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曾 萍 楊 簡 范致星

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

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組蛋白去乙酰化酶抑制劑在心肌梗死中的研究新進(jìn)展

曾 萍 楊 簡 范致星

(三峽大學(xué)心血管病研究所 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

心肌梗死；組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)

組蛋白去乙?；敢种苿?HDACIs)可以有效抑制組蛋白去乙?；?，組蛋白乙?；潭葘虮磉_(dá)、染色體結(jié)構(gòu)、表觀調(diào)控等方面起到重要調(diào)節(jié)作用。根據(jù)酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子同源程度將HDAC分為4類：①HDAC 1，2，3，8；②HDACI 4，5，7，9；③SIRT 1～7；④HDAC 11。心肌梗死(MI)發(fā)生的主要原因是冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，如果血栓持續(xù)堵塞冠脈，就會(huì)延長心肌缺血時(shí)間導(dǎo)致心肌發(fā)生不可逆性損傷，同時(shí)斑塊附近會(huì)快速釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)以溶解局部血栓。研究表明，抗血小板藥物、藥物洗脫支架、缺血時(shí)間等都與MI嚴(yán)重程度明顯相關(guān)〔1〕。研究表明，HDACIs能促進(jìn)t-PA產(chǎn)生，抑制炎癥因子表達(dá)〔2，3〕。本文主要對多種HDACIs在MI中發(fā)揮的重要作用進(jìn)行綜述。

1 HDACI的生物學(xué)特性

HDACIs曾被廣泛用于癌癥治療，近年來研究表明，其與多種疾病病理過程高度相關(guān)(如MI)。HDACIs能抑制炎癥因子表達(dá)，從而有效緩解血管炎癥反應(yīng)。另外，HDACs能激活免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)，HDACIs可以顯著抑制巨噬細(xì)胞活化。另外，HDACIs能有效抑制白細(xì)胞介素(IL)-10表達(dá)、提高抗感染因子水平〔4〕，HDACIs可以顯著提高t-PA水平、促進(jìn)Akt、MKK3、PPAR信號通路表達(dá)，從而發(fā)揮心肌保護(hù)效應(yīng)。研究表明，HDACIs能有效促進(jìn)心室功能、降低MI面積〔5〕。HDACIs具有抗感染作用，能有效減少M(fèi)I面積并穩(wěn)定斑塊?？傊琀DACIs在MI中的治療作用越來越受到關(guān)注。

2 HDACIs與MI

t-PA基因敏感性與組蛋白乙?；较嚓P(guān)，HDACIs可以顯著提高t-PA水平，從而促進(jìn)血管內(nèi)血栓斑塊溶解，緩解MI癥狀。研究表明，t-PA增強(qiáng)子低分泌型組發(fā)生MI的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的3倍〔6〕。多種HDACIs具有抗感染效應(yīng)，能有效抑制血管炎癥反應(yīng)，抑制核因子(NF)-κB激活、降低炎癥基因表達(dá)〔7〕。另外，HDACIs可以激活絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MAPKP)-1，從而抑制LPS介導(dǎo)的p38MAPK信號通路〔8〕。一項(xiàng)HDAC3敲除實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)PPARr及LXR信號通路明顯上調(diào)，導(dǎo)致較少心肌發(fā)生易損病變〔9〕。另外，在MI中，PPAR-δ信號通路激活可以明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)新生血管形成。Zhao等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，Akt及MKK3信號通路是心肌梗死中的存活關(guān)鍵分子，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，同時(shí)能促進(jìn)心肌細(xì)胞再生和血管再生、提高心室功能、減少M(fèi)I面積。

3 HDACIs相關(guān)性藥物與MI

多種HDACIs相關(guān)性藥物都可以改善MI癥狀，抑制心室重構(gòu)、減少心梗面積。因此，HDACIs可能是治療MI的新靶點(diǎn)。

3.1 丙戊酸(VPA) VPA作為一種HDACI，可以增加機(jī)體血清t-PA水平，降低纖溶酶原激活抑制劑(PAI-1)水平。Svennerholm等〔11〕通過一項(xiàng)MI患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HDACI藥物尤其是VPA的患者血清中能檢測到較高的t-PA水平。尤其針對患有血栓栓塞性疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者，HDACIs用于MI治療時(shí)，可以促進(jìn)機(jī)體纖溶功能。Kristina等〔12〕還發(fā)現(xiàn)用VPA預(yù)先處理實(shí)驗(yàn)豬，在心肌急性缺血時(shí)可以升高其體內(nèi)t-PA含量。Olesen等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)VPA治療的患者M(jìn)I面積減少40%。VPA作為一種HDACI，可以促進(jìn)血栓栓塞性疾病患者體內(nèi)釋放t-PA，從而緩解心肌梗死癥狀。

