光照對大腦功能的影響研究進(jìn)展

孫芳玲，郭德玉，王 文

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053；2.北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053)

光照對大腦功能的影響研究進(jìn)展

孫芳玲1,2，郭德玉1,2，王 文1,2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053；2.北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053)

光照是影響生物鐘節(jié)律重要的因素之一。光照條件的變化通過視覺通路向大腦中的生物鐘結(jié)構(gòu)發(fā)送信號進(jìn)而調(diào)整生理和行為的節(jié)律。同時，光照還可以通過非視覺通路影響大腦功能和認(rèn)知能力等。本文對光照對生物鐘節(jié)律的調(diào)控以及對大腦功能的影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望為光生物安全研究、環(huán)境光照設(shè)計以及相關(guān)疾病的臨床治療提供參考依據(jù)。

光照；晝夜節(jié)律；生物鐘；大腦功能

引言

人類以及其他哺乳動物的大部分行為和生理現(xiàn)象具有內(nèi)源性的晝夜節(jié)律性，如覺醒、血壓、心率、呼吸、體溫、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌活動甚至細(xì)胞分裂等，這是自然選擇和長期進(jìn)化過程中保存下來的適應(yīng)性特征。而在長期進(jìn)化過程中，生物機(jī)體內(nèi)也發(fā)育分化出了特殊結(jié)構(gòu)——生物鐘(circadian clock)，來協(xié)調(diào)上述生理活動的晝夜節(jié)律。作為地球晝夜環(huán)境周期性變化的重要特征，光照節(jié)律則是影響生物鐘節(jié)律重要的因素之一。光照條件的變化通過視覺通路向大腦中的生物鐘結(jié)構(gòu)發(fā)送信號進(jìn)而調(diào)整生理和行為的節(jié)律，光照還可以通過非視覺通路影響大腦功能和認(rèn)知力等。

1 光照與生物鐘節(jié)律

當(dāng)受到光照射，生物鐘系統(tǒng)會啟動從光信號到神經(jīng)內(nèi)分泌信號的連鎖放大過程，進(jìn)而調(diào)節(jié)生物體大多數(shù)的行為和生理活動。視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞上的光受體是最直接的光信號接收受體，之后通過視網(wǎng)膜下丘腦束將光信息傳遞到人類以及其他哺乳動物的主生物鐘，即下丘腦前視交叉上核(Suprachiasmatic nuclei，SCN)。SCN作為晝夜周期的中樞起搏器(或稱振蕩器)，調(diào)控多種與光照相關(guān)的生理過程。SCN接受光信息后，激發(fā) SCN神經(jīng)元的鐘基因和鐘蛋白的表達(dá)。目前哺乳動物已經(jīng)鑒定了數(shù)種生物鐘相關(guān)基因，如period基因、cryptochrome基因、bmall1、timeless、clock、Rev-Erbα等。主要的時鐘蛋白有4個，分別是激動劑蛋白CLOCK和BMAL1、阻遏蛋白PER和CRY。CLOCK和BMAL1在SCN神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成二聚體后，轉(zhuǎn)運入細(xì)胞核，與基因調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合而激活包括per和cry在內(nèi)的靶基因轉(zhuǎn)錄。而per和cry的表達(dá)存在負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制，即PER:CRY蛋白形成異二聚體轉(zhuǎn)運入核通過與CLOCK:BMAL1聚合物作用而抑制per和cry的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)PER:CRY蛋白被泛素依賴信號途徑降解后，被抑制的CLOCK:BMAL1聚合物得以釋放，上述循環(huán)重新啟動。另外，ROR 和其負(fù)性調(diào)控因子REV-ERBα也被發(fā)現(xiàn)是為保證晝夜節(jié)律精確性的時鐘蛋白。以上這些基因和蛋白質(zhì)產(chǎn)物構(gòu)成的自主轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)節(jié)反饋環(huán)是光照調(diào)控生物鐘運轉(zhuǎn)的分子機(jī)制[1-2]。

