基因多態(tài)性對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的影響

朱效偉 楊明飛

(青海省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，青海 西寧 810007)

基因多態(tài)性對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的影響

朱效偉 楊明飛

(青海省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，青海 西寧 810007)

顱腦損傷；多態(tài)性；基因

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)治療中僅依靠其臨床表現(xiàn)和放射學(xué)表現(xiàn)來精準(zhǔn)預(yù)測(cè)預(yù)后是非常困難的，因?yàn)楸M管有相似的損傷也能有不一樣的結(jié)果。人體中存在許多影響TBI預(yù)后的基因多態(tài)性，并且在預(yù)測(cè)TBI預(yù)后中有重要作用〔1〕。本文主要就目前成人TBI預(yù)后相關(guān)的基因多態(tài)性作一概述。

1 細(xì)胞因子基因多態(tài)性與TBI預(yù)后

TBI病人血腦屏障的完整性受到損害，伴隨氧化應(yīng)激狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，外周炎癥細(xì)胞將流入損傷的腦實(shí)質(zhì)，從而細(xì)胞因子成為TBI病理生理過程的主要介質(zhì)〔2〕。

1.1腫瘤壞死因子(TNF)-α的基因多態(tài)性 編碼人TNF-α的基因位于6號(hào)染色體上的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)基因位置，約3 kb堿基對(duì)。TBI后血清中的TNF-α含量將早期升高晚期降低，并且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明TNF-α缺乏在TBI中早期有利，晚期有害，這表明TNF-α同時(shí)扮演神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性雙面角色〔3〕。但TNF-α基因的5個(gè)多態(tài)性與TBI的研究甚少，其中Waters等〔4〕并沒有觀察到-238A/G多態(tài)性與預(yù)后有任何關(guān)聯(lián)，但推斷-308A等位基因與TBI預(yù)后差有關(guān)。還需要更多的研究來證明這個(gè)假說。

1.2白細(xì)胞介素(IL)-1多態(tài)性 IL-1由促炎性細(xì)胞因子IL-1α、IL-1β和受體拮抗劑IL-1RA構(gòu)成，IL-1α、IL-1β基因多態(tài)性包括IL-1A-899C/T(rs1800587)、IL-1B-31C/T(rs1143627)、IL-1B-511G/T(rs16944)、IL-1B+3953C/T(rs1143634)、IL-1RN 5個(gè)等位基因〔5〕。Waters等〔4〕指出IL-1A-899C/T、IL-1B-31C/T、IL-1B-511G/T、IL-1B+3953C/T與TBI后6個(gè)月預(yù)后相關(guān)。

1.3IL-6的多態(tài)性 人IL-6基因位于7號(hào)染色體，其多態(tài)性中-174G/C(rs1800795)、-572G/C(rs1800796)、-597G/A(RS1800797)較常見。在-597、-174位置多態(tài)性的G等位基因已證明與健康女性個(gè)體的循環(huán)IL-6的高水平表達(dá)相關(guān)〔6〕。Dalla Libera〔7〕研究表明此位置的G等位基因與重型TBI(sTBI)不良預(yù)后相關(guān)。但有研究得出不同結(jié)果〔4〕。

1.4轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β多態(tài)性 TGF-β基因位于人類19號(hào)染色體上，包括-800位置(G/A置換，rs1800468)和-509位置(C/T置換，rs1800469)兩個(gè)多態(tài)性，體外研究表明，-509核苷酸位置的C等位基因通過干擾轉(zhuǎn)錄因子的正常結(jié)合而下調(diào)基因的表達(dá)〔8〕。Waters等〔4〕報(bào)道了-800G/A和-509C/T與損傷后的繼發(fā)性并發(fā)癥及TBI后6個(gè)月的預(yù)后沒有關(guān)聯(lián)。

2 載脂蛋白(Apo)E相關(guān)基因多態(tài)性與TBI預(yù)后

ApoE基因位于19號(hào)染色體上約3.7 kb堿基，其中112(rs429358)和158(rs7412)核苷酸位點(diǎn)發(fā)生C、T核苷酸突變形成E2、E3、E4等位基因，其不同組ApoE2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4翻譯而成的ApoE蛋白平均分子量34 kD，包含299個(gè)氨基酸，含有3種亞型，E3蛋白112位為半胱氨酸，158位為精氨酸；E2都為半胱氨酸；E4都為精氨酸〔9〕。除此，基因調(diào)控序列的多態(tài)性-219G/T(rs405509)、-427T/C(rs769446)、-491A/T(rs449647)也影響ApoE基因表達(dá)。

