納米混懸液的制備改良技術(shù)研究進(jìn)展Δ

劉 濤，姚貴麗，劉孝天，尹海鵬（.青島科技大學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，山東青島 6604；.青島市市北區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)二科，山東青島 66033）

納米混懸液的制備改良技術(shù)研究進(jìn)展Δ

劉 濤1＊，姚貴麗1，劉孝天1，尹海鵬2（1.青島科技大學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，山東青島 266042；2.青島市市北區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)二科，山東青島 266033）

目的：為納米混懸液的進(jìn)一步研發(fā)提供參考。方法：以“納米混懸液”“改良技術(shù)”“Nanosuspensions”“Improved technology”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008年1月－2016年4月在PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)納米混懸液的制備改良技術(shù)進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)112篇，其中有效文獻(xiàn)27篇。納米混懸液可增加難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速率，從而提高藥物生物利用度。通過改良納米混懸液的制備技術(shù)，如縮小極限粒徑技術(shù)、含有納米晶體的膠囊技術(shù)、聚合物包裹技術(shù)、提高藥物穩(wěn)定性及安全性等技術(shù)，可將其作用進(jìn)一步提升拓展。進(jìn)一步縮短制備時(shí)間、降低生產(chǎn)成本、提高穩(wěn)定性、緩控釋等將會(huì)是此技術(shù)的研究方向。

納米混懸液；下游技術(shù)；生物利用度；改良技術(shù)

納米混懸液技術(shù)作為一種新興技術(shù)，為藥品的開發(fā)提供了更為寬廣的前景。此體系在工業(yè)上一般由濕法球磨、高壓均質(zhì)等制備，可使藥物活性成分粒徑減小到1～1 000 nm[1]。由藥物顆粒與表面活性劑或聚合物穩(wěn)定劑組成的納米混懸液可進(jìn)一步加工成合適的劑型[2-3]。為了擴(kuò)展納米混懸液應(yīng)用范圍、提升其應(yīng)用能力，近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)其新型制備技術(shù)及加工改良技術(shù)加大了研究力度。隨著人們對(duì)此技術(shù)關(guān)注度的提升，不斷涌現(xiàn)了大量先進(jìn)的技術(shù)及下游加工制備手段，我國(guó)在此領(lǐng)域近期同樣也發(fā)展迅速，但目前并未見對(duì)此方向進(jìn)行綜述報(bào)道。筆者以“納米混懸液”“改良技術(shù)”“Nanosuspensions”“Improved technology”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008年1月－2016年4月在PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)112篇，其中有效文獻(xiàn)27篇?，F(xiàn)對(duì)納米混懸液的制備改良技術(shù)進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步研發(fā)提供參考。

1 藥物納米混懸液常用制備方法

目前主要有2種方法用于制備納米混懸液：“Topdown”（“自上向下”）和“Bottom-up”（“自下向上”）技術(shù)[4-5]?！癟op-down”方法主要依靠機(jī)械高壓、研磨將微米級(jí)的晶體顆粒轉(zhuǎn)化為納米顆粒，主要包括濕法球磨和高壓均質(zhì)技術(shù)[5-7]?！癇ottom-up”方法依賴于控制沉淀和結(jié)晶過程，這個(gè)過程包括藥物在溶劑中的溶解和通過添加反溶劑（通常為水），并以可控方式制備納米顆粒。此外，上述多種技術(shù)可聯(lián)合使用，通常以高壓均質(zhì)技術(shù)為主、其他技術(shù)為輔[8-9]。以上的幾種制備納米混懸液的方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，要綜合考慮粒徑大小、穩(wěn)定性、藥物性質(zhì)等各方面的因素，必要時(shí)聯(lián)合使用以期獲得預(yù)期目標(biāo)的納米混懸液。

2 基于納米混懸液技術(shù)的產(chǎn)品研發(fā)最新進(jìn)展

2.1 基于納米混懸液技術(shù)的已上市藥物

截至2015年，基于納米混懸液技術(shù)的已上市藥物有西羅莫司、阿瑞匹坦、非諾貝特、醋酸甲地孕酮及棕櫚酸帕利哌酮[10-11]，國(guó)內(nèi)尚無自主研發(fā)的同類產(chǎn)品。上述藥物制備采用的技術(shù)主要基于球磨技術(shù)和高壓均質(zhì)技術(shù)。

西羅莫司納米口服固體制劑是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)采用球磨納米技術(shù)上市的產(chǎn)品[11-12]。2000年輝瑞制藥有限公司開發(fā)了西羅莫司納米晶體片，通過球磨機(jī)研磨得到粒徑在400 nm以下的納米晶體。與西羅莫司口服溶液比較，西羅莫司納米晶體片不僅減少了患者的服藥次數(shù)，而且使生物利用度提高了21%。由于藥物粒徑較小，為防止其在壓片時(shí)藥物相互融合、增大，此劑型每片僅包含1 mg或2 mg西羅莫司，占其總片質(zhì)量的比例很小。非諾貝特納米混懸液由美國(guó)雅培制藥有限公司、德國(guó)希爾制藥有限公司生產(chǎn)，最大的優(yōu)勢(shì)為不受進(jìn)食影響[13]。目前有2個(gè)已上市的非諾貝特產(chǎn)品，一個(gè)利用球磨技術(shù)制備而得，需研磨90 min以上；另一個(gè)以磷脂為穩(wěn)定劑，采用高壓均質(zhì)技術(shù)，先高溫?zé)峋|(zhì)（85～99℃），再低溫冷均質(zhì)（5～10℃）[14-15]。在美國(guó)，采用納米技術(shù)后，非諾貝特片劑的規(guī)格從普通片劑的54 mg和160 mg改變至48 mg和145 mg；在歐洲，有包衣片和膠囊的劑型上市。

