醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究Δ

劉園園，郝謎謎，王艷#，李紅艷，孫瑜，王麗峰（.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津009；.天津嘉氏堂科技有限公司，天津 00457；.天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬?？滇t(yī)院藥劑科，天津 009）

醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究Δ

劉園園1＊，郝謎謎1，王艷1#，李紅艷2，孫瑜3，王麗峰1（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津300193；2.天津嘉氏堂科技有限公司，天津 300457；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬保康醫(yī)院藥劑科，天津 300193）

目的：為醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用提供參考。方法：以“醇質(zhì)體”“經(jīng)皮給藥”“醇質(zhì)體制備”“Ethosomes”“Transdermal drug delivery”“Preparation of ethosomes”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月－2017年5月在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)影響醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透的因素和醇質(zhì)體的理化性質(zhì)、制備方法、經(jīng)皮吸收特點(diǎn)以及其毒性等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)342篇，其中有效文獻(xiàn)32篇。醇質(zhì)體是由磷脂、高濃度醇、水構(gòu)成的新型載藥體系，其中醇能使醇質(zhì)體流動(dòng)性增強(qiáng)，磷脂能使醇質(zhì)體更易穿過(guò)皮膚角質(zhì)層；與脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體流動(dòng)性更好、粒徑更小、Zeta電位更低、穩(wěn)定性更高、包封率更高。醇質(zhì)體的制備方法簡(jiǎn)單，常用的方法有注入法、注入-超聲結(jié)合法、薄膜分散法、pH梯度法。醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透速率、藥物經(jīng)皮滲透累積量、藥物在皮膚中滯留量較其他劑型顯著提高；醇質(zhì)體對(duì)皮膚無(wú)毒、無(wú)刺激?，F(xiàn)已有鹽酸苯海索、補(bǔ)骨脂素、熊果苷、芹菜素、氯諾昔康、睪酮、紅霉素、利多卡因、梔子苷等藥物的醇質(zhì)體應(yīng)用于經(jīng)皮給藥中。目前關(guān)于醇質(zhì)體的研究很多還只是停留在簡(jiǎn)單的制備工藝、透皮吸收等實(shí)驗(yàn)階段，而關(guān)于處方組成及比例對(duì)醇質(zhì)體理化性質(zhì)和透皮吸收效果的影響報(bào)道較少；關(guān)于醇質(zhì)體皮膚滯留量的研究，多取自透皮吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)，缺乏動(dòng)態(tài)的研究；有關(guān)醇質(zhì)體的透皮吸收機(jī)制研究也不足。今后應(yīng)從以上幾方面著手，加強(qiáng)醇質(zhì)體的基礎(chǔ)研究。

醇質(zhì)體；經(jīng)皮給藥；應(yīng)用

經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)（Transdermal drug delivery system，TDDS），是繼口服、注射之后的第三大給藥系統(tǒng)，能繞過(guò)肝首關(guān)效應(yīng)，避免藥物在胃腸道被破壞，具有減少血藥濃度波動(dòng)、降低毒副反應(yīng)、方便用藥、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)[1]。但TDDS在實(shí)際應(yīng)用中常遇到藥物難以吸收或吸收緩慢的問(wèn)題，對(duì)于大分子藥物經(jīng)皮吸收就更難[2]。目前藥劑學(xué)工作者致力于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新劑型、新方法的研究，并取得了一定的成果。

醇質(zhì)體是具有脂質(zhì)體雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡，較脂質(zhì)體而言，醇質(zhì)體更容易幫助藥物克服皮膚角質(zhì)層的屏障作用，從而到達(dá)皮膚的更深層或者直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)[3-4]；醇質(zhì)體具有較高的包封率，更容易透過(guò)皮膚屏障，并且具有無(wú)毒、無(wú)刺激的優(yōu)勢(shì)，為TDDS提供了新的研究方向。筆者以“醇質(zhì)體”“經(jīng)皮給藥”“醇質(zhì)體制備”“Ethosomes ”“Transdermal drug delivery”“Preparation of ethosomes”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000年1月－2017年5月在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Springer等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)342篇，其中有效文獻(xiàn)32篇?，F(xiàn)對(duì)影響醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透的因素和醇質(zhì)體的理化性質(zhì)、制備方法、經(jīng)皮吸收特點(diǎn)以及其毒性等方面進(jìn)行綜述，以期為醇質(zhì)體在TDDS中的應(yīng)用提供參考。

