白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效及安全性

趙莎莎 叢曉鳳 劉子玲 李 智 楊 雷

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效及安全性

趙莎莎 叢曉鳳 劉子玲 李 智 楊 雷

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

目的探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-p)治療晚期耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的療效及耐受性。方法對2012年1月至2015年12月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院接受以nab-p為基礎(chǔ)化療方案的21例復(fù)發(fā)/難治性晚期卵巢癌患者進行回顧性臨床分析。均為經(jīng)多線藥物治療后復(fù)發(fā)的患者，給予nab-p 120 mg/m2，第1、8天，聯(lián)合或不聯(lián)合卡鉑〔卡鉑曲線下面積(AUC)=4～5，第2天〕靜脈滴注，21 d為1個療程。結(jié)果21例患者均可評估療效，無完全緩解病例，部分緩解13例，疾病穩(wěn)定5例，疾病進展3例。21例患者接受nab-p為基礎(chǔ)化療方案的有效率為61.9%(13/21)，CA125完全緩解率為28.6%(6/21)；鉑類敏感者的有效率為88.9%(8/9)，鉑類耐藥者的有效率為41.6%(5/12)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療過程中1例出現(xiàn)了肝功能1級異常，2例出現(xiàn)了2級粒細胞減少不伴發(fā)熱，2例出現(xiàn)Ⅱ度外周神經(jīng)病變。未記錄到劑量減少或治療中斷。結(jié)論nab-p在先前接受過多線藥物治療的復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者中表現(xiàn)出較好的療效性及耐受性。

白蛋白；紫杉醇；卵巢癌

大多數(shù)卵巢癌患者死于耐藥性復(fù)發(fā)，約有25%的患者初始治療就對鉑類和紫杉醇耐藥〔1～3〕。由于卵巢癌對化療相對敏感，復(fù)發(fā)后應(yīng)用有效的化療藥物，仍可以獲得緩解，但目前復(fù)發(fā)后還沒有標(biāo)準的二線化療方案，可供選擇的藥物如托普替康、吉西他濱、阿霉素等，其療效均在15%～20%。本研究探討以白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-p)為基礎(chǔ)的化療方案在復(fù)發(fā)性/難治性卵巢癌患者中的臨床療效及治療耐受性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2012年1月至2015年12月于吉林大學(xué)第一醫(yī)院診治的復(fù)發(fā)性/難治性晚期卵巢癌21例，年齡45～68歲，中位年齡50歲。患者均為經(jīng)過至少兩線藥物治療后復(fù)發(fā)的患者，其中漿液和黏液腺癌15例，乳頭狀腺癌3例，透明細胞癌3例。根據(jù)2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期，Ⅳ期5例，Ⅲ期16例；復(fù)發(fā)部位：腦轉(zhuǎn)移2例，腹膜及腸系膜復(fù)發(fā)12例，腸梗阻4例，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括頸部、縱隔、腹主動脈旁淋巴結(jié))3例。CA125均升高>500 U/L。ECOG評分：0～1分0例，2分9例，3分6例，4分6例；無紫杉類間期≤6個月8例，>6個月13例；既往化療方案：1種0例，2種3例，≥3種18例；化療方案：(nab-p)單藥9例，(nab-p+卡鉑)12例。

1.2治療方案 (1)nab-p單藥方案：9例采用nab-p單藥化療方案，第1、8天120 mg/m2，21 d為1個周期。(2)nab-p和鉑類聯(lián)合化療方案：12例患者采用，第1、8天nab-p 120 mg/m2，第2天卡鉑〔曲線下面積(AUC)=5〕，21 d為1個周期。

