二甲雙胍用于治療胰腺癌的研究進展

趙 貝，李光慧，張曉丹，趙永紅，王 斌，2#（.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院/復旦大學附屬華山醫(yī)院靜安分院，上海 200040；2.復旦大學附屬華山醫(yī)院，上海 200040）

二甲雙胍用于治療胰腺癌的研究進展

趙 貝1＊，李光慧1，張曉丹1，趙永紅1，王 斌1，2#（1.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院/復旦大學附屬華山醫(yī)院靜安分院，上海 200040；2.復旦大學附屬華山醫(yī)院，上海 200040）

目的：為將二甲雙胍用于治療胰腺癌提供參考。方法：通過查閱近十余年國內(nèi)外相關研究文獻，就二甲雙胍對胰腺癌的治療作用及作用機制等進行歸納和綜述。結(jié)果與結(jié)論：二甲雙胍能降低糖尿病患者胰腺癌的發(fā)病率，延長胰腺癌患者的生存時間，增加癌細胞對放化療的敏感性。其抗胰腺癌的主要作用機制包括激活AMPK、抑制炎癥因子、抑制特異蛋白轉(zhuǎn)錄因子、抑制腫瘤干細胞等。雖然二甲雙胍抗胰腺癌作用的臨床前研究較為樂觀，但其相關臨床研究結(jié)果還存在差異，還需設計更嚴密的臨床試驗以獲取更充分的證據(jù)，從而為治療胰腺癌開辟新的途徑。

二甲雙胍；糖尿病；胰腺癌；抗腫瘤

胰腺癌是一種生長迅速、侵襲性強、惡化程度高的消化道惡性腫瘤。由于胰腺癌缺乏有效的早期診斷方法，確診時大多已是晚期或者轉(zhuǎn)移，導致手術切除率低，所以藥物治療（化療）在其綜合治療中占有非常重要的地位。但由于治療過程中形成的獲得性耐藥，一線藥物吉西他濱的藥效已經(jīng)降低，目前還沒有效果明確的二線藥物，所以發(fā)現(xiàn)治療胰腺癌的新藥物具有重大意義。

二甲雙胍應用于臨床已經(jīng)有50年的歷史，目前是治療2型糖尿病的一線藥物。該藥能增加周圍組織對葡萄糖的利用，減少胃腸道對葡萄糖的吸收，抑制肝、腎的糖異生，進而降低血糖水平。自從2005年蘇格蘭研究人員提出二甲雙胍可降低糖尿病患者癌癥的發(fā)病率[1]，該藥的抗腫瘤作用就開始引起廣泛關注。流行病學資料和體內(nèi)外試（實）驗表明，二甲雙胍能降低糖尿病患者的癌癥發(fā)病率，對代謝相關腫瘤具有較好的抗腫瘤作用，尤其是肝癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等[2]。

胰腺癌被認為是跟糖尿病密切相關的惡性腫瘤。糖尿病可通過上調(diào)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）和活性氧自由基（ROS）系統(tǒng)，下調(diào)抗氧化酶和一些其他酶，從而增強胰腺癌細胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移能力[3-5]；胰腺癌可通過引起胰腺增生、高胰島素血癥和胰島素抵抗以及使糖原合成和儲存功能受損，從而促進糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[6-7]。可見，胰腺癌與糖尿病是互為因果關系的，二甲雙胍抗胰腺癌的作用值得重視和深入研究。本文中，筆者通過查閱近十余年國內(nèi)外相關研究文獻，就二甲雙胍對胰腺癌的治療作用及作用機制等進行歸納和綜述，旨在為將該藥用于治療胰腺癌提供參考。

1 二甲雙胍對胰腺癌的治療作用

1.1 降低糖尿病患者胰腺癌的發(fā)病率

眾多研究結(jié)果表明，降糖藥能獨立影響胰腺癌的發(fā)病率，不過各研究之間存在很大的異質(zhì)性。Zhang P等[8]的Meta分析結(jié)果表明，使用二甲雙胍的患者比不使用二甲雙胍的患者患胰腺癌的風險降低46%[合并相對風險（SRR）為0.54，95%置信區(qū)間（CI）為0.35～0.83]。Wang Z等[9]的Meta分析結(jié)果表明，使用二甲雙胍的患者比不使用二甲雙胍的患者患胰腺癌的風險顯著降低[相對風險（RR）為0.63，95%CI為0.46～0.86，P＝0.003]。Li D等[10]的病例對照研究不但表明使用二甲雙胍與未使用相比，胰腺癌的發(fā)生風險顯著降低[比值比（OR）為0.38，95%CI為0.22～0.69，P＝0.001]，而且表明使用胰島素使胰腺癌的發(fā)生風險顯著升高。