光照通過生物鐘分子機(jī)制也影響SCN的功能，主要是SCN神經(jīng)元的自發(fā)動作電位。光照條件下(白天)放電頻率最大(6～10 Hz)，黑暗環(huán)境下(晚上)放電頻率較低(<1 Hz)。其中Per1啟動子活性與SCN神經(jīng)元放電頻率具有正性相關(guān)性，說明Per1可能是光照影響SCN放電的關(guān)鍵鐘基因[3-4]。

光照通過SCN調(diào)控行為、生理、代謝和激素分泌的節(jié)律，主要有三個通路：①內(nèi)側(cè)視前區(qū)域的延髓通路，延伸入丘腦的室旁核(將SCN信號傳達(dá)至內(nèi)側(cè)前額葉皮層)；②沿腦底部向后交叉區(qū)域并進(jìn)入腹內(nèi)側(cè)核通路；③沿著弧線背向和尾端發(fā)出終端支配SCN背側(cè)，腹側(cè)腦室下區(qū)(ventral subparaventricular zone, vSPZ)和下丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus, PVN)腹側(cè)區(qū)，背側(cè)下室旁區(qū)，這也是三個通路里最大的一條通路。SPZ則是SCN信號的重要中轉(zhuǎn)站，調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律、體溫、自發(fā)活動和神經(jīng)活性等。

前腦也是對哺乳動物節(jié)律行為具有重要調(diào)節(jié)作用的腦區(qū)。在前腦，NPAS2(neuronal PAS domain protein 2，也叫MOP4)代替CLOCK與BMAL1形成聚合物，啟動生物鐘分子機(jī)制。已證實，前腦和SCN區(qū)一樣也能根據(jù)環(huán)境光照等信號而調(diào)控生物體的行為節(jié)律[5]。除了中樞晝夜振蕩器，外周器官也存在外周振蕩器，可表達(dá)一種或多種鐘基因，但外周振蕩器受中樞調(diào)控。光照則間接調(diào)控外周振蕩器，誘導(dǎo)交感神經(jīng)興奮、副交感神經(jīng)抑制，使得血壓升高、心率加快、胃腸蠕動減弱。

光照信號還可通過松果腺(pineal gland, PG)調(diào)控褪黑素(melatonin，MEL)的合成與分泌。雖然人類和其他哺乳動物中MEL對晝夜節(jié)律的產(chǎn)生和維持已經(jīng)不是必須的，但其能通過與SCN上的受體結(jié)合調(diào)控SCN的光敏感性、神經(jīng)元放電頻率等參與晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。同時作為神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)換器，能將外界光照周期信號更為有效的以晝夜節(jié)律的形式輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道、肝臟、腎臟、性腺等組織和器官，具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗衰老、生殖調(diào)節(jié)等功能[6-7]。