3.2 環(huán)磷脂酸(CPA) CPA于1992年在多頭絨泡菌中被發(fā)現(xiàn)，它是一種自然存在的磷脂，可以產(chǎn)生于磷脂酶(PL)D2，能抑制HDAC2。CPA有富含環(huán)丙烷的脂酰鏈及與丙三醇的sn-2、sn-3結(jié)合的環(huán)磷酸結(jié)構(gòu)，CPA可以通過穩(wěn)定沉默介導(dǎo)子類維生素A及甲狀腺激素受體(SMRT)-PPARγ復(fù)合體，發(fā)揮調(diào)節(jié)PPAPr信號通路功能〔14〕。另外，CPA可以抑制細(xì)胞增殖，烷基磷酸鹽(AGP)可以刺激內(nèi)皮組織動(dòng)脈粥樣硬化形成，Tsukahara等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)AGP水平升高后會(huì)通過釋放CPA，抑制促炎因子釋放。CPA作為一種HDACI，通過抑制HDAC2的表達(dá)，在炎癥相關(guān)心血管疾病中發(fā)揮重要作用。

3.3 曲古抑菌素A(TSA) TSA作為一種HDACI，能抑制HDAC1及HDAC2，可以明顯降低血壓及血管炎癥反應(yīng)，心肌缺血時(shí)使用TSA可以抑制HDAC水平保護(hù)心臟功能〔16〕。使用TSA處理胚胎干細(xì)胞可以刺激肌細(xì)胞及血管生成，TSA的應(yīng)用與MI后心肌功能恢復(fù)有關(guān)，并且TSA可以減少M(fèi)I面積。Zhao等〔10〕研究表明，TSA處理的實(shí)驗(yàn)鼠MI面積與對照組相比顯著降低，并且TSA治療后左心室舒張壓(LVDP)及左心室舒張末壓(LVEDP)功能均明顯改善。Zhang等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，TSA可以增加冠狀動(dòng)脈血流灌注，促進(jìn)c-kit CSCs的自我更新，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。TSA可以通過抑制CHOP表達(dá)及CHOP介導(dǎo)的凋亡減輕心肌損傷，增強(qiáng)細(xì)胞穩(wěn)定性，并且能有效保護(hù)缺血再灌注后的心肌。

3.4 伏立諾他(SAHA) SAHA作為一種HDACI，能抑制HDAC1及HDAC2，最初被FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，具有抗癌作用，能促進(jìn)癌細(xì)胞的自噬功能。Xie等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)大劑量SAHA (50 mg/kg)可以降低MI面積約45%，較低劑量SAHA(30 mg/kg)可以降低MI面積約20%。超聲顯示SAHA治療可以改善心肌缺血再灌注后心肌收縮功能，在用SAHA治療的心肌梗死邊緣帶發(fā)現(xiàn)有大量自噬體形成，這表明SAHA對心臟的保護(hù)作用依賴于自噬泡的內(nèi)吞；另外，SAHA還有抗感染、促進(jìn)細(xì)胞增殖等作用，但其心臟保護(hù)的最主要機(jī)制還是通過自噬泡的內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)的。

3.5 Scripataid及Mocetinostat Scripataid是一種人工合成的HDACI，在一項(xiàng)MI動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到應(yīng)用Scripataid后MI面積與空白對照組相比下降46.8%。在小鼠動(dòng)物模型中，HDACI可以抑制HDAC功能，降低MI面積〔16〕，并且Scripataid治療缺血心肌后可以將HDAC降至基礎(chǔ)水平，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致RNA水平的大幅度波動(dòng)〔19〕。Mocetinostat能抑制HDAC 1，2，3，在缺血性心衰中能調(diào)節(jié)IL-6/STST3信號軸，抑制心肌纖維化。但是為了進(jìn)一步研究Scripataid在MI中的治療作用，還需進(jìn)行更多動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究。

4 小結(jié)與展望

MI作為一種嚴(yán)重的心血管疾病，其致死率較高。應(yīng)用HDACIs相關(guān)性藥物是治療MI的新方法。然而，這些藥物大都只經(jīng)歷過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，只有少數(shù)應(yīng)用于臨床研究。因此，將HDACIs相關(guān)性藥物應(yīng)用到臨床仍然有許多要解決的問題。為了進(jìn)一步研究HDACIs相關(guān)性藥物，還需要進(jìn)行更大規(guī)模更高質(zhì)量的臨床研究。

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〔2017-03-10修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81470387)

楊 簡(1982-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。

R54

A

1005-9202(2017)14-3623-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.107