但是Walker EJ等[11]的病例對照研究表明，二甲雙胍不顯著降低糖尿病患者胰腺癌的發(fā)生風險[從未使用組：OR＝1.44，95%CI（0.78，2.67）；使用組：OR＝1.19，95%CI（0.72，1.99）]。Singh S等[12]的Meta分析結(jié)果也表明，使用二甲雙胍雖然可降低胰腺癌的發(fā)生風險，但是與未使用二甲雙胍相比差異無統(tǒng)計學意義[n＝9，OR＝0.76，95%CI（0.57，1.03），P＝0.073]；使用磺脲類降糖藥與未使用相比胰腺癌的發(fā)病率增加70%[n＝8，OR＝1.7，95%CI（1.27，2.28），P＜0.001]；使用噻唑烷二酮類降糖藥與未使用相比，對胰腺癌發(fā)病率的影響差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.02，95%CI（0.81，1.30），P＝0.844]；使用胰島素與未使用相比不顯著增加胰腺癌的發(fā)病率[n＝7，OR＝1.59，95%CI（0.85，2.96），P＝0.144]。

總結(jié)以上研究可知，二甲雙胍可一定程度降低胰腺癌發(fā)生風險，而磺脲類降糖藥和胰島素的使用可能增加胰腺癌發(fā)生風險。值得注意的是，上述各研究之間方法學和患者所服用藥物的確定方面存在很大的差異，如：有的按用過藥/沒用過藥分組，有的按用藥品種分組，卻未考慮劑量差異等；有的是靠患者回憶，有的是根據(jù)醫(yī)療記錄，則可能受患者記憶模糊和醫(yī)療記錄缺失的影響。

1.2 延長胰腺癌患者的生存時間

二甲雙弧能否延長胰腺癌患者的生存時間還存在一定爭議。有研究表明，二甲雙胍能延長胰腺癌手術患者的生存時間[風險比（HR）＝0.79，95%CI（0.67，0.93），P＝0.005][13-14]。Jo A等[15]研究表明，同時患有胰腺癌和糖尿病的患者使用二甲雙胍與未使用相比，胰腺癌死亡率顯著下降[HR＝0.73，95%CI（0.61，0.87），P＜0.001]。在晚期胰腺癌患者中的一項回顧性研究表明，使用二甲雙胍相比使用其他降糖藥能延長晚期胰腺癌患者的生存時間[HR＝0.697，95%CI（0.491，1.990），P＝0.044][16]。一項逆傾向加權(quán)Cox比例風險回歸模型研究表明，二甲雙胍使患有胰腺癌的糖尿病患者的死亡率下降12%[HR＝0.88，95%CI（0.81，0.96），P＜0.01][17]，尤其是晚期胰腺癌患者獲益更多[18]。

但另一項傳統(tǒng)的Cox比例風險回歸模型研究表明，確診為胰腺癌的糖尿病患者沒有從二甲雙胍使用上獲益[HR＝0.93，95%CI（0.81，1.07），P＝0.28][19]。Ambe CM等[20]的研究顯示，二甲雙胍未顯著延長胰腺癌手術患者的生存時間。

上述流行病學研究結(jié)果的差異可能是由不同研究采用不同病例選擇和分析方法導致的，對于二甲雙胍延長胰腺癌患者生存時間的作用還需要進一步驗證。

1.3 增加癌細胞對放化療的敏感性

多項臨床前研究結(jié)果表明，二甲雙胍與化療藥物聯(lián)用，能提高化療藥物的抗腫瘤作用。二甲雙胍與白藜蘆醇聯(lián)用可增強白藜蘆醇對胰腺癌細胞MiaPaCa-2、Panc-1和Capan-2生長的抑制作用并促進細胞凋亡，且在裸鼠模型中也顯示出對癌細胞生長的抑制作用[21]；二甲雙胍與吉西他濱聯(lián)用，在體內(nèi)外均能增強后者對胰腺癌細胞CFPAC-1的抑制作用并促進細胞凋亡[22]。另有研究表明，二甲雙胍還能增加胰腺癌細胞MiaPaCa-2和Panc-1對放療的敏感性[23]。