2.2 最新制備、改良加工技術(shù)

制備的納米混懸液雖然在溶解速率方面已具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，但是其通常不能直接使用，需通過干燥、濃縮、壓片等被進(jìn)一步加工成產(chǎn)品。納米混懸液不僅限于直接服用或者制作片劑等單一的形式，還可通過縮小極限粒徑技術(shù)、含納米晶體的膠囊技術(shù)、聚合物包裹技術(shù)等，將其用途和效果進(jìn)一步提升。

2.2.1 縮小極限粒徑技術(shù) 理論上粒徑越小，溶解速率越快，因此某些技術(shù)集中于縮小最終的可制備的極限粒徑。當(dāng)難溶性藥物制備成納米混懸液時(shí)溶出速率大大增加，加大了藥物在胃腸道和血管之間的濃度梯度，有利于藥物在胃腸道的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)藥物吸收，縮短藥物到達(dá)有效治療濃度所需時(shí)間[16]。Sinha B等[17]采用反溶劑-沉淀技術(shù)制備布洛芬納米混懸液，10個(gè)循環(huán)即得到平均最小粒徑304 nm，而普通的高壓均質(zhì)技術(shù)同樣條件下只能達(dá)到1 217 nm。Salazar J等[18]采用新型噴霧干燥技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)合制備格列本脲納米混懸液，其最佳平均粒徑為236 nm，比普通高壓均質(zhì)技術(shù)得到的粒徑大大減??；含有格列本脲納米混懸液的片劑10 min內(nèi)的溶出度為90%，而含微米級(jí)格列本脲的傳統(tǒng)片劑10 min內(nèi)的溶出度僅為26%。Luo C等[19]采用沉淀-超聲法制備粒徑為140 nm的穩(wěn)定的非洛地平納米混懸液，將其凍干粉末篩選后與輔料混合并直接壓片；對(duì)比自制的納米級(jí)非洛地平片劑和市售的非洛地平片劑，并用犬來進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果納米混懸劑的最大血藥峰濃度比市售片劑高1.2倍，而藥-時(shí)曲線下面積二者相差1.6倍。以上研究表明，一些新型的技術(shù)使納米混懸液極限粒徑比普通的高壓均質(zhì)或研磨技術(shù)制備產(chǎn)品進(jìn)一步減小，從而使其溶出速率比傳統(tǒng)的制劑增加，生物利用度也隨之大幅提高。

2.2.2 含有納米晶體的膠囊技術(shù) 在空腹與飽腹2種狀態(tài)下，難溶性藥物的生物利用度一般相差較大。但是相對(duì)于納米藥物而言，無論是空腹還是飽腹?fàn)顟B(tài)下，某些藥物加工后口服吸收可相近[20]。德國(guó)默克集團(tuán)應(yīng)用納米混懸液技術(shù)研發(fā)的止敏吐膠囊通過實(shí)驗(yàn)證明其生物利用度幾乎不受食物影響，而由原料藥制備的口服制劑在禁食與進(jìn)食后的生物利用度相差32倍；另有應(yīng)用此技術(shù)研發(fā)的口服納米混懸液，進(jìn)食后比禁食狀態(tài)的單次給藥后的最大血藥濃度僅增加54%；而采用口服傳統(tǒng)方法制劑時(shí)，進(jìn)食后單次給藥后的最大血藥濃度比禁食狀態(tài)下高6倍以上。張曉燕等[21]運(yùn)用介質(zhì)研磨法制備了某種藥物的納米混懸液，進(jìn)一步微丸包衣使其固化，最終填充膠囊；與市售制劑的體外溶出度進(jìn)行對(duì)比研究，并比較二者在體內(nèi)的生物利用度之間差異，檢驗(yàn)得到P＜0.05，這表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此證明此含納米藥物的膠囊劑可以有效改善難溶性藥物的溶出度和生物利用度，并降低食物效應(yīng)。羅寧[22]采用水性溶劑擴(kuò)散技術(shù)制備口服藥物的納米混懸液，對(duì)其混懸液粉末化后制備膠囊，分別在空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃研究，并與市售的膠囊比較，結(jié)果含有納米化藥物的膠囊效果較好，受食物的影響更小。以上研究表明，含有納米晶體的膠囊技術(shù)打破了進(jìn)食條件對(duì)藥物應(yīng)用的限制，改善了空腹或飽腹?fàn)顟B(tài)下食物對(duì)藥效和毒性方面的影響。