2 光照對大腦功能的影響

2.1 光照通過晝夜節(jié)律影響人類睡眠

光照對人體以及其他哺乳動物大腦功能最直接的影響就是睡眠與覺醒的晝夜節(jié)律。在進(jìn)化過程中，人或動物已形成了內(nèi)源性的晝夜節(jié)律(free running period)，例如人的內(nèi)源性節(jié)律接近25 h，而小鼠的內(nèi)源性節(jié)律接近23 h。然而當(dāng)人在沒有光照環(huán)境下生活2周，睡眠/覺醒會與外界白天黑夜相反。當(dāng)人被重新放置在24 h光照-黑暗(light-dark，LD)節(jié)律下，生物鐘的節(jié)律會隨環(huán)境光照的節(jié)律重新調(diào)定為24 h[8]。充分的光照能使SCN驅(qū)動的節(jié)律發(fā)生漂移，并能改變睡眠節(jié)律。這種光引起的節(jié)律漂移已被明確是非視覺效果，因為缺乏感光器的小鼠仍存在光響應(yīng)，即光能誘導(dǎo)其生物鐘節(jié)律的相位漂移和抑制褪黑素的分泌。光也能抑制盲人體內(nèi)褪黑素的分泌。這種對光的非視覺響應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)主要是視黑質(zhì)，由基因Opn4編碼。光對Opn4基因敲除小鼠不具備調(diào)控睡眠的能力。另外光敏神經(jīng)細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)具備對光的非視覺響應(yīng)能力，參與光對睡眠的調(diào)節(jié)。與經(jīng)典的視覺感光器對綠光(550 nm)敏感不同，光敏神經(jīng)細(xì)胞對藍(lán)光(480 nm)敏感。藍(lán)光下，褪黑素分泌受抑制，體溫和心率升高、主觀睡意減少，警覺性提升等。光照引起的節(jié)律漂移是個長期過程，但在強(qiáng)光照射、普通室內(nèi)光照甚至弱光照時都被證實具有急性的光效應(yīng)，表現(xiàn)在激素分泌、困倦、警覺度體溫和基因表達(dá)等生理學(xué)的改變。直接光照能降低與睡眠相關(guān)的腦電圖alpha(8～12 Hz)、beta(20～30 Hz)和低頻率的活性[9]。夜晚燈光照明已經(jīng)成為現(xiàn)代生活的重要組成部分，但夜晚燈光可干擾內(nèi)源性生物鐘節(jié)律，抑制褪黑素產(chǎn)生和釋放，引起人類睡眠障礙。而睡眠紊亂與抑郁、癡呆等眾多疾病密切相關(guān)。因此，在城市與家庭的燈光照明設(shè)計中，不僅要考慮照明的功能性、美觀性、節(jié)能環(huán)保性，有利于人體健康的照明設(shè)計理念將是照明工程設(shè)計的發(fā)展方向。

2.2 光照對情緒的影響

光照對人類情緒的影響已被證實。環(huán)境中的光照異常會導(dǎo)致包括抑郁癥在內(nèi)的情感障礙等疾病的發(fā)生。該現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)最早源于一種在秋冬季節(jié)發(fā)作、春夏季節(jié)癥狀緩解的情感性障礙，即季節(jié)性情感障礙。也有學(xué)者將其納入重度抑郁障礙的一個亞型。該疾病高發(fā)于高緯度地區(qū)，秋冬季節(jié)光照時間減少被認(rèn)為是其發(fā)病的主要誘因，通過人為補(bǔ)充光照可使癥狀得到一定的緩解[10]。大量實驗研究通過改變光照時間長短揭示了光照對情感影響：光照的增加能使動物運動行為增加，改善其抑郁樣行為。抑郁癥本身除季節(jié)性差異外也存在晝夜變化的差異。睡眠紊亂是公認(rèn)的抑郁癥的主要癥狀之一，同時也與一系列心理健康相關(guān)癥狀密切相關(guān)。而通過改變環(huán)境光照條件進(jìn)行適度慢性睡眠剝奪有利于改善情感障礙[11]。時鐘基因與人類情感障礙等精神疾病的相關(guān)性已被初步證實，Cry2基因與抑郁以及雙向情感障礙遺傳特性，Per3、Cry1、Tim基因與精神分裂癥的遺傳特性等[12-14]。

2.3 光照對認(rèn)知功能的影響

光照能通過直接激活效應(yīng)影響認(rèn)知。直接光照對大腦認(rèn)知功能的影響的相關(guān)腦區(qū)可以通過正電子放射斷層造影(positron emission tomography，PET)和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging， FMRI)等影像學(xué)技術(shù)檢測，涉及腦干、SCN周圍的丘腦下部、海馬、背外側(cè)額葉前部皮層、左前腔皮層區(qū)等與長期記憶力、注意力相關(guān)的區(qū)域。曝光及曝光后幾分鐘，視頻搜索、數(shù)字記憶、加減運算等學(xué)習(xí)記憶能力迅速增強(qiáng)。光的波長對腦認(rèn)知能力也有一定關(guān)系。比如警覺性反應(yīng)實驗中，人的行為有效性在藍(lán)光下必在綠光下更高。這也表明光敏神經(jīng)細(xì)胞在光對腦認(rèn)知功能調(diào)節(jié)中起到更重要的作用[15-17]。持續(xù)的夜間曝光以及改變睡眠-覺醒節(jié)奏能夠改變認(rèn)知力變化的節(jié)奏，并且持續(xù)光照損傷認(rèn)知功能。實驗研究顯示，延長大鼠生活環(huán)境光照時間幾周后，大鼠學(xué)習(xí)記憶能力顯著下降，神經(jīng)元線粒體受損，神經(jīng)突觸減少，甚至出現(xiàn)海馬beta-淀粉樣蛋白含量增加、tau蛋白磷酸化增強(qiáng)等阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制[18-19]。