然而，有臨床試驗結(jié)果表明，二甲雙胍聯(lián)合紫杉醇對吉西他濱耐受的晚期胰腺癌患者無效[24]。這提示，二甲雙胍雖然在臨床前研究中的放化療增敏作用較為樂觀，但仍有待進一步的臨床試驗結(jié)果來證實。

2 二甲雙胍抗胰腺癌的作用機制

2.1 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）

AMPK的失活在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并導致相關預后差和密集的間質(zhì)反應，而二甲雙胍作為AMPK的活化劑，通過直接或間接激活AMPK發(fā)揮抗胰腺癌作用。如Karnevi E等[25]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過直接激活AMPKThr172和抑制胰島素/胰島素樣生長因子受體（IR/IGF-IR）間接激活AMPKThr172抑制胰腺癌細胞Bxpc-3和MiaPaCa-2的生長。Duan W等[26]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過直接激活AMPK減少CFPAC-1細胞中致纖維化細胞因子，增加吉西他濱的療效。另有相關研究表明，IR/IGF-IR通過mTOR通路促進G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）類似物誘導的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高而導致胰腺癌細胞增殖，二甲雙胍可通過直接激活AMPK抑制mTOR通路，從而解除胰島素對GPCR通路的增強作用，進而抑制胰腺癌細胞DNA合成和細胞增殖[27-28]。

2.2 抑制炎癥因子

二甲雙胍還可通過抑制炎癥通路中的多種目標分子發(fā)揮抗炎和抗血管內(nèi)皮細胞生成的作用，從而發(fā)揮抗胰腺癌作用。核因子κB（NF-κB）是能調(diào)節(jié)多種炎癥和免疫基因表達的一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與免疫、炎癥、應激等反應，同時也參與調(diào)控細胞分化、增殖、凋亡等過程。信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT3）是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導蛋白，其異常激活與多種惡性腫瘤的發(fā)生及其血管生成密切相關。二甲雙胍可減少NF-κB和STAT3的活化，下調(diào)NF-κB調(diào)控的腫瘤壞死因子α（TNF-α）（約65%，P＜0.01）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）（約70%，P＜0.05）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）（約77%，P＜0.01）和白細胞介素1β（IL-1β）（約80%，P＜0.01）mRNA的表達，發(fā)揮抗炎和抗血管內(nèi)皮細胞生成的作用，從而發(fā)揮抗胰腺癌作用[29]。

2.3 抑制特異蛋白轉(zhuǎn)錄因子

有研究表明，在胰腺癌細胞Panc-1、L3.6pL和Panc28中，二甲雙胍通過抑制特異蛋白（Sp）轉(zhuǎn)錄因子Sp1、Sp3和Sp4以及下調(diào)Sp調(diào)控的促癌因子bcl-2、survivin、cyclin D1、血管內(nèi)皮生長因子及受體、脂肪酸合成酶等發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。另有研究表明，二甲雙胍通過降低Bax、bcl、CLIN蛋白的表達，不但可促進胰腺癌細胞CFPAC-1的凋亡、抑制細胞增殖，還可提高其對吉西他濱[31]、5-氟尿嘧啶[32]的敏感性。

2.4 抑制腫瘤干細胞

近年來發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞存在于多種惡性腫瘤中，表現(xiàn)出生存時間長和較強的自我更新能力、抗凋亡能力、分化能力，導致腫瘤的快速生長、轉(zhuǎn)移/浸潤和對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。Gou S等[33]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制mTOR通路可以抑制腫瘤干細胞CD133+的增殖，從而抑制腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生耐藥性。微小RNA是一類不編碼蛋白的RNA，在基因表達中發(fā)揮著重要的作用，還參與一系列生命過程，比如細胞的增殖、分化、凋亡、能量代謝等，而這些可能在調(diào)控腫瘤干細胞的基因型和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Tanaka R等[34]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過抑制致癌性微小RNA miR-221的表達，進而增加p27的表達，使細胞周期停滯于G1期，從而抑制Panc-1細胞的增殖。

2.5 其他

二甲雙胍可抑制脂肪膽酸合成酶，降低胰腺癌中棕櫚酸酯的合成，從而抑制腫瘤的生長[35]。另外，二甲雙胍還可通過減少MiaPaCa-2和Panc-1細胞中的活性氧簇，增加錳超氧化物歧化酶（MnSOD）表達，降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）和NOX4水平，從而抑制胰腺癌細胞的生長[36]。

