重癥休克后心功能障礙的發(fā)生機制

王小榮 趙自剛 牛春雨

(河北北方學院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

重癥休克后心功能障礙的發(fā)生機制

王小榮 趙自剛 牛春雨

(河北北方學院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

休克；心功能障礙

休克是臨床上常見的以組織血液灌流不足為主要特征，出現細胞和重要器官功能代謝障礙、結構損害等嚴重后果的危重的全身性病理過程。在休克的發(fā)展進程中，心功能障礙是引起或加重休克微循環(huán)障礙的一個重要環(huán)節(jié)，也是導致休克進一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(MODS)、引起休克難治的重要原因〔1〕。因此，探討重癥休克心功能障礙的機制，并以此為干預靶點決策重癥休克的治療措施，成為休克領域的研究熱點之一，但至今仍未完全闡明。近年來，關于線粒體功能障礙、鈣(Ca)穩(wěn)態(tài)及某些細胞因子在重癥休克心功能障礙中的作用等得到了有關研究的支持。現就將近年來重癥休克相關的心功能障礙的基礎及實驗動物學研究方面和整合到亞細胞機制最近的見解進行綜述。

1 引起心肌損傷的眾多因素

在重癥休克的發(fā)展進程中，缺血、酸中毒、能量代謝障礙、失控的炎癥反應及其導致線粒體損傷的眾多因素，引起了心肌損傷，從而直接或間接地導致心功能障礙。

1.1 心臟循環(huán)和微循環(huán)改變 在失血性休克早期，由于有效循環(huán)血量減少，出現組織低灌流，腎上腺髓質系統(tǒng)與交感神經系統(tǒng)興奮釋放大量的兒茶酚胺，選擇性地收縮皮膚、骨骼肌及腎臟、脾臟、胃腸等腹腔器官血管，使有效循環(huán)血液優(yōu)先灌注與機體生命重要相關的腦和心臟，以維持接近正常的血液供給，維持心排出量和血壓穩(wěn)定。隨著休克的加深，微血管缺血缺氧狀態(tài)不斷發(fā)展，乳酸、二氧化碳(CO2)堆積，舒血管物質增多，腸道屏障功能降低引起的細菌/內毒素移位，失控的炎癥反應增加血管通透性、引起血管滲漏而出現的心肌水腫，進而降低心肌的順應性和收縮舒張功能〔2〕。此外，受后負荷增加的影響，心室功能受抑，心室肌收縮力下降〔3〕。在內毒素休克犬的模型中，發(fā)現心臟冠脈血流不均一、血管內皮細胞水腫，并有非阻塞性的纖維蛋白沉積。然而在感染性休克小鼠的研究中發(fā)現，用乏氧標志物18氟-米索硝唑顯示心臟并無明顯的細胞缺氧〔4〕。研究〔5〕發(fā)現，血管內皮細胞激活導致一氧化氮(NO)、內皮素(ET)和前列腺素(PG)生成增多，并通過旁分泌作用調節(jié)心肌細胞的收縮功能。另外，激活的心肌細胞引起血管內皮屏障功能降低，使循環(huán)血的中性粒細胞向心肌間質浸潤、遷移，加重心肌的炎癥反應，引起心肌細胞水腫，并最終影響心臟舒縮功能〔6〕。

1.2 能量代謝改變 大量研究〔7，8〕表明，在重癥休克引起心衰進展的過程中，能量攝取、轉移、利用、代謝等方面的異常損害了心肌組織結構與功能的完整性。研究〔9〕發(fā)現，重癥休克患者心肌組織發(fā)生復雜的代謝改變，包括乳酸攝取增加、游離脂肪酸攝取減少及葡萄糖攝取減少等；事實上，除了心肌組織，外周組織及其他器官也受代謝衰竭影響而出現分解-合成代謝通路廣泛性異常，導致組織消耗，最終出現惡病質。而來自于肌肉與脂肪組織的代謝反饋進一步加重了心肌勞損。另有研究〔10〕發(fā)現，早期休克患者的氧耗、靜息代謝率增強，隨著病情加重，兩者均明顯下降，表明在休克早期，病人可在一定程度內耐受氧供不足；休克患者組織氧分壓增加程度與病情嚴重程度呈正相關，表明休克能量代謝障礙的關鍵不是氧輸送不足，而是細胞本身內在的原因。由于全身氧耗的90%都是被線粒體用來產生三磷酸腺苷(ATP)，所以線粒體功能障礙在重癥休克后心功能障礙中的關鍵性作用受到重視〔11，12〕。