2.4 光照對自發(fā)活動的影響

光照節(jié)律通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)分泌而影響多種神經(jīng)功能。其中，多巴胺(dopamine，DA)，作為公認(rèn)的調(diào)控運動、獎賞和學(xué)習(xí)的神經(jīng)遞質(zhì)，參與視網(wǎng)膜、中腦、紋狀體、丘腦、海馬等多個中樞腦區(qū)節(jié)律調(diào)節(jié)。帕金森病人黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性死亡，DA減少，不僅導(dǎo)致靜止型震顫、肌強(qiáng)直、運動遲緩等運動癥狀，還引起自發(fā)活動改變、視覺障礙、睡眠紊亂、記憶障礙、嗅覺減退等晝夜節(jié)律相關(guān)的多種癥狀。已有證據(jù)表明，光照通過DA對光敏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞調(diào)控而作用于SCN的通路受損，是PD病人DA水平下降影響了自發(fā)活動節(jié)律的可能機(jī)制之一。但Fujita等的最新研究顯示多巴胺缺陷小鼠能保持正常的光照/黑暗周期依賴性的自主活動，說明除DA外存在其他代償通路調(diào)節(jié)自發(fā)活動[20]。因此，光照通過節(jié)律調(diào)控自主活動等神經(jīng)功能的機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

3 結(jié)語

光照是人類及其他哺乳動物晝夜節(jié)律的主要影響因素。隨著生物鐘分子機(jī)制的研究深入，光照對生命體尤其是人類大腦功能的影響更加清晰。上述研究表明，在自然和人工光照對人類的睡眠節(jié)律、心理健康、學(xué)習(xí)認(rèn)知等大腦功能相關(guān)領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展。光照不僅通過視覺通路調(diào)控人類的節(jié)律行為，還通過大量的非視覺信號影響大腦功能。光照的時間、波長、強(qiáng)度等均影響對腦功能的調(diào)控。在科技高速發(fā)展的今天，亟需深入闡明光照對晝夜節(jié)律以及情緒、認(rèn)知等大腦功能的分子機(jī)制，一方面為抑郁癥、帕金森癥、老年癡呆等多種疾病的診斷和治療提供指導(dǎo)依據(jù)，具有重要的臨床意義；另一方面為尋求更為全面地、準(zhǔn)確地反應(yīng)照明設(shè)計生物安全性的方法提供參考依據(jù)，這也是人們對光生物安全性的高度關(guān)注的體現(xiàn)，從人類健康角度對照明工業(yè)設(shè)計提出了更高的要求。

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ResearchProgressoftheEffectonBrainFunctionbyLight

SUN Fangling1,2， GUO Deyu1,2， WANG Wen1,2
(1.XuwuHospitalCapitalMedicalUniversity，Beijing100053,China; 2.BeijingMunicipalGeriatricMedicalResearchCentre，Beijing100053,China)

Light is one of the important regulators of the circadian clock. Light provides visual information to clock systems in brain and guides physiological rhythms and behavior. And light also exerts non-visual effects on brain functions such as sleep/wake regulation and cognition. In this review, we provide an overview of the physiological basis of light as they emerged from circadian rhythm research, and summarize recent data that reveal the effects of light on brain function, in order to provide insights for lighting design, photobiological safety study and clinical therapy of related diseases.

light; circadian rhythms; circadian clock; brain function

國家自然科學(xué)基金項目(81503049，81373994，81573633)

王文，E-mail：lzwwang@163.com

TM923

A

10.3969/j.issn.1004-440X.2017.06.002

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