3 總結(jié)與展望

二甲雙胍是一種被臨床確認安全、有效的降糖藥。無論是在體外研究還是體內(nèi)研究中，都有大量證據(jù)顯示二甲雙胍能通過多種機制抑制胰腺癌細胞增殖，促進癌細胞凋亡，而發(fā)揮抗胰腺癌作用，并增加癌細胞對放化療的敏感性。雖然二甲雙胍抗胰腺癌作用的臨床前研究結(jié)果較為樂觀，但其相關臨床研究結(jié)果還存在差異，由于目前已有的臨床研究的方法學仍存在一定局限性，還需設計更嚴密的臨床試驗以獲取更充分的證據(jù)，從而為治療胰腺癌開辟新的途徑。

[1] Clarke PM，Gray AM，Briggs A，et al.Cost-utility analyses of intensive blood glucose and tight blood pressure control in type 2 diabetes（UKPDS 72）[J].Diabetologia，2005，48（5）：868-877.

[2] Lee MS，Hsu CC，Wahlqvist ML，et al.Type 2 diabetes increases and metformin reduces total，colorectal，liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese：a representative population prospective cohort study of 800，000 individuals[J].BMC Cancer，2011（11）：20.

[3] Ben Q，Xu M，Ning X，et al.Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer：a meta-analysis of cohort studies[J]. Eur J Cancer，2011，47（13）：1928-1937.

[4] Lu Y，García Rodríguez LA，Malgerud L，et al.New-onset type 2 diabetes，elevated HbA1c，anti-diabetic medications，and risk of pancreatic cancer[J].Br J Cancer，2015，113（11）：1607-1614.

[5] Li J，Cao G，Ma Q，et al.The bidirectional interation between pancreatic cancer and diabetes[J].World J Surg Oncol，2012（10）：171.

[6] Pannala R，Leirness JB，Bamlet WR，et al.Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus[J].Gastroenterology，2008，134（4）：981-987.

[7] Muniraj T，Chari ST.Diabetes and pancreatic cancer[J]. Minerva Gastroenterol Dietol，2012，58（4）：331-345.

[8] Zhang P，Li H，Tan X，et al.Association of metformin use with cancer incidence and mortality：a meta-analysis [J].Cancer Epidemiol，2013，37（3）：207-218.

[9] Wang Z，Lai ST，Xie L，et al.Metformin is associated with reduced risk of pancreatic cancer in patients with type 2 diabetes mellitus：a systematic review and metaanalysis[J].Diabetes Res Clin Pract，2014，106（1）：19-26.

[10] Li D，Yeung SC，Hassan MM，et al.Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer[J].Gastroenterology，2009，137（2）：482-488.

[11] Walker EJ，Ko AH，Holly EA，et al.Metformin use among type 2 diabetics and risk of pancreatic cancer in a clinic-based case-control study[J].Int J Cancer，2015，136（6）：E646-E653.

[12] Singh S，Singh PP，Singh AG，et al.Anti-diabetic medications and risk of pancreatic cancer in patients with diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol，2013，108（4）：510-519.

[13] Cerullo M，Gani F，Chen SY，et al.Metformin use is associated with improved survival in patients undergoing re-section for pancreatic cancer[J].J Gastrointest Surg，2016，20（9）：1572-1580.

[14] Kozak MM，Anderson EM，von Eyben R，et al.Statin and metformin use prolongs survival in patients with resectable pancreatic cancer[J].Pancreas，2016，45（1）：64-70.

[15] Jo A，Kim Y，Kang S，et al.The effect of metformin use and mortality among those with pancreatic cancer and type 2 diabetes mellitus：findings from a nationwide population retrospective cohort study[J].Value Health，2015，18（7）：A439.

[16] Choi Y，Kim TY，Oh DY，et al.The impact of diabetes mellitus and metformin treatment on survival of patients with advanced pancreatic cancer undergoing chemotherapy[J].Cancer Res Treat，2016，48（1）：171-179.

[17] Amin S，Mhango G，Lin J，et al.Metformin improves survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and pre-existing diabetes：a propensity score analysis [J].Am J Gastroenterol，2016，111（9）：1350-1357.

[18] Lee SH，Yoon SH，Lee HS，et al.Can metformin change the prognosis of pancreatic cancer?Retrospective study for pancreatic cancer patients with pre-existing diabetes mellitus type 2[J].Dig Liver Dis，2016，48（4）：435-440.

[19] Chaiteerakij R，Petersen GM，Bamlet WR，et al.Metformin use and survival of patients with pancreatic cancer：a cautionary lesson[J].J Clin Oncol，2016，34（16）：1898-1904.