1.3臨床指標(biāo)及評價標(biāo)準 收集患者的病例，明確患者腫瘤來源、臨床病理、分期、既往治療經(jīng)過及療效評價，收集每個療程化療前CA125監(jiān)測值，每2個療程后全面評估的臨床資料。采用1999年首次在美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)會議上報告的新的實體瘤療效評價標(biāo)準(RECIST 1.0)或國際婦癌協(xié)會(GCIG)的CA125反應(yīng)評價標(biāo)準評估療效。RECIST療效評價標(biāo)準中，完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失或所有非目標(biāo)病灶消失及腫瘤標(biāo)志物降至正常；部分緩解(PR)：基線病灶最大徑之和減少30%；疾病進展(PD)：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶或出現(xiàn)新病灶和(或)非目標(biāo)病灶。GCIG標(biāo)準中，CA125緩解：基線CA125高于正常值上線2倍，治療后CA125降低至少≥50%并持續(xù)4 w，降至35 kU/L以下且臨床上癥狀消失為完全緩解(CR)，CA125在原值上下50%范圍內(nèi)波動為穩(wěn)定(SD)，CA125在基線值基礎(chǔ)上上升50%為進展(PD)，以CR+PR計算客觀有效率(ORR)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療效果 21例患者中，無CR病例，13例PR，有效率為61.9%(13/21)，可測量病灶的有效率為47.6%(10/21)，均為PR，CA125升高患者的有效率為57.1%(12/21)，其中6例獲得CA125 CR。21例患者中，鉑類敏感者占42.9%(9/21)，鉑類耐藥者占57.1%(12/21)，鉑類敏感者的有效率為88.9%(8/9)，鉑類耐藥者的有效率為41.6%(5/12)，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。無紫杉類間期≤6個月占38.1%(8/21)，>6個月占61.9%(13/21)，前者有效率為37.5%(3/8)，后者為76.9%(10/13)。9例nab-p單藥化療方案的有效率為55.6%(5/9)，紫杉醇和鉑類聯(lián)合化療方案的有效率為67%(8/12)。其中4例患者應(yīng)用nab-p化療3個周期后腸梗阻癥狀完全緩解，2例腦部病灶縮小達78.2%以上。

2.2耐受性及不良反應(yīng)情況 根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分標(biāo)準，對患者一般健康狀態(tài)作出評價，ECOG級別達2分9例，3分6例，4分6例，一般認為活動狀況3～4分者不適宜化療，但其均完成了4個療程以上的化療，化療周期未因嚴重不良反應(yīng)延后或中斷，劑量亦未減少。1例出現(xiàn)了肝功能1級異常，2例出現(xiàn)了2級粒細胞減少不伴發(fā)熱，在經(jīng)過對癥處理后均在1 w時間內(nèi)恢復(fù)了正常。2例出現(xiàn)2級外周神經(jīng)病變，均在2～3 w左右恢復(fù)正常，均未影響化療療程。

3 討 論

nab-p是一種新型的無溶劑紫杉醇，是將白蛋白和紫杉醇經(jīng)高壓振動技術(shù)壓縮制成直徑為130 nm的顆粒形式〔4〕，以人血白蛋白為載體，避免了傳統(tǒng)紫杉以聚氧乙烯蓖麻油或乙醇為溶劑引起相關(guān)的毒性反應(yīng)〔5〕，故臨床使用時不需要皮質(zhì)類固醇或抗組胺藥物等預(yù)處理。白蛋白能夠與血管內(nèi)皮細胞膜表面特異的受體(gp60，糖基化囊膜蛋白)相結(jié)合，通過胞吞作用將囊泡中的白蛋白釋放到腫瘤細胞間隙，因此其藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系〔6〕。有學(xué)者通過體外培養(yǎng)內(nèi)皮細胞的方法，研究nab-p和溶劑型紫杉醇分別在細胞中的轉(zhuǎn)運水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，nab-p中紫杉醇與內(nèi)皮細胞的結(jié)合和轉(zhuǎn)運是溶劑型紫杉醇的4倍。此外還發(fā)現(xiàn)，在nab-p、聚氧乙烯蓖麻油和乙醇三者的混合溶液中，紫杉醇的轉(zhuǎn)運量也顯著降低，研究表明這可能與聚氧乙烯蓖麻油和乙醇抑制了紫杉醇與白蛋白和內(nèi)皮細胞的結(jié)合有關(guān)〔4〕。臨床研究顯示與等劑量溶劑型紫杉類藥物相比，其在腫瘤組織中積聚效率更高，對腫瘤組織的選擇性更強，因此抗腫瘤作用更顯著〔7〕。目前，在美國nab-p已被批準用于3種實體瘤的治療，有關(guān)nab-p應(yīng)用于乳腺癌、肺癌、胰腺癌等晚期或復(fù)發(fā)性實體腫瘤中的研究報道相對較多〔8〕，且nab-p聯(lián)合卡鉑在晚期肺癌的治療中取得了良好療效。文獻報道nab-p+卡鉑已被FDA 批準作為一線治療藥物用于不適合手術(shù)和放射性治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者〔9〕。但nab-p在晚期、復(fù)發(fā)婦科腫瘤中報道較少。Teneriello等〔10〕進行了nab-p單藥在鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌+腹膜癌和輸卵管癌的Ⅱ期臨床研究，44例患者采用260 mg/m2的劑量進行單藥化療，30 min內(nèi)靜脈注射，21 d為1個周期。結(jié)果顯示客觀有效率為64%(CR 15例，PR 13例)，疾病穩(wěn)定(≥6個月)6例，中位無進展生存時間(PFS)為8.5個月。另有國外研究報道，nab-p治療對紫杉類藥物敏感的復(fù)發(fā)性/難治性卵巢癌及輸卵管癌的反應(yīng)率為64%，對僅有CA125升高的反應(yīng)率為82%〔11〕。

