攜帶多形性CYP2C19基因與氯吡格雷抵抗研究進展

滕振青綜述，高方明審校

攜帶多形性CYP2C19基因與氯吡格雷抵抗研究進展

滕振青綜述，高方明審校

氯吡格雷是治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）、預(yù)防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后支架內(nèi)血栓和再發(fā)缺血事件的基石藥物。細胞色素CYP2C19基因?qū)β冗粮窭庄熜鹨欢ㄗ饔?，攜帶CYP2C19*2和*3功能缺失等位基因，可以解釋藥物功能減低現(xiàn)象。但不同種族患者的氯吡格雷抵抗（CR）現(xiàn)象，并非都由細胞色素基因造成，其他基因變異型也可能與其藥物抵抗相關(guān)。針對不同種族ACS患者，有必要進一步研究基因型檢測聯(lián)合血小板功能監(jiān)測，共同指導(dǎo)臨床應(yīng)用抗血小板藥物種類和劑量。

綜述；血小板聚集抑制劑；基因

氯吡格雷已成為急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者抗血小板聚集的基石藥物[1-3]。因個體差異造成經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷療效不同[4，5]，氯吡格雷不耐受者稱為“氯吡格雷抵抗（CR）”，造成支架內(nèi)血栓、再發(fā)急性心肌梗死、猝死等缺血事件。ACS患者藥物低反應(yīng)人群中，大部分攜帶突變細胞色素CYP2C19基因[6]，該基因可編碼體內(nèi)影響氯吡格雷代謝的酶，可能造成氯吡格雷臨床低反應(yīng)。盡管美國食品藥品管理局（FDA）認為攜帶該基因患者藥物低反應(yīng)原因很多，可能與年齡、性別、肥胖、現(xiàn)存疾病或藥物和藥物之間影響相關(guān)，但臨床上ACS患者（尤其是PCI后）CR或者低反應(yīng)具體機制仍不清楚。本文就近幾年國內(nèi)外對于細胞色素CYP2C19基因多形性與不同種族CR關(guān)系研究，進行簡要綜述。

1 CR定義及機制

體內(nèi)血小板對氯吡格雷缺乏反應(yīng)或反應(yīng)性降低，稱為CR或氯吡格雷低反應(yīng)。產(chǎn)生機制可能是細胞色素CYP2C12基因突變導(dǎo)致，該基因*2位點缺失會使藥物的有效激活酶減少，抗血小板作用降低。在東亞患者中，攜帶突變*3位點基因較多，造成血小板的高反應(yīng)性，為心血管疾病獨立危險因素[7]。國際上對CR發(fā)生原因及確切機制尚缺乏公認，大都針對特定國家、特定種群，對不同種族中ACS且接受PCI后患者不具有普遍性。

2 CR研究及進展

攜帶CYP2C19突變基因患者主要不良心血管事件發(fā)生率比非攜帶該基因患者高1.53～3.69倍[8,9]。2010-03 FDA對于氯吡格雷提出“黑框警告”，并建議弱代謝患者換用其他抗血小板藥物或改變劑量[10]。同年，Shamir等[11]認為對于攜帶突變基因患者，可用雙倍劑量藥物治療，但這種方案出血發(fā)生率會升高。Barker等[12]認為弱代謝患者是否增加藥物劑量對其預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)意義。這些研究只針對攜帶單個突變CYP2C19基因患者做研究，總體數(shù)目較少，不具有普遍性。

目前對攜帶突變細胞色素基因ACS患者存在藥物抵抗或者藥物低反應(yīng)研究基本已定論。美國斯坦福大學(xué)、FDA等大型機構(gòu)，在2013年發(fā)布的《對于檢測CYP2C19基因多形性以及血小板活性的抗血小板治療》指南中明確指出，對攜帶突變基因ACS患者（包含行PCI后的患者），若攜帶突變CYP2C19基因并產(chǎn)生氯吡格雷藥物低反應(yīng)現(xiàn)象，可增加氯吡格雷藥物劑量，但會增加術(shù)后或預(yù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險[13]。該指南更針對歐美人種，對于亞裔及黑人，仍有一定局限性。