1 影響醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透的因素

正常皮膚角質(zhì)層對(duì)藥物的經(jīng)皮滲透具有較強(qiáng)的屏障作用，大分子藥物及水溶性藥物的經(jīng)皮滲透率均較低[5]。醇質(zhì)體是由磷脂、高濃度醇、水構(gòu)成的新型載藥體系，其顯著的特點(diǎn)是含有高濃度的醇（乙醇、丙二醇等）。醇質(zhì)體促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透主要取決于磷脂和高濃度醇，其中醇能使醇質(zhì)體流動(dòng)性增強(qiáng)，磷脂能使醇質(zhì)體更易穿過(guò)皮膚角質(zhì)層。

1.1 醇的影響

高濃度的醇既能增加藥物在皮膚角質(zhì)層中的溶解度，又具有促滲作用。在經(jīng)皮滲透過(guò)程中醇質(zhì)體能夠發(fā)生變形，通過(guò)小于自身粒徑的細(xì)胞間隙，從而到達(dá)皮膚深層。因此，醇質(zhì)體穿透深度比脂質(zhì)體深，藥物透皮效率能顯著提高[3]。

1.2 磷脂的影響

醇質(zhì)體中的磷脂能與皮膚角質(zhì)層中的脂質(zhì)發(fā)生融合作用，皮膚角質(zhì)層致密有序的結(jié)構(gòu)被打亂，同時(shí)藥物從醇質(zhì)體中釋放出來(lái)，以游離狀態(tài)進(jìn)入皮膚[3]。

2 醇質(zhì)體的理化性質(zhì)

與脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體流動(dòng)性更好、粒徑更小、Zeta電位更低、穩(wěn)定性更高、包封率更高。

2.1 形態(tài)

醇質(zhì)體具有變形性，比脂質(zhì)體的流動(dòng)性更強(qiáng)，使藥物更容易透過(guò)皮膚。在透射電子顯微鏡下觀察，醇質(zhì)體多為球形或近球形的囊泡，粒子分布較均勻[6]，醇質(zhì)體的變形性隨乙醇濃度的增加而變大[7]。

2.2 粒徑

醇質(zhì)體的粒徑對(duì)藥物的療效有重要的影響。醇質(zhì)體的粒徑與磷脂和乙醇的用量有關(guān)，可通過(guò)調(diào)整磷脂和乙醇用量的方法來(lái)調(diào)整醇質(zhì)體的粒徑[4]。與脂質(zhì)體比較，醇質(zhì)體的粒徑更小，粒徑分布更加均勻[8-9]。

2.3 Zeta電位

Zeta電位是微粒表面所帶電荷數(shù)量的表征，是微粒體系穩(wěn)定性的重要指標(biāo)，Zeta電位越低，微粒體系穩(wěn)定性越好。乙醇濃度的變化可改變Zeta電位，如乙醇濃度為30%時(shí)，可改變脂質(zhì)體的Zeta電位，使其由帶正電荷轉(zhuǎn)變?yōu)閹ж?fù)電荷，所以醇質(zhì)體對(duì)陽(yáng)離子型藥物的包封率較陰離子型藥物高。由于電荷的排斥作用，降低了醇質(zhì)體之間的聚集和融合，從而增加了醇質(zhì)體的穩(wěn)定性。另外，正常皮膚的表面帶負(fù)電荷，陽(yáng)離子型藥物醇質(zhì)體帶正電荷，二者可通過(guò)親和作用來(lái)提高藥物經(jīng)皮滲透率[10-11]。

2.4 穩(wěn)定性

穩(wěn)定性是判定一個(gè)劑型優(yōu)劣的重要因素。脂質(zhì)體通過(guò)加入膽固醇或者膜固定劑來(lái)提高膜的穩(wěn)定性，但其經(jīng)皮滲透率不高；而醇質(zhì)體中雖然同樣采用膽固醇增加了囊泡的穩(wěn)定性，但是其體系中添加了高濃度的醇，從而保證囊泡的流動(dòng)性，使經(jīng)皮滲透率較脂質(zhì)體提高[10，12]。醇質(zhì)體是一種多相分散體系，具備高穩(wěn)定性，可以儲(chǔ)存較長(zhǎng)的時(shí)間[10，13]。