Mayeux等〔10〕研究表明TBI與ApoE4一起加大了患阿爾茨海默病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)。Teasdale等〔11〕發(fā)現(xiàn)ApoE4等位基因攜帶者的TBI后6個(gè)月預(yù)后較差,并且純合子基因攜帶者TBI后殘疾水平更高。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ApoE4主要表達(dá)在15～30歲的人，得出ApoE4在年輕TBI患者中對(duì)預(yù)后的影響更大〔12〕。Ponsford等〔13〕發(fā)現(xiàn)女性TBI患者比男性患者可能有更差的預(yù)后。研究證明擁有ApoE4的TBI患者更容易發(fā)生腦細(xì)胞損傷，這可能提示ApoE4與受傷程度相關(guān)〔14〕。最近一項(xiàng)meta分析并沒有發(fā)現(xiàn)ApoE4基因與TBI預(yù)后之間的關(guān)系〔15〕。

Lendon等〔16〕未發(fā)現(xiàn)ApoE基因啟動(dòng)子序列-427T/C和491A/T位基因多態(tài)性與較差預(yù)后之間的關(guān)系，但是發(fā)現(xiàn)-219TT個(gè)體與較差預(yù)后的關(guān)系。Jiang等〔17〕在中國的TBI患者研究中發(fā)現(xiàn)，-491AA同ApoE基因一起增加了TBI后發(fā)生臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)。但沒發(fā)現(xiàn)-219G/T或-427T/C與TBI后臨床惡化之間的關(guān)系。不同等位基因在不同人群中的頻率也不一樣，所以比較不同民族或地理環(huán)境下的人群時(shí)必須注意這一點(diǎn)〔18〕。

3 微管相關(guān)蛋白(MAPT)Tau相關(guān)基因多態(tài)性與TBI預(yù)后

Tau能夠穩(wěn)定MAPT集合體，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)突觸中高度表達(dá)，在少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中則表達(dá)含量較低，Tau蛋白可以在多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，并且已經(jīng)證明高磷酸化的Tau與AD時(shí)發(fā)生的神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)〔19〕。人類Tau蛋白有17號(hào)染色體上的150 kb的MAPT基因編碼，基因15個(gè)外顯子中的2、3、10外顯子的隨機(jī)剪接將會(huì)在正常成人腦組織中產(chǎn)生6種主要亞型〔20〕。已經(jīng)證實(shí)在業(yè)余拳擊運(yùn)動(dòng)員比賽后腦脊液(CSF)中Tau蛋白升高與頭部撞擊次數(shù)和嚴(yán)重程度相關(guān)，并且Tau蛋白濃度在休息后回歸正?！?1〕。Terrell等〔20〕發(fā)現(xiàn)外顯子6中Ser53Pro的TT基因型(rs10445337)與腦震蕩后風(fēng)險(xiǎn)增加弱相關(guān)。

4 線粒體相關(guān)基因多態(tài)性與TBI預(yù)后

人類mtDNA為由16 569 bp核苷酸組成的雙鏈環(huán)形DNA，包括37個(gè)基因。人類進(jìn)化中積累了大量的mtDNA突變或單核苷酸多態(tài)性(SNP)，通常被稱為線粒體單體型單倍群包括H,T,U,V,W,X,Y和K。特定的SNP與特定單倍群相關(guān)聯(lián)。Bulstrode等〔22〕發(fā)現(xiàn)擁有K單體型的TBI預(yù)后更好，并且擁有單倍群K或T顯著減少年齡增大引起的線粒體功能障礙，這證實(shí)了流行病學(xué)研究顯示的單倍群K的群體更長壽。ApoE已經(jīng)被證明可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激，并且不同的等位基因可以有不同的作用(E2>E3>E4)。Bulstrode等〔22〕觀察到既擁有ApoE4基因也擁有單倍群K基因的患者TBI預(yù)后更好。研究還發(fā)現(xiàn)A10398等位基因(與單倍群H相關(guān))和10398G(與單倍群K和J相關(guān))分別與恢復(fù)的慢和快相關(guān),同時(shí)T195C與女性病人不好的預(yù)后相關(guān)(P=0.03)〔23〕。這些研究顯示了老化、創(chuàng)傷性腦損傷的病理生理學(xué)及急性損傷后的線粒體基因多態(tài)性與ApoE基因多態(tài)性的交互作用。

5 其他與TBI相關(guān)的基因多態(tài)性

5.1內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS)3基因 NOS3基因位于7號(hào)染色體，包括-786T/C、894G/T、27個(gè)氨基酸的插入(I)/缺失(D)數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)多態(tài)性，有報(bào)道-786T/C(rs2070744)與一氧化氮mRNA水平及腦內(nèi)血管痙攣相關(guān)〔24〕。有報(bào)道NOS3-786C等位基因和腦血流減少(CBF)之間的關(guān)系〔25〕，提示該基因與TBI相關(guān)。

