中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究進(jìn)展

魏志萍 洪芬芳 楊樹龍

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，江西 南昌 330006)

中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究進(jìn)展

魏志萍 洪芬芳1楊樹龍

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，江西 南昌 330006)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中藥；細(xì)胞因子；滑膜細(xì)胞；miRNA

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性的、系統(tǒng)性的、非感染性的自身免疫疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征。其病理特征主要表現(xiàn)為滑膜增生、血管翳形成、軟骨破壞等，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫、疼痛，晚期關(guān)節(jié)畸形、強(qiáng)直和功能障礙，致殘率較高。目前臨床上常用的治療RA藥物仍以西藥為主，雖有一定療效，但毒副作用較大。而中醫(yī)藥既有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，又有免疫調(diào)節(jié)作用，以及多層次、多環(huán)節(jié)的治療作用，因此廣泛應(yīng)用于RA的臨床治療。目前最為常見的抗RA的中草藥有雷公藤、芍藥等〔1〕。本文就目前中藥治療RA的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 通過影響細(xì)胞因子治療RA

細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞(單核、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等)和相關(guān)細(xì)胞(內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)或多肽。RA可以被看作促炎因子和抗炎因子兩者失衡造成的一種疾病〔2〕。藥物對(duì)RA的治療作用主要是通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮抗感染作用〔3〕。

1.1 通過抑制促炎細(xì)胞因子治療RA

1.1.1 白細(xì)胞介素(IL)-1 IL-1又稱為淋巴細(xì)胞刺激因子，主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，能誘發(fā)全身的一系列炎癥反應(yīng)。IL-1能促進(jìn)滑膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增值和分化、促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2和膠原酶。IL-1主要有IL-1α和IL-1β兩種亞型。IL-1α由159個(gè)氨基酸組成，是RA起病過程中重要的炎性因子。IL-1β能分泌到細(xì)胞膜的外面通過作用于其他細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)，其中IL-1β是RA軟骨損傷的主要原因之一〔4〕。此外，IL-1β能夠介導(dǎo)IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白(MMP)-1、MMP-13的表達(dá)上調(diào)，且這種上調(diào)明顯受到IL-11水平的影響〔5〕。Zhao等〔6〕研究表明龍膽苦苷通過抑制IL-1β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)從而對(duì)IL-1β誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)起保護(hù)作用。

1.1.2 IL-6 IL-6是由纖維母細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的一種參與免疫反應(yīng)細(xì)胞的增殖、分化，并提高其功能的細(xì)胞因子。IL-6由兩條糖蛋白鏈組成：一條為α鏈(80 kD)，一條為β鏈(130 kD)。IL-6通過B細(xì)胞調(diào)節(jié)和TH17細(xì)胞的分化來誘導(dǎo)和維持自身的免疫過程〔7〕。此外，IL-6可以誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和細(xì)胞黏附分子(CAM)的產(chǎn)生〔8〕。Niu等〔9〕用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠腹膜巨噬細(xì)胞體外模型和二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹模型以及角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足爪腫脹模型研究中草藥包商陸提取物商陸酸在體內(nèi)和體外的抗炎作用，發(fā)現(xiàn)商陸酸是通過抑制細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的前列腺素(PG)E2在巨噬細(xì)胞的表達(dá)以及影響巨噬細(xì)胞和大鼠足爪中環(huán)氧酶(COX)2蛋白的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。Chen等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)表面血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)1，促進(jìn)細(xì)胞因子IL-6、趨化因子CCL2、IL-8的釋放。

1.1.3 IL-17 IL-17由活化的記憶性CD4+T淋巴細(xì)胞分泌，該家族包括6個(gè)成員，其中研究較多的是IL-17A、IL-17F〔11〕。IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)子，能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成分泌IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、PGE2，從而參與炎癥反應(yīng)。在RA關(guān)節(jié)的滑膜細(xì)胞中，IL-17A和少量的IL-17F可誘導(dǎo)NF-κB通路中p65和p50 mRNA的表達(dá)從而激活核因子(NF)-κB，參與炎癥反應(yīng)〔12〕。Hueber等〔13〕臨床研究表明人IL-17的單克隆抗體secukinumab能促進(jìn)RA患者體內(nèi)炎性因子如(IL-22、IL-12B等)的產(chǎn)生，抑制促炎因子(IL-6、IFN-c)的生成。Yang等〔14〕以佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型為動(dòng)物模型提取原代RA-FLS細(xì)胞，之后以IL-17體外誘導(dǎo)RA-FLS，說明IL-17在RA發(fā)病過程中起著重要作用，發(fā)現(xiàn)黃芩能夠抑制IL-17誘導(dǎo)RA-FLS細(xì)胞中IL-6、VCAM1、CAM1和TNF-α mRNA的表達(dá)水平。