3 細胞色素基因?qū)τ诓煌N族ACS患者影響

2012年Wu等[14]認為對于攜帶2個突變位點CYP2C19基因非ST段抬高型心肌梗死的中國患者，心肌梗死圍手術(shù)期風(fēng)險會顯著增高。Chen等[15]認為與高加索人種相比，漢族中攜帶CYP2C19*2位點以及PON-1位點突變患者的比例較高，可能與患者使用氯吡格雷進行抗血小板治療時，造成兩種突變基因相互作用有關(guān)；雖然高加索人種使用氯吡格雷治療產(chǎn)生的藥物抵抗現(xiàn)象與PON-1基因無關(guān)，但PCI后再次發(fā)病危險因素與CYP2C19*2、*3 位點突變有關(guān)。以上兩篇文章觀點都針對攜帶突變細胞色素基因的中國心肌梗死患者，二者觀點都表明：在我國攜帶突變細胞色素基因患者可能不在少數(shù)；對該部分患者用氯吡格雷進行抗血小板治療可能會造成藥物抵抗現(xiàn)象，需進行藥物劑量調(diào)整或者更換抗血小板藥物種類來減少遠期不良事件發(fā)生。Xie等[16]認為對攜帶不同位點突變的細胞色素CYP2C19*2、*3基因患者，需制定個體化治療方案。

2013年美國斯坦福大學(xué)及FDA聯(lián)合發(fā)布有關(guān)攜帶突變CYP2C19基因患者使用氯吡格雷進行抗血小板治療時應(yīng)該增加氯吡格雷藥物劑量的公告中，仍沒有明確提出不同種族患者對CR是否存在相同的情況。Nagashima等[17]認為，無論是否攜帶該突變基因，患者出現(xiàn)不良心血管事件的發(fā)生率并無差異，甚至認為氯吡格雷藥物代謝不良反應(yīng)與是否攜帶突變CYP2C19基因無關(guān)。

Shetkar等[18]認為，在印度ACS患者中攜帶該突變基因很常見，但是否攜帶該突變基因?qū)τ《然颊吲R床預(yù)后并沒有不同；應(yīng)建立大型臨床研究來研究該基因多形性（位點不同）對氯吡格雷藥物影響。與其他種族患者不同，印度患者攜帶突變基因最常見是CYP2C19*2和CYP2C19*17這兩個位點，其沒有考慮細胞色素基因其他位點突變會對氯吡格雷藥物代謝造成影響，在觀察部分服用氯吡格雷患者中，沒測定患者服藥前后血小板活性。Cresci等[19]認為在ACS黑人患者中，攜帶細胞色素CYP2C19*17或CYP1A2*1C基因患者出血風(fēng)險更易增高，氯吡格雷藥物代謝不良可以推斷出是和患者的種族有關(guān)。

2014年陳紀林等[20]再次提出對于行PCI后的ACS患者，雙聯(lián)抗血小板還需針對患者是否攜帶突變CYP2C19基因進行個體化治療以及評價其治療效果。2015-02 Chen等[21]研究認為與非攜帶突變CYP2C19基因的我國ACS漢族患者對比，攜帶CYP2C19基因*2位點突變患者的血小板聚集率有明顯升高，但對于攜帶CYP2C19基因*2位點個數(shù)（一個或兩個）患者對比血小板聚集率，其沒有明顯差異，認為突變基因個數(shù)不是造成血小板聚集率升高原因，PON1 Q192R基因與突變CYP2C19基因作用類似，也可導(dǎo)致CR，增加攜帶該基因患者MACE事件，他的后續(xù)試驗證實與不攜帶PON1 Q192R基因與突變CYP2C19基因患者相比，不論攜帶上述兩種基因哪一種，其血小板抑制率都較非攜帶者低，即血小板據(jù)聚集率都較高，但攜帶PON1 Q192R基因與突變CYP2C19基因的哪一個甚至患者同時攜帶兩種基因，其血小板抑制率均沒有明顯差異，但該研究僅對于我國漢族患者，對于其他民族患者并沒有涉及。2015-03吳丹等[22]給予突變CYP2C19基因患者增加氯吡格雷劑量，發(fā)現(xiàn)高劑量組與常規(guī)劑量組的血小板聚集率有顯著下降，說明高劑量氯吡格雷可降低ACS患者攜帶突變CYP2C19基因帶來的不良心血管事件發(fā)生率。