1.3 線粒體功能障礙

1.3.1 線粒體的生物合成 線粒體的生物合成需要線粒體及核基因轉錄的協調完成，此過程通過過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ共激活因子(PGC)1α調節(jié)。PGC1α作為一種核編碼蛋白，在細胞能量需求增加時被誘導高表達，如增加心臟負荷、高二磷酸腺苷(ADP)/ATP比值等因素。在動物心衰模型中發(fā)現，線粒體數量及線粒體DNA(mtDNA)復制數降低，PGC1α通路下調，并且PGC1α可通過調節(jié)核呼吸因子(NRF1)、雌激素相關受體(ERRα)及線粒體轉錄因子A(TFAM)等基因表達增加線粒體生物合成〔13〕。

1.3.2 線粒體氧化應激 在重癥休克致心功能障礙的動物模型及人群研究發(fā)現〔14，15〕，處于衰竭狀態(tài)的心肌細胞的活性氧(ROS)生成顯著增加。ROS的產生可能主要來自線粒體電子傳遞鏈復合物Ⅰ、Ⅲ解耦聯。有研究表明，在心力衰竭的發(fā)生過程中，線粒體電子傳遞鏈(ETC)復合物活性被抑制，而中斷線粒體的生物產能功能會導致ROS增加及DNA氧化損傷。ROS在心衰過程中的確切作用尚待研究，其中一個可能的機制為細胞結構及線粒體結構的機械性損傷，從而造成心功能不全。ROS過量釋放會影響細胞自身的生物物質，如膜、蛋白質、核酸等，使線粒體DNA缺失突變、線粒體膜結構破壞及其他亞細胞結構損害等〔16〕；除此之外，ROS還可能影響其他信號通路的級聯反應，如已知引起心肌肥厚的蛋白激酶(PK)C、絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路〔17〕。

1.3.3 離子通道改變 休克時，缺血缺氧和細胞內中毒均可激活鈉離子(Na+)/氫離子(H+)和Na+/Ca2+交換體，抑制Na+/鉀離子(K+)ATP酶，從而導致細胞內Ca2+積聚，引起Ca2+超載。一般情況下，線粒體通過Ca泵攝入Ca2+緩沖胞內Ca2+的濃度；但當線粒體能量不足時，即會抑制Ca2+聯合轉運體和Ca2+攝入，加重Ca超載。Ca2+超載可激活磷脂酶、蛋白酶及核酸酶等釋放，破壞細胞膜的完整性，并最終導致細胞死亡。細胞內Ca超載進一步發(fā)展將會出現線粒體內Ca2+超載，進而抑制ATP生成和促進線粒體膜通透性轉變孔(mPTP)開放，引起線粒體通透性增加，加重線粒體結構和功能損害〔18〕，形成線粒體損傷與心肌細胞損傷的惡性循環(huán)。

1.4 細胞凋亡 細胞凋亡是心肌細胞損傷的重要機制，線粒體損傷釋放大量的凋亡啟動因子，啟動細胞凋亡過程，引起細胞凋亡或壞死，而單細胞死亡會影響鄰近細胞從而嚴重抑制心肌的收縮功能。研究〔19〕表明，重癥休克時多種炎性細胞因子活化天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活化、增強細胞內氧化應激，進而引起線粒體功能障礙和細胞色素C滲漏到細胞質，降低心室收縮功能。另有報道〔20〕，抑制細胞凋亡可輕度減輕心肌抑制。也有研究〔21〕發(fā)現，休克誘導心功能障礙的患者經自然轉歸后，心功能1 w后可得以恢復，這提示細胞凋亡在其病因上并沒有起到關鍵性作用。因此，細胞凋亡在重癥休克心肌抑制和心功能障礙中的作用有待進一步探究。