本研究顯示nab-p具有良好的療效。21例患者CA125升高均>500 U/L，緩解率均達70%以上，其中28.5%的患者CA125獲得完全緩解，這可能與經(jīng)過有效治療后腫瘤負荷明顯減小有關(guān)。12例腹膜及腸系膜復(fù)發(fā)的患者中，有8例病灶縮小達67%以上。在本研究中觀察到2例臨床癥狀顯著緩解的患者，1例雙側(cè)卵巢中低分化漿液性腺癌Ⅲ期的患者，經(jīng)三線化療后再次進展，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移、CA125>500 U/L，肢體活動輕度受限，吐字不清。經(jīng)過nab-p化療1個療程后左側(cè)肢體活動受限得到緩解，吐字清晰，3個療程后其腦部轉(zhuǎn)移灶縮小78.2%，CA125下降達80%，腹部病灶未見明顯變化，5 療程后CA125降至正常，腦部及腹部病灶穩(wěn)定，患者生活質(zhì)量得到明顯改善。另有4例腸梗阻，其中1例嚴重腸梗阻患者，在進行nab-p治療前已胃腸減壓3個月，基本靠腸外營養(yǎng)供給，體重下降近25 kg，ECOG評分級別僅4級。在應(yīng)用1個療程單藥后，CA125下降明顯，可以少量排氣，3個療程后開始少量進流食，6個療程后ECOG評分級別為2級，1 d可少食多餐4～6次，每日均能排便、排氣維持3個月以上。其余3例腸梗阻達到完全緩解持續(xù)4 w以上。目前沒有大量相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)表明nab-p在腦轉(zhuǎn)移及腸梗阻中起一定的作用。藥學(xué)研究顯示，藥物結(jié)合到蛋白質(zhì)等一些大分子上可能無法穿過細胞膜〔11〕。然而，nab-p作為一種新型的納米粒子，其直徑僅為130 nm，這可能與其能更高效的通過血腦屏障及腸道血管屏障有關(guān)，靶向作用于病灶部位，并在載體白蛋白的作用下，使腫瘤微環(huán)境中積聚更多的紫杉醇。白蛋白紫杉醇對于多線治療后復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者有明顯的療效。本文也觀察到具有良好的耐受性。毒性方面，首先是神經(jīng)毒性，溶劑型紫杉醇的藥物毒性反應(yīng)主要為周圍神經(jīng)毒性，多數(shù)患者在應(yīng)用普通紫杉醇2個周期后出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)毒性，基本上很難恢復(fù)，尤其是末梢感覺神經(jīng)受損，而nab-p也有輕度的神經(jīng)毒性，但多數(shù)在下1個療程前基本恢復(fù)。過敏性方面，溶劑型紫杉醇在預(yù)處理的情況下仍有41%～56%患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，納入研究的21例卵巢癌患者化療前未經(jīng)預(yù)處理，無過敏反應(yīng)發(fā)生。骨髓抑制方面，所有患者沒有因血液學(xué)毒性而推遲化療。nab-p在婦科腫瘤治療中是一種新型化療藥物，其臨床療效佳，毒副反應(yīng)小，不需要預(yù)處理，且具有獨特抗腫瘤機制。國外多項實驗均證實nab-p在卵巢癌和宮頸癌中的療效，而其聯(lián)合化療以及劑量及周期相關(guān)的臨床研究還未開展，需要臨床醫(yī)師進一步深入研究〔11，12〕。

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11Brouwer E，Verweij J，De Bruijn P，etal.Measurement of fraction unbound paclitaxelin human plasma〔J〕.Drug Metab Dispos，2000；(28)：1141-5.

12Xiao K，Luo JT，F(xiàn)owler W.A self-assembling nanoparticle for paclitaxel delivery in ovarian cancer〔J〕.Biomaterials，2009；30(30)：6006-16.

〔2017-01-11修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

楊 雷(1973-)，女，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤的研究。

趙莎莎(1990-)，女，碩士，主要從事婦科腫瘤研究。

R73

A

1005-9202(2017)16-4006-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.044