2.5 包封率

包封率的高低是影響載藥量以及經(jīng)皮滲透率的重要指標(biāo)。醇質(zhì)體的包封率可采用超速離心法、微柱法、超濾離心管法、透析袋法等方法來(lái)測(cè)定[14]。醇質(zhì)體比脂質(zhì)體的包封率高，如鹽酸苯海索的醇質(zhì)體包封率比脂質(zhì)體包封率高1倍[10]。醇質(zhì)體的包封率在一定范圍內(nèi)隨膽固醇用量的增加而增加[15]，在一定用量范圍內(nèi)隨著卵磷脂用量的增加也在增加[16]。

3 醇質(zhì)體的制備方法

醇質(zhì)體與脂質(zhì)體的制備方法基本相同，二者區(qū)別是脂質(zhì)體需要去除有機(jī)溶劑，而醇質(zhì)體則不用去除有機(jī)溶劑，所以醇質(zhì)體的制備方法更簡(jiǎn)單。常用的方法有注入法、注入-超聲結(jié)合法、薄膜分散法、pH梯度法。

3.1 注入法

將磷脂、膽固醇溶解于乙醇中，置于密閉容器內(nèi)，邊攪拌邊緩慢加入水相，繼續(xù)攪拌一定時(shí)間后，微孔濾膜濾過(guò)，即得。一般脂溶性藥物可先溶解于乙醇中[12，17]，水溶性藥物可先溶解于水中[18-19]。此方法制備的醇質(zhì)體在過(guò)微孔濾膜時(shí)較為困難，并且制備的粒徑較大，容易吸附產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生分層現(xiàn)象。

3.2 注入-超聲結(jié)合法

注入-超聲結(jié)合法是在采用注入法制備的基礎(chǔ)上，在用微孔濾膜濾過(guò)前，將所得的液體放入探頭在冰浴中進(jìn)行超聲后，再用微孔濾膜濾過(guò)[15，20]。注入-超聲結(jié)合法是制備醇質(zhì)體常用的方法，探頭超聲后制備的醇質(zhì)體粒徑較小且均勻，有利于透過(guò)微孔濾膜，而且不容易產(chǎn)生沉淀，體系穩(wěn)定。

3.3 薄膜分散法

先將一定量的膽固醇和磷脂溶解于少量的有機(jī)溶劑中，將混合物加入圓底燒瓶?jī)?nèi)，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行旋蒸，除去有機(jī)溶劑后，容器內(nèi)壁形成均勻脂質(zhì)膜，此時(shí)將已溶解了藥物的醇水混合液加入圓底燒瓶中進(jìn)行旋轉(zhuǎn)水合后，在室溫條件下放置、超聲、濾過(guò)，得醇質(zhì)體混懸液[21-22]。卵磷脂是一種混合物，高溫會(huì)使其有些成分發(fā)生變性，導(dǎo)致包封率下降。所以，旋蒸水浴的溫度不宜超過(guò)40℃。此法制備的醇質(zhì)體粒徑較大，需要探頭超聲使其粒徑變小且均勻，但不容易產(chǎn)生沉淀，體系穩(wěn)定。

3.4 pH梯度法

pH梯度法適用于物理化學(xué)性質(zhì)不隨pH改變而改變的藥物。首先采用注入法[23]制備空白醇質(zhì)體，然后邊攪拌邊加入藥物，待藥物溶解完全后，以氫氧化鈉水溶液調(diào)整醇質(zhì)體溶液的pH值，再將該溶液在一定溫度下孵化一定時(shí)間。根據(jù)“相似相溶”原理，水溶性藥物不易被吸附到卵磷脂表面，導(dǎo)致水溶性藥物包封率會(huì)很低。所以，pH梯度法適用于脂溶性藥物制備成醇質(zhì)體。

4 醇質(zhì)體的經(jīng)皮吸收

醇質(zhì)體的囊膜可通過(guò)變形穿過(guò)小于其自身的孔徑，這一特性使其在經(jīng)皮給藥方面具有更多的優(yōu)勢(shì)，使其經(jīng)皮滲透率、藥物經(jīng)皮滲透累積量、藥物在皮膚中滯留量較其他劑型顯著提高。

4.1 經(jīng)皮滲透率

醇質(zhì)體的滲透率與乙醇的濃度有關(guān)，乙醇的含量越高，滲透率越高[24]。但乙醇濃度應(yīng)該控制在一定的范圍內(nèi)，過(guò)高的乙醇濃度可能反而會(huì)降低藥物的包封率。Zhang YT等[4]對(duì)補(bǔ)骨脂素醇質(zhì)體和脂質(zhì)體進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂素醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透率為其脂質(zhì)體的3.50倍，說(shuō)明醇質(zhì)體比脂質(zhì)體的經(jīng)皮滲透率高。