2015-04牛璇等[23]發(fā)表的Meta分析中總結(jié)：（1）通過匯總各國發(fā)表文章、患者數(shù)目得出不論亞洲還是西方患者都存在攜帶功能降低的細胞色素基因；（2）攜帶該突變基因患者的臨床預(yù)后是跟所在種族有一定關(guān)系；（3）氯吡格雷藥物安全性對于不同種族無區(qū)別。但其并沒將種族細分，僅將攜帶突變細胞色素基因的患者一分為二，對于納入Meta分析中西方患者樣本量過小，不具有代表性。2015-09 Calderón-Cruz等[24]提出墨西哥ACS患者藥物低反應(yīng)并非是由CYP2C19基因引起，藥物抵抗與細胞色素CYP2C19基因多形態(tài)無關(guān)。2015年Ogawa等[25]認為，對于日本ACS是否攜帶突變CYP2C19基因患者使用普拉格雷相對于氯吡格雷而言，其持續(xù)抗血小板作用均較后者好，雖然氯吡格雷組的血小板的抑制率較前者低，其沒有具體指出日本ACS患者突變的CYP2C19基因位點。

4 結(jié)論與前景

國內(nèi)外研究普遍認為CYP2C19基因可作為接受氯吡格雷治療的ACS患者發(fā)生高殘余血小板反應(yīng)和主要不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。目前公認CYP2C19基因?qū)β冗粮窭椎寞熜饹Q定性作用，并且無功能CYP2C19等位基因中*2、*3攜帶者與氯吡格雷治療后抗血小板反應(yīng)性之間存在相關(guān)性。國內(nèi)外對于攜帶細胞色素基因不同位點突變的不同種族患者對于CR仍無定論。

世界發(fā)表有關(guān)不同種族攜帶該突變基因患者文章較少，對攜帶該突變基因不同種族患者尚需進一步研究以提供更確鑿證據(jù)，進而推動臨床功能缺失型等位基因常規(guī)檢測。醫(yī)生在臨床實踐中使用氯吡格雷對患者進行治療時仍缺乏相關(guān)指南來指導(dǎo)用藥。故關(guān)于基因多態(tài)性與CR的關(guān)系需要更多中心、更大規(guī)模臨床研究。

參考文獻

[1] King SB, Smith SC, Hirshfeld JW, et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. Circulation, 2008, 117: 261-295.

[2] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J, 2001, 345: 494-502.

[3] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet, 2001, 358: 527-533.

[4] O'Donoghue M, Wiviott SD. Clopidogrel response variability and future therapies: clopidogrel: does one size fit all. Circulation, 2006, 114: e600-606.

[5] Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol, 2005, 45: 246-251.

[6] Jiang XL, Samant S, Lesko LJ, et al. Clinical pharmacokinetics and p harmacodynamics of clopidogrel. Clin Pharmacokinet, 2015, 54: 147-166.

[7] Lee JM, Park S, Shin DJ, et al. Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drugeluting stent implantation in Koreans. Am J Cardiol, 2009, 104: 46-51.

[8] Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet, 2009, 373: 309-317.

[9] Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA, 2009, 302: 849-857.

[10] FAD drug safety communication: reduced effectiveness of plavix(clopidogrel ) in patients who are poor metabolizers of the drug. http: //www. fda. gov/downloads/AboutFAD/ReportsManualsForms/ Forms/UCM163919. pdf.