1.1.4 腫瘤壞死因子(TNF) TNF是主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的小分子蛋白，能直接造成腫瘤蛋白的死亡。根據(jù)其來源不同可以分為3種類型：TNF-α、腫瘤TNF-β、TNF-γ。其中，TNF-α是目前研究最為深入的一類因子，在細(xì)胞因子相互作用網(wǎng)絡(luò)中居于中心地位，是RA發(fā)生和持續(xù)的一個(gè)關(guān)鍵性因子〔15〕。TNF-α產(chǎn)生于RA免疫反應(yīng)的早期，能夠誘導(dǎo)體內(nèi)很多細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-6、集落刺激因子(GM-CSF)、IL-8、VEGF、COX2等，參與RA等免疫反應(yīng)〔16〕。TNF-α和IL-1β是NF-κB的兩個(gè)重要誘導(dǎo)因子，能夠激活NF-κB，活化的NF-κB又能夠增加TNF-α和IL-1β基因的轉(zhuǎn)錄，從而參與NF-κB通路的正反饋環(huán)〔12〕。Xiao等〔17〕研究表明葛根素衍生物能夠顯著增加LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞和牛Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的大鼠(CIA)體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的表達(dá)和降低MDA、TNF-α的表達(dá)水平，表明葛根素衍生物對(duì)CIA大鼠的治療作用是通過其對(duì)TNF-α活性的抑制作用以及抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的，從而顯示了其在RA治療上的潛在價(jià)值。Xiang等〔18〕在研究中華抱莖蓼提取物對(duì)MMC3T3-E1細(xì)胞增殖分化影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)其能顯著抑制由TNF-α誘導(dǎo)的PGE2的產(chǎn)生。

1.2 通過促進(jìn)抗炎因子治療RA

1.2.1 IL-10 IL-10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，也可由單核細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及活化的B細(xì)胞產(chǎn)生，能抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答及合成細(xì)胞因子，特別是對(duì)IL-2和IFN-γ、TNF-α和IL-1β等促炎細(xì)胞因子有抑制作用〔19〕。在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中IL-10的甲基化改變了其在體內(nèi)的表達(dá)，這可能是其中發(fā)生作用的主要原因〔20〕。此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-10是Th1/Th2平衡的關(guān)鍵點(diǎn)，而Th1/Th2失衡與RA的發(fā)病有關(guān)，因此IL-10成為RA研究中的熱點(diǎn)之一〔21〕。Wang等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)積雪草苷及其代謝產(chǎn)物可以直接上調(diào)CIA大鼠模型中IL-10的分泌，且其作用可能是通過增加Foxp3(+) T淋巴細(xì)胞的數(shù)量實(shí)現(xiàn)的。Lin等〔23〕研究蒼耳子對(duì)完全弗氏佐劑(CFA)大鼠關(guān)節(jié)炎模型的治療作用發(fā)現(xiàn)，蒼耳子可以明顯增加血清中IL-10和降低血清中TNF-α、IL-1β的表達(dá)水平，還能降低COX2和5-LOX蛋白在CFA大鼠外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)，從而說明其在RA治療的潛在作用。

1.2.2 IL-4 IL-4主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，是第一個(gè)深入研究的細(xì)胞因子〔24〕。IL-4能通過CD4+淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞在RA中發(fā)揮重要作用。IL-4的減少會(huì)影響RA特異性的Th1細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)〔25〕。目前，研究IL-4與RA關(guān)系的文章較多，且其在RA中的作用機(jī)制也比較清楚〔26〕，而研究中藥在RA治療中對(duì)IL-4影響的文章較為少見。

1.3 通過影響促炎和抗炎細(xì)胞因子平衡治療RA 中藥在治療RA上有其獨(dú)特的功效，作用是多重的，目前最常見的抗RA中藥主要有雷公藤、芍藥等。研究表明雷公藤不僅能下調(diào)COX、PGE2、IL-1、TNF-α等的表達(dá)，還能上調(diào)Treg、Foxp3、IL-10等的表達(dá)〔27〕，而對(duì)這些炎性因子的調(diào)節(jié)作用正是其發(fā)揮治療RA作用的關(guān)鍵點(diǎn)。芍藥能夠減少PGE2、白三烯(LT)B4、NO、活性氧、促炎因子、趨化因子以及MMPs等來作用于RA的治療〔28〕。青藤堿能顯著抑制TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞表面VCAM的表達(dá)和IL-6、CCL2、CXCL8等的釋放〔10〕。雪里見能顯著降低TNF、IL-1β、IL-6、IL-33等促炎因子的表達(dá)〔29〕。薔薇能抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)〔30〕。黃芩苷能夠抑制CAM-1、VCAM-1、IL-6、TNF-α等的表達(dá)〔14〕。姜黃素能夠抑制TNF-α、IL-6、IL-8、MMPs等的表達(dá)〔31〕。三黃一龍湯能夠降低IL-1、IL-6、IL-17、ESR、CRP等的表達(dá)〔32〕。在RA的實(shí)驗(yàn)研究中，通常是根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生理、病理的變化以及一些細(xì)胞因子TNF、IL、干擾素(IFN)等來確定藥物對(duì)RA的治療效果，足以顯示細(xì)胞因子在RA治療研究中的重要意義。