1.5 炎癥反應 失控的炎癥反應是重癥休克發(fā)展至MODS的關鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現〔22〕，在重癥休克患者循環(huán)血液中炎性細胞因子大量增加，包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及趨化因子單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1α，且這些炎性介質在心肌組織也大量表達。研究〔23〕證實，炎性細胞因子(TNF-α、IL-1β、MCP-1等)可促進心肌肥大，激活基質金屬蛋白酶，從而引起心肌收縮功能障礙，誘導細胞凋亡的發(fā)生。Toll 樣受體(TLR)是細胞跨膜受體及病原模式識別受體，在介導炎性細胞因子活化的信號轉導通路中扮演重要角色，與休克的發(fā)生、發(fā)展及轉歸有一定相關性。研究〔24，25〕表明，失血性休克及脂多糖(LPS)刺激后TLR2和TLR4基因的表達水平均增加，并造成心功能受損。

1.6 NO NO由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸和分子氧反應生成，是一種新型的細胞信息分子，具有擴張血管、維持血管內皮完整性、抑制血小板聚集、松弛氣道平滑肌、抑制細胞增殖等作用；也是一種重要的免疫調節(jié)因子，參與殺滅微生物及腫瘤細胞的免疫反應。在重癥休克時，在內毒素和多種細胞因子刺激下，導致誘導型NOS過度表達，引起NO過度生成和釋放〔26，27〕，NO與大鼠離體乳頭肌共孵育后，能降低其收縮力，使其等容松弛提早〔28〕?？梢?，NO在重癥休克致心功能障礙的過程中發(fā)揮重要作用。其機制涉及：①NO作為一種強有力的血管內皮舒張因子，通過擴張血管、降低外周阻力，引起心肌缺血，形成惡性循環(huán)；②NO對心肌細胞有雙重作用，對心功能有正反兩方面的影響，小劑量的NO發(fā)揮有益的正性肌力作用，大劑量NO則起負性肌力作用，惡化病情。

2 Ca2+及相關信號通路

心肌細胞收縮與Ca2+關系密切，心肌細胞除極化引發(fā)胞質Ca2+濃度瞬變，將心肌電活動與機械活動耦聯，引起心肌收縮。Ca2+濃度變化及其相關調控的信號通路變化對心肌的收縮力有著重要的影響。

2.1 Ca2+心肌收縮的功能蛋白主要有直接參與心肌收縮的肌球蛋白和肌纖蛋白及調節(jié)收縮蛋白收縮能力的原肌凝蛋白和肌鈣蛋白(Tn)。當胞質Ca2+濃度升高到一定程度時與TnC結合時，Tn分子構象改變，原肌凝蛋白發(fā)生移位，從而暴露出肌纖蛋白與肌球蛋白的結合點并與肌球蛋白頭部接觸，形成橫橋，此時橫橋的ATP酶激活，ATP水解釋放機械能引起心肌收縮〔29〕。隨后，由于Ca2+泵的存在，Ca2+被主動轉運至肌質網中，胞質內Ca2+濃度降低，Tn上結合的Ca2+就被分離，Tn的構型復原，原肌凝蛋白回位并又蓋住了肌纖蛋白上的結合位點，橫橋解離，不再結合，心肌舒張〔30〕。由此可見，Ca2+在心肌收縮，尤其是收縮的調節(jié)和興奮-收縮耦聯過程中發(fā)揮關鍵作用。凡是能影響心肌細胞內Ca2+濃度或影響Ca2+與TnC結合的因素，均有可能引起心肌收縮功能障礙。

2.2 Ca依賴途徑 休克發(fā)生后，心肌細胞膜L-型Ca通道蛋白和肌質網Ca通道蛋白表達減少，蘭尼堿受體過度磷酸化、肌漿網Ca泵表達明顯下調，其結果造成心肌細胞除極化時，Ca2+由胞外進入胞質和由肌質網釋放進入胞質的速度、幅度都降低，即Ca順變峰值降低，從而使活化橫橋數目減少，導致心肌收縮性能降低。這是心肌收縮的Ca2+依賴途徑〔31〕。在一項研究中，將缺血心肌和正常心肌的收縮蛋白和調節(jié)蛋白分別游離，進行交叉重建實驗〔32〕。結果發(fā)現缺血心肌的收縮蛋白與正常心肌的調節(jié)蛋白重組后收縮功能正常，而正常心肌的收縮蛋白與缺血心肌的調節(jié)蛋白重組后收縮功能減弱。因此，心肌收縮功能的降低與心肌調節(jié)蛋白功能異常有密切關系。另外，由于心肌胞質H+抑制Tn與Ca2+的親和力，因此休克加重造成的酸中毒會抑制Tn與Ca2+結合，導致心肌興奮-收縮耦聯障礙，心肌收縮性能降低。