4.2 藥物經(jīng)皮滲透累積量

醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透累積量較脂質(zhì)體和其相應(yīng)濃度的醇溶液高，且與體系中采用單一醇還是采用二元醇有關(guān)。危紅華等[25]對(duì)苦參堿二元醇質(zhì)體凝膠、醇質(zhì)體凝膠和普通凝膠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮滲透累積量大小順序?yàn)槎假|(zhì)體凝膠＞醇質(zhì)體凝膠＞普通凝膠；熊果酸醇質(zhì)體累積透過(guò)量分別是脂質(zhì)體和10%異丙醇飽和溶液的3.79倍和6.26倍[26]。

4.3 藥物在皮膚中的滯留量

陳惠杰等[27]研究發(fā)現(xiàn)，熊果苷不同載藥體系12 h后皮膚中藥物滯留量大小順序?yàn)榇假|(zhì)體＞脂質(zhì)體＞乳劑＞30%乙醇混懸液，說(shuō)明醇質(zhì)體能增加藥物在皮膚中的滯留量。Shen LN等[28]研究發(fā)現(xiàn)，芹菜素醇質(zhì)體在皮膚中的滯留量隨丙二醇和乙醇的比例的提高而降低，隨磷脂用量的提高而增加。李珂珂等[29]研究發(fā)現(xiàn)，氯諾昔康醇質(zhì)體凝膠劑在鼠皮中的滯留量大小順序?yàn)榇假|(zhì)體凝膠＞普通凝膠＞體積分?jǐn)?shù)30%乙醇水混懸液＞水混懸液；劉利萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在相同給藥劑量下，維生素E在真皮層內(nèi)的滯留量大小順序?yàn)榇假|(zhì)體＞體積分?jǐn)?shù)30%乙醇溶液＞脂質(zhì)體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明醇質(zhì)體能提高藥物在皮層的滯留量。

5 醇質(zhì)體的毒性

醇質(zhì)體雖含較高濃度的醇，但其對(duì)皮膚的刺激性遠(yuǎn)低于同等濃度的醇水溶液，其對(duì)皮膚的刺激性與脂質(zhì)體無(wú)顯著區(qū)別；包裹藥物的主要成分是卵磷脂，卵磷脂不僅有利于藥物穿過(guò)表皮，而且卵磷脂對(duì)皮膚無(wú)毒、無(wú)刺激。Ainbinder D等[14]制備了睪酮醇質(zhì)體貼劑，在用藥期間沒(méi)有產(chǎn)生任何的皮膚刺激性反應(yīng)；Godin B等[15]采用組織學(xué)試驗(yàn)證明，紅霉素醇質(zhì)體對(duì)皮膚組織無(wú)損傷；吳文瀾等[30]對(duì)利多卡因醇質(zhì)體進(jìn)行皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果各實(shí)驗(yàn)組豚鼠皮膚均未見(jiàn)異常；宋艷麗等[31]以蟾蜍在體上腭纖毛在藥物溶液作用下持續(xù)擺動(dòng)的時(shí)間評(píng)價(jià)梔子苷醇質(zhì)體的纖毛毒性，證明梔子苷醇質(zhì)體鼻腔給藥基本無(wú)纖毛毒性。

6 結(jié)語(yǔ)

醇質(zhì)體自身的性質(zhì)決定了其非常適合作為治療皮膚疾病藥物的載藥體系。許多治療皮膚疾病的藥物，如維A酸、鬼臼毒素、皮質(zhì)激素類藥物和抗黑色素瘤藥物等，這些藥物因具有一定的皮膚刺激性或全身性毒副作用，故可利用醇質(zhì)體技術(shù)，使其盡可能地滯留在皮膚中，同時(shí)盡可能地減少其進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，以避免不必要的副作用[32]。另外，很多大分子藥物透過(guò)皮膚角質(zhì)層的能力本來(lái)就低，還要部分進(jìn)入到血液循環(huán)，這就使得其在皮膚病變部位的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到其有效的劑量，如將這些藥物制備成醇質(zhì)體，就可提高其在皮膚中的滯留量，從而提高療效。