2 通過影響MMPs治療RA

MMPs是由正常組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成分泌，并必須依賴鋅、鈣金屬離子存在才有催化活性的一個(gè)蛋白水解酶，主要作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMPs主要由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。MMP-2可以浸潤C(jī)D14+和CD68+，MMP-9可以浸潤C(jī)D68+從而參與RA過程〔33〕。MMP-8能持續(xù)增加中性粒細(xì)胞的活性，因而可以作為RA中的一個(gè)重要標(biāo)志〔34〕。MT1-MMP通過抑制血管翳而達(dá)到治療RA的目的〔35〕。此外對(duì)MMP-3、MMP-7等與RA相關(guān)研究的文獻(xiàn)也有報(bào)道，以探究治療RA的有效方法。枸杞、復(fù)方鹿角霜能抑制MMP1、MMP-3在CIA小鼠體內(nèi)的表達(dá)〔36〕。Lee等〔37〕研究發(fā)現(xiàn)重蟻木的提取物拉帕醌能夠抑制LPS誘導(dǎo)的BV2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中MMP-3、MMP-8、MMP-9等的表達(dá)，從而起到抗炎作用。Rong等〔38〕研究表明蟾蜍靈能夠直接入侵RAFLs細(xì)胞外基質(zhì)，抑制MMPs的產(chǎn)生，表明蟾蜍靈對(duì)RA的治療潛力。黃志文等〔39〕通過建立SD大鼠膝骨關(guān)節(jié)模型發(fā)現(xiàn)中藥補(bǔ)腎方可以激活MMP-13上游信號(hào)，從而抑制MMP-13的表達(dá)。單鵬程等〔40〕采用石膏外固定法制作兔膝關(guān)節(jié)模型，發(fā)現(xiàn)溫陽益髓中藥能夠有效降低兔膝關(guān)節(jié)模型軟骨組織中MMP-1、MMP-3、MMP-13表達(dá)，從而有效抑制MMPs的表達(dá)。

3 通過抑制滑膜細(xì)胞增殖治療RA

滑膜異常增生是RA的典型病理特點(diǎn)，F(xiàn)LS是滑膜組織的重要組成部分，通過分泌各種炎性因子促進(jìn)炎癥的發(fā)展。在滑膜細(xì)胞與RA的研究上，主要有原代培養(yǎng)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎FLS(RA FLS)和成熟細(xì)胞系MH7A。

3.1 RA FLS 原代RA FLS是從RA患者關(guān)節(jié)腔滑膜組織中取材，經(jīng)過培養(yǎng)擴(kuò)增，以3～7代進(jìn)行研究。原代RA FLS貼近患者體內(nèi)狀態(tài)，存在個(gè)體差異，但其材料來源較少，所用代次有限，給科學(xué)研究帶來一定困難〔41〕。Kusunoki等〔42〕研究發(fā)現(xiàn)雷公藤提取物能夠減少COX2和PGE2蛋白在RA FLS 細(xì)胞中的表達(dá)，還可以通過促進(jìn)S+G2/M期從而促進(jìn)FLS細(xì)胞凋亡，而對(duì)G0/G1期細(xì)胞無作用〔32〕。Liu等〔43〕提取RA患者滑膜細(xì)胞，并分別給予10%正常人血清和RA患者血清培養(yǎng)24 h，加入0.4 mg/ml的丹參注射液，發(fā)現(xiàn)RA患者血清培養(yǎng)的細(xì)胞24 h后能顯著促進(jìn)FLS細(xì)胞凋亡，且0.4 mg/ml丹參注射液也可以通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡從而抑RA FLS的增殖。Yan等〔44〕研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯可以顯著降低RA FLS細(xì)胞中Bcl-2/Bax的比例，從而抑制RA FLS細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，因此有治療RA的潛在價(jià)值。楊珺等〔45〕報(bào)道白藜蘆醇可以劑量依賴性抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜增殖，且高濃度白藜蘆醇作用于滑膜細(xì)胞，可導(dǎo)致Hoechst33258染色體出現(xiàn)凋亡小體，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。段一娜等〔46〕研究表明穿山龍水溶性總皂苷可以促進(jìn)NF-κB p65抑制因子IκB-α基因及蛋白的表達(dá)，抑制RA患者FLS細(xì)胞中NF-κBp65的活化，從而降低NF-κBp65基因及蛋白的表達(dá)，這可能是其治療RA的機(jī)制之一。