[20] Ambe CM，Mahipal A，F(xiàn)ulp J，et al.Effect of metformin use on survival in resectable pancreatic cancer：a singleinstitution experience and review of the literature[J].PLoS One，2016，11（3）：e0151632.

[21] Zhu M，Zhang Q，Wang X，et al.Metformin potentiates anti-tumor effect of resveratrol on pancreatic cancer by down-regulation of VEGF-B signaling pathway[J].Oncotarget，2016，7（51）：84190-84200.

[22] Chai X，Chu H，Yang X，et al.Metformin increases sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine by reducing CD133+cell populations and suppressing ERK/P70 S6K signaling[J].Sci Rep，2015（5）：14404.

[23] Wang Z，Lai ST，Ma NY，et al.Radiosensitization of metformin in pancreatic cancer cells via abrogating the G2 checkpoint and inhibiting DNA damage repair[J].Cancer Lett，2015，369（1）：192-201.

[24] Braghiroli MI，de Celis Ferrari AC，Pfiffer TE，et al. PhaseⅡ trial of metformin and paclitaxel for patients with gemcitabine-refractory advanced adenocarcinoma of the pancreas[J].Ecancermedicalscience，2015（9）：563.

[25] Karnevi E，Said K，Andersson R，et al.Metformin-mediated growth inhibition involves suppression of the IGF-I receptor signalling pathway in human pancreatic cancer cells[J].BMC Cancer，2013（13）：235.

[26] Duan W，Chen K，Jiang Z，et al.Desmoplasia suppression by metformin-mediated AMPK activation inhibits pancreatic cancer progression[J].Cancer Lett，2017（385）：225-233.

[27] Kisfalvi K，Eibl G，Sinnett-Smith J，et al.Metformin disrupts crosstalk between G protein-coupled receptor and insulin receptor signaling systems and inhibits pancreatic cancer growth[J].Cancer Res，2009，69（16）：6539-6545.

[28] Rozengurt E，Sinnett-Smith J，Kisfalvi K.Crosstalk between insulin/insulin-like growth factor-1 receptors and G protein-coupled receptor signaling systems：a novel target for the antidiabetic drug metformin in pancreatic cancer [J].Clin Cancer Res，2010，16（9）：2505-2511.

[29] Tan XL，Bhattacharyya KK，Dutta SK，et al.Metformin suppresses pancreatic tumor growth with inhibition of NFκB/STAT3 inflammatory signaling[J].Pancreas，2015，44（4）：636-647.

[30] Nair V，Pathi S，Jutooru I，et al.Metformin inhibits pancreatic cancer cell and tumor growth and downregulates Sp transcription factors[J].Carcinogenesis，2013，34（12）：2870-2879.

[31] Shi Y，He Z，Jia Z，et al.Inhibitory effect of metformin combined with gemcitabine on pancreatic cancer cells in vitro and in vivo[J].Mol Med Rep，2016，14（4）：2921-2928.

[32] Tian Y，Tang B，Wang C，et al.Metformin mediates resensitivity to 5-fluorouracil in hepatocellular carcinoma via the suppression of YAP[J].Oncotarget，2016，7（29）：46230-46241.

[33] Gou S，Cui P，Li X，et al.Low concentrations of metformin selectively inhibit CD133+cell proliferation in pancreatic cancer and have anticancer action[J].PLoS One，2013，8（5）：e63969.

[34] Tanaka R，Tomosugi M，Horinaka M，et al.Metformin causes G1-phase arrest via down-regulation of MiR-221 and enhances TRAIL sensitivity through DR5 Up-regulation in pancreatic cancer cells[J].P LoS One，2015，10（5）：e0125779.

[35] Cantoria MJ，Boros LG，Meuillet EJ.Contextual inhibition of fatty acid synthesis by metformin involves glucosederived acetyl-CoA and cholesterol in pancreatic tumor cells[J].Metabolomics，2014，10（1）：91-104.

[36] Cheng G，Lanza-Jacoby S.Metformin decreases growth of pancreatic cancer cells by decreasing reactive oxygen species：role of NOX4[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，465（1）：41-46.

（編輯：周 箐）

R979.1+9；R965；R969

A

1001-0408（2017）24-3453-04

2017-01-19

2017-07-17）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。E-mail：zhaobei_0908@163. com

#通信作者：主任藥師，博士生導師。研究方向：臨床藥學與藥事管理。E-mail：wangbin@huashan.org.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.40