2.2.3 聚合物包裹技術(shù) 相比微米級(jí)藥物，納米藥物因粒徑小，對(duì)黏膜的吸附性大大增加，可使其在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，并增加在胃腸道中的吸收，進(jìn)一步提高生物利用度。Sosnik A等[23]研究顯示，在制備納米混懸液時(shí)使用一些聚合物如殼聚糖、明膠、交聯(lián)羧甲基纖維素等可提高藥物在胃腸道中的吸附，進(jìn)而延長(zhǎng)作用時(shí)間。Lai F等[24]通過高壓均質(zhì)法制備得到穩(wěn)定的吡羅昔康納米混懸液，然后分別用明膠、交聯(lián)羧甲基纖維素、黃原膠進(jìn)行處理，制備了3種納米晶體吡羅昔康口腔崩解片，與市售的普通口腔崩解片比較，其溶出度和生物利用度均得到明顯的提高。以上研究表明，通過對(duì)納米混懸液中納米晶體的包裹，可將納米混懸液的作用進(jìn)一步延伸，與不同的聚合物聯(lián)合使用，可以延長(zhǎng)作用時(shí)間或進(jìn)一步提高生物利用度。

2.2.4 提高藥物穩(wěn)定性、安全性技術(shù) 利用納米混懸液技術(shù)制備的口服藥物不使用任何載體，載藥量接近100%[25]，提高了載藥量，減小了給藥體積，提高了機(jī)體耐受性，減少了給藥劑量和給藥次數(shù)，提高了用藥順應(yīng)性。此外，納米混懸液一般以水為分散介質(zhì)，從而避免了非水溶劑的使用，降低了不良反應(yīng)發(fā)生的概率。并且納米藥物減少了服用次數(shù)和劑量，這在一定程度上減小了藥物的毒副作用。畢超等[26]采用反溶劑沉淀法制備姜黃素納米混懸液并進(jìn)行了細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果24 h內(nèi)姜黃素原料藥和姜黃素納米混懸液的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為（44.09±0.93）μmol/L和（36.23±0.58）μmol/L，這表明姜黃素納米混懸液可減少服用的劑量和次數(shù)，從而可以減小藥物的毒副作用。與姜黃素原料藥比較，姜黃素納米混懸液在10 min～1 h內(nèi)細(xì)胞的攝取量逐步增加，之后雖有下降，但仍高于同一時(shí)期細(xì)胞對(duì)姜黃素原料藥的攝取量。

另外，有研究者使用噴霧干燥技術(shù)將腸溶包衣層包裹了制備的奧美拉唑納米晶體，使其能夠避免胃酸的破壞作用，提高了奧美拉唑的化學(xué)穩(wěn)定性[13]。這表明通過進(jìn)一步加工技術(shù)，某些藥物化學(xué)性在胃酸中得到保護(hù)，其穩(wěn)定性提高的同時(shí)還被賦予了靶向性等特點(diǎn)。

3 結(jié)語

納米混懸液是通過表面活性劑或高分子聚合物的穩(wěn)定作用，將難溶性藥物納米粒分散于液體形成膠態(tài)分散體系，有效提高了難溶性藥物的生物利用度。其雖在多方面優(yōu)勢(shì)明顯，但仍存在不少問題。在工藝制備方面，相對(duì)于傳統(tǒng)制劑，此技術(shù)工業(yè)上常采用氧化鋯等材質(zhì)的研磨球（常用直徑0.5 mm），這對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備提出了更高的要求，成本也因此增加[27]；在體內(nèi)吸收方面，胃腸道中的電解質(zhì)有時(shí)會(huì)明顯降低納米結(jié)晶的Zeta電位，使粒子之間發(fā)生聚集，從而使納米結(jié)晶喪失其溶出速度快、溶出更完全的優(yōu)點(diǎn)。因此，在處方篩選過程中，關(guān)于電解質(zhì)對(duì)納米結(jié)晶穩(wěn)定性或納米顆粒包埋等方面影響的研究必不可少。

進(jìn)一步縮短制備時(shí)間、降低生產(chǎn)成本、提高穩(wěn)定性、緩控釋等將會(huì)是此技術(shù)的研究方向。另外，小型化、微型化的研究最近逐漸興起，在制備初期的穩(wěn)定劑篩選、昂貴藥物的多批次同時(shí)研究等方面將有效節(jié)約成本，提高生產(chǎn)效率[4]。雖然納米藥物的研究還存在許多技術(shù)難題，但是隨著此技術(shù)的成熟和普及，必將會(huì)有越來越多的此類產(chǎn)品被開發(fā)上市。

隨著納米技術(shù)的興起，納米混懸液技術(shù)制備將以提高藥物生物利用度、降低食物對(duì)藥效和毒性方面的影響等吸引更多的關(guān)注。新的下游加工技術(shù)的發(fā)展，必將大大推動(dòng)納米混懸液的應(yīng)用進(jìn)程。

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R944.1

A

1001-0408（2017）10-1412-03

2016-06-02

2016-08-30）

（編輯：余慶華）

山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.ZR2014HP023）

＊講師，博士。研究方向：納米制藥。E-mail：taoyanghe@aliyun. com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.10.31