[11] Shamir R, Francois J, John W, et al. Double-dose verse standarddose clopidogrel and high-dose verse low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): A randomised factorial trail. Lancet, 2010, 376: 1233 -1243.

[12] Barker CM, Murray SS, Teirstein PS, et al. Pilot study of the antiplatelet effect of increased clopidogrel maintenance dosing and its relationship to CYP2C19 genotype in patients with high on-treatment reactivity. JACC Cardiovasc Interv, 2010, 3: 1001-1007.

[13] Dahabreh IJ, Moorthy D, Lamont JL, et al. Testing of CYP2C19 Variants and Platelet Reactivity for Guiding Antiplatelet Treatment. AHRQ, 2013, Report No. : 13-EHC117-EF.

[14] Wu HY, Qian J, Sun A, et al. Association of CYP2C19 Genotype With Periprocedural Myocardial Infarction After Uneventful Stent Implantation in Chinese Patients Receiving Clopidogrel Pretreatment. Circ J, 2012, 76: 2773-2778.

[15] Chen DY, Wang CY, Wen MS, et al. Paraoxonase-1 Is Not a Major Determinant of Stent Thrombosis in a Taiwanese Population. PLoS one, 2012, 7: e39178.

[16] Xie X, Ma YT, Yang YN, et al. Personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention: A randomized control tria. Int J Cardiol, 2013, 168: 3736-3740.

[17] Nagashima Z, Tsukahara K, Morita S, et al. Platelet reactivity in the early and late phases of acute coronary syndromes according to cytochrome P450 2C19 phenotypes. Cardiol, 2013, 62: 158-164.

[18] Shetkar SS, Ramakrishnan S, Seth S, et al. CYP450 2C19 polymorphisms in Indian patients with coronary artery disease. Indian Heart J, 2014, 66: 16-24.

[19] Cresci S, Depta JP, Lenzini PA, et al. Cytochrome p450 gene variants, race, and mortality among clopidogrel-treated patients after acute myocardialinfarction. Circ Cardiovasc Genet, 2014, 7: 277-286.

[20] 陳紀林, 高立建. 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療研究進展. 中國循環(huán)雜志, 2014, 29: 3.

[21] Chen Y, Huang X, Tang Y, et al. Both PON1 Q192R and CYP2C19*2 influence platelet response to clopidogrel and ischemic events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention. Int J Clin Exp Med, 2015, 8: 9266-9274.

[22] 吳丹, 楊勝利, 路靖, 等. 冠心病患者支架術(shù)后根據(jù)檢測藥物代謝酶CYP2C19基因調(diào)整血小板治療價值. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30: 216-219.

[23] 牛璇, 毛玲, 黃燕, 等. CYP2C19 polymorphism and clinical outcomes among patients of different races treated with clopidogrel: A systematic review and meta-analysis. HuaZhong Univ Sci Technol, 2015, 35: 147-156.

[24] Calderón-Cruz B, Rodríguez-Galván K, Manzo-Francisco LA, et al. C3435T polymorphism of the ABCB1 gene is associated with poor clopidogrel responsiveness in a Mexicanpopulation undergoing percutaneous coronary intervention. Thromb Res, 2015, 136: 894-898.

[25] Ogawa H, isshiki T, Kimura T, et al. Effects of CYP2C19 allelic variants On inhibition of platelet aggregation and major adverse cardiovascularevents in Japanese patients with acute coronary syndrome: The PRASFIT-ACS study. J Cardiol, 2016, 68: 29-36.

2016-05-15）

（編輯：王寶茹）

830001 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)（滕振青）；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 心內(nèi)科（高方明）

滕振青 碩士研究生 主要從事心內(nèi)科方面研究 Email:tengzhenqing234@sina.com 通訊作者：高方明 Email:gaofangming@sohu.com

R54

A

1000-3614（2017）01-0101-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.025