5.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因(ACE) ACE位于17號(hào)染色體，常見的是ACE I/D基因多態(tài)性，指在基因的16位內(nèi)含子中有287 bp DNA的插入和缺失。研究發(fā)現(xiàn)擁有D等位基因比I在意識(shí)水平測(cè)試中表現(xiàn)差〔26〕。

5.3兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因 COMT基因位于22號(hào)染色體，其常見的SNP(rs4680)中纈氨酸(Val)變異與COMT活性增強(qiáng)、多巴胺(DA)含量下降有關(guān),蛋氨酸(Met)則有相反作用〔27〕。Lipsky等〔28〕發(fā)現(xiàn)COMT Val158Met與TBI后1個(gè)月的執(zhí)行功能、執(zhí)拗性格改變等有關(guān)，但Willmott等〔29〕沒有發(fā)現(xiàn)COMT Val158Met基因型和TBI預(yù)后的相關(guān)性。

5.45-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因 5-HTT基因位于17號(hào)染色體，其包括44 bp基因的插入或缺失，形成S或L等位基因多態(tài)性，除此還有A/G(rs2553)單核苷酸多態(tài)性，導(dǎo)致不同等位基因的不同組合L(A)或L(G)、S(A)或S(G)〔30〕。S等位基因的單次或多次拷貝會(huì)導(dǎo)致攜帶者在面臨生活重大問題時(shí)更容易產(chǎn)生壓力，但Chan等〔31〕沒有發(fā)現(xiàn)某個(gè)基因多態(tài)性和TBI后抑郁的關(guān)系，同樣在抑郁組中也沒有發(fā)現(xiàn)抑郁量化得分與多態(tài)性之間的關(guān)系。

5.5腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) BDNF位于11號(hào)染色體，其中包括核苷酸+196位置的Val到Met的替換(rs6265)，有報(bào)道稱其與認(rèn)知功能下降〔32〕、接受速度下降相關(guān)〔33〕，也有報(bào)道rs6265對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能有保護(hù)作用〔34〕。

5.6腫瘤蛋白質(zhì)53基因(TP53) TP53位于17號(hào)染色體，最常見的為密碼子72的G/T多態(tài)性(rs1042522)，并且已經(jīng)證實(shí)純合子的G突變比T突變?cè)谝l(fā)細(xì)胞凋亡上更有效〔35〕。Martinez-Lucas等〔36〕研究發(fā)現(xiàn)在從外科重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)轉(zhuǎn)出到普通病房時(shí)純合子的G突變擁有3倍的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

5.7錨蛋白重復(fù)序列激酶結(jié)構(gòu)域(ANKK)1基因 ANKK1位于11號(hào)染色體包含一個(gè)A/T多態(tài)性(又叫作Taq1A)(rs1800497),并且已經(jīng)證實(shí)T等位基因與DA受體2的下調(diào)表達(dá)有關(guān)〔37〕。McAllister等〔38〕發(fā)現(xiàn)Taq1A多態(tài)性中T等位基因與情節(jié)記憶下降、反應(yīng)潛伏期延長的關(guān)系。

5.8腎臟和腦蛋白質(zhì)表達(dá)基因(KIBRA) KIBRA位于人類5號(hào)染色體，是與情景記憶有關(guān)的第1個(gè)被研究的基因，在腦組織中只表達(dá)于顳葉和海馬部位，能編碼在突觸塑造、突觸轉(zhuǎn)運(yùn)、功能維持、信號(hào)傳遞中有重要作用的蛋白質(zhì)〔39〕。Wagner等〔40〕發(fā)現(xiàn)KIBRA基因T/C多態(tài)性(rs17070145)中的T等位基因的患者傷后的情節(jié)記憶功能在6、12個(gè)月時(shí)較差。

綜上，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作及結(jié)果判讀等方面的不同有些結(jié)論是不同的，尚需更多、更深入、甚至更大樣本含量的研究。那些不改變基因序列而影響基因表達(dá)的機(jī)制(例如，DNA甲基化，染色質(zhì)修飾)也應(yīng)該予以深入研究。

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〔2016-12-29修回〕

(編輯 王一涵)

青海省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2015-ZJ-912)

楊明飛(1975-)，男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事顱腦損傷研究。

朱效偉(1991-)，男，在讀碩士，主要從事顱腦損傷研究。

R65

A

1005-9202(2017)16-4151-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.108