2.3 Ca敏感途徑 隨著休克的加重，多種因子(如TNF-α、氧自由基等)持續(xù)高表達，致使心肌細胞膜、肌漿網膜等生物膜不同程度的受損，質膜對Ca2+通透性增高，Ca2+內流增多，出現Ca超載，但此時心肌收縮功能并未增強。因此推測，Ca2+的敏感性降低影響了心肌的收縮能力，即心肌收縮的Ca敏感途徑〔33〕。研究發(fā)現，休克后多伴有心肌細胞Ca超載及Ca失敏現象，Ca敏感性降低大大影響了心肌的收縮能力，心肌細胞Ca敏感性的調節(jié)受到多種細胞信號轉導的調控，在休克后心肌收縮功能障礙的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要的作用。有報道稱〔34〕，休克后心肌組織小G蛋白Rho及其下游分子Rho激酶呈逐漸下降趨勢，Rho激酶激動劑U-46619可提高休克2 h離體乳頭肌對異丙腎上腺素的收縮性同時也可使休克離體心臟血流動力學指標明顯改善，Rho激酶抑制劑Y-27632可降低U-46619的作用。另有研究顯示，Ca敏感性調節(jié)劑血管緊張素Ⅱ通過增加Rho激酶活性提高休克后大鼠心肌的收縮性及反應性〔35〕，其調節(jié)機制有待進一步研究。研究〔36，37〕發(fā)現，重癥休克晚期，Tn亞單位TnI與TnC磷酸化水平均顯著降低，Tn與Ca2+的結合能力決定了心肌細胞收縮能力，而Tn的磷酸化水平是影響其與Ca2+結合能力的關鍵因素，TnI與TnC磷酸化的降低通過降低其與Ca2+的結合力，在休克時引起心肌收縮功能障礙。

3 休克腸淋巴液回流

腸淋巴途徑在內毒素吸收和細菌移位中起重要作用，腸淋巴液回流被認為是休克致多器官損傷的關鍵環(huán)節(jié)。近年來，在重癥休克致心功能障礙的機制研究中，更多學者開始關注腸淋巴途徑的作用〔38〕。研究〔39，40〕發(fā)現，阻斷失血性休克大鼠腸淋巴液回流，可使心肌組織多種促炎介質(如TNF-α、IL-6等)含量下降；降低促凋亡基因bax表達，上調抑制凋亡基因bcl-2表達，從而減少心肌細胞凋亡。另有研究發(fā)現〔41～43〕，腸淋巴管結扎阻斷腸淋巴液回流可明顯改善休克后左心室收縮壓、左室內壓最大變化速率及對Ca2+反應性，恢復心肌功能；休克腸淋巴液可降低正常大鼠的心臟功能，該機制涉及抑制L型Ca通道的活性；將引流至體外的休克腸淋巴液灌注正常大鼠的離體心臟灌注，可降低其最大收縮速率與左室收縮內壓。綜上，腸淋巴液在休克致心功能障礙中有重要作用，但其具體機制及與Ca敏感途徑調節(jié)的相關性都需要深入的研究。

綜上，重癥休克的發(fā)展過程中多種因素相互作用，互為因果導致心功能障礙的發(fā)生。其機制主要包括循環(huán)和微循環(huán)改變、能量代謝改變和線粒體功能障礙、心肌細胞凋亡、多種細胞因子的作用及Ca穩(wěn)態(tài)失調等，心肌細胞對Ca的敏感性降低導致的心肌收縮功能障礙及休克腸淋巴液的作用也成為近年來研究的熱點。

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〔2016-01-04修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

河北省人才培養(yǎng)工程資助計劃(2011-04)；河北北方學院創(chuàng)新人才培育基金(CXRC1314)

趙自剛(1974-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事創(chuàng)傷休克研究。 牛春雨(1967-)，男，博士，教授，碩士生導師，主要從事創(chuàng)傷休克研究。

王小榮(1981-)，女，碩士，實驗師，主要從事創(chuàng)傷休克研究。

R441.9

A

1005-9202(2017)07-1799-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.100