3.2 MH7A細(xì)胞系 MH7A是由原基因SV40T轉(zhuǎn)染RA FLS 細(xì)胞后獲得的永生細(xì)胞系〔47〕。MH7A作為成熟的細(xì)胞系，細(xì)胞形態(tài)有所改變，某些生物學(xué)特征也可能有所改變，且無法反映患者個(gè)體間的差異，但增值速度快，不受代次限制，一定程度上反映了RA FLS的各項(xiàng)指標(biāo)，因此是研究RA的理想材料〔48〕。馮小可等〔49〕給予IL-1β誘導(dǎo)的MH7A細(xì)胞不同濃度的雷公藤紅素處理，發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能劑量依賴性抑制炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-8 mRNA的表達(dá)，顯著上調(diào)MH7A細(xì)胞中骨保護(hù)素/NF-κB受體活化因子配體(OPG/RANKL)的比值，從而減輕RA關(guān)節(jié)炎癥。彭倩等〔50〕分離寬葉蕁麻得到9種成分，分別研究9種成分對(duì)MH7A細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)在被檢測的9種成分中虎穴成分5α，6β-二羥基-胡蘿卜苷能夠抑制MH7A細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，這可能是其發(fā)揮抗RA作用的機(jī)制之一。Wang等〔51〕研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯可以通過作用于周期蛋白D1，時(shí)間劑量依賴性抑制MH7A細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡。

4 通過對(duì)微小RNA(miRNA)影響治療RA

miRNA是一類長度約21～25堿基的非編碼蛋白質(zhì)的單鏈小分子RNA，廣泛存在于多細(xì)胞生物及病毒體內(nèi)，主要通過核酸序列互補(bǔ)匹配，結(jié)合到特定的靶miRNA上，抑制靶miRNA翻譯過程或降解靶miRNA，發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。施春花等〔52〕通過分離50例RA患者及36例健康對(duì)照組的外周血單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)RA患者外周血單核細(xì)胞miRNA-155 mRNA表達(dá)明顯升高，從而抑制MMP-3的產(chǎn)生，且RA患者miRNA-155表達(dá)與C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、DAS28表現(xiàn)出正相關(guān)。王楷文等〔53〕通過提取RA患者血漿測定CRP、ESR、RF，并提取血漿miR-146a mRNA檢測其表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-146a與滑膜增生厚度、血流分級(jí)、RF均呈明顯的正相關(guān)，提示血漿miR-146a可以作為RA患者疾病活動(dòng)度的一個(gè)較特異性的預(yù)測指標(biāo)。Miao等〔54〕臨床研究發(fā)現(xiàn)RA患者體內(nèi)miR-663 mRNA水平增加，從而誘導(dǎo)FLS增殖以及MMP-3、纖連蛋白的表達(dá)，因而認(rèn)為miR-663是RA發(fā)病過程中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。Miao等〔55〕研究發(fā)現(xiàn)佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞中Mi-R375顯著降低，并發(fā)現(xiàn)Mi-R375是通過Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)AIA的發(fā)病機(jī)制，這可能為RA的治療提供一個(gè)新的方向。Dong等〔56〕臨床研究發(fā)現(xiàn)伴隨著STAT3表達(dá)的激活以及STAT5/pSTAT5和Foxp3表達(dá)的下降，miR-21表達(dá)明顯降低，表明miR-21可能導(dǎo)致Th17/Treg失衡從而作用于RA。目前在RA研究中，因miRNA對(duì)RA的作用機(jī)制尚不完全清楚，中藥對(duì)miRNA表達(dá)影響的文獻(xiàn)報(bào)道較少見，更多的是研究miRNA在RA中的作用機(jī)制，因此研究對(duì)miRNA的作用可作為今后RA治療研究的新方向。

5 小 結(jié)

中藥在中國的應(yīng)用具有悠久的歷史，且在多種疾病的治療上取得了良好療效。近年來，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了中藥抗RA的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，中藥抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療已應(yīng)用于臨床上，如雷公藤多苷、白芍總苷等單味中藥及黃連解毒湯、桂枝芍藥知母湯等中藥方劑，均取得了顯著效果，預(yù)示中藥在RA治療中的重大潛在價(jià)值，因此深入研究中藥對(duì)RA的作用，探索更多抗RA的中藥，并將其應(yīng)用于臨床，仍是今后研究的重點(diǎn)。

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〔2016-09-29修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81660751，81660151,81260504)；江西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(No.20161BBG70067)；南昌大學(xué)研究生創(chuàng)新專項(xiàng)資金項(xiàng)目(No.cx2015145)

1 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心

楊樹龍(1966-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事醫(yī)學(xué)生理學(xué)研究。

魏志萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事醫(yī)學(xué)生理學(xué)研究。

R593.22

A

1005-9202(2017)07-1808-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.103