目前關(guān)于醇質(zhì)體的研究很多還只是停留在簡(jiǎn)單的制備工藝、透皮吸收等實(shí)驗(yàn)階段，而關(guān)于處方組成及比例對(duì)醇質(zhì)體理化性質(zhì)和透皮吸收效果的影響報(bào)道較少，如醇的類型和濃度、多元醇的配比及濃度、磷脂和膽固醇的配比及濃度、主藥的濃度等，這些因素都關(guān)乎醇質(zhì)體的具體應(yīng)用。另外，關(guān)于醇質(zhì)體皮膚滯留量的研究，多取自透皮吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)，缺乏動(dòng)態(tài)的研究。最后，有關(guān)醇質(zhì)體的透皮吸收機(jī)制研究也不足。今后應(yīng)從以上幾方面著手，加強(qiáng)醇質(zhì)體的基礎(chǔ)研究。

[1] 白毅，杜麗娜，馮雪，等.天然藥物經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49（16）：1377-1381.

[2] 袁園，張莉，陳曉.新型經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑及作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2010，19（2）：118-122.

[3] Touitou E，Dayan N，Bergelson L，et al.Ethosomes-novel vesicular carriers for enhanced delivery：characterization and skin penetration properties[J].J Control Release，2000，65（3）：403-418.

[4] Zhang YT，Shen LN，Wu ZH，et al.Comparison of ethosomes and liposomes for skin delivery of psoralen for psoriasis therapy[J].Int J Pharmaceut，2014，471（1/2）：449-452.

[5] Godin B，Touitou E.Mechanism of bacitracin permeation enhancement through the skin and cellular membranes from an ethosomal carrier[J].J Control Release，2004，94（2）：365-379.

[6] Caddeo C，Sales OD，Valenti D，et al.Inhibition of skin inflammation in mice by diclofenac in vesicular carriers：liposomes，ethosomes and PEVs[J].Int J Pharmaceut，2013，443（1/2）：128-136.

[7] 劉利萍，唐春紅.用于皮膚組織抗氧化的維生素E醇質(zhì)體的研制與表征[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2011，46（9）：675-679.

[8] 余丹妮，李霞，張?bào)K，等.白樺脂酸醇質(zhì)體的制備及其體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（17）：1-4.

[9] 夏曉靜，包汝潑，黃悅.經(jīng)去氧膽酸鈉修飾的白樺脂酸醇質(zhì)體的制備及其體外透皮效果研究[J].中草藥，2014，45（10）：1407-1411.

[10] 呂青志，劉德勝，李洪娟.醋酸潑尼松龍醇質(zhì)體的制備及經(jīng)皮滲透性研究[J].中國(guó)藥房，2013，24（21）：1947-1949.

[11] 向大雄，趙夢(mèng)丹，羅杰英，等.皮膚局部用脂質(zhì)體的制備與評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥房，2005，16（5）：384-387.

[12] 吳婷婷，刁磊，陳惠杰.柿葉中總黃酮醇質(zhì)體的制備[J].黑龍江科技信息，2012（35）：51.

[13] Godin B，Touitou E.Erythromycin ethosomal systems：physicochemical characterization and enhanced antibacterial activity[J].Curr Drug Deliv，2005，2（3）：269-275.

[14] Ainbinder D，Touitou E.Testosterone ethosomes for enhanced transdermal delivery[J].Drug Delivery，2005，12（5）：297-303.

[15] Godin B，Touitou E，Rubinstein E，et al.A new approach for treatment of deep skin infections by an ethosomal antibiotic preparation：an in vivo study[J].J Antimicrob Chemother，2005，55（6）：989-994.

[16] 金銀秀，王玉新，陶雪芬，等.羅哌卡因醇質(zhì)體凝膠劑的制備及其體外經(jīng)皮滲透研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2016，51（23）：2041-2044.

[17] 陳元嶺，王丹，王技，等.茶多酚醇質(zhì)體的制備和體外透皮吸收研究[J].中國(guó)新藥雜志，2013，22（15）：1757-1760、1778.

[18] 嚴(yán)俊，王萍萍，陳曉瑾，等.甘草酸二銨脂質(zhì)囊泡的體外經(jīng)皮滲透研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30（9）：977-980.

[19] 韓騰飛，程亮，危紅華，等.鹽酸青藤堿醇質(zhì)體的制備及其性質(zhì)考察[J].中草藥，2012，43（7）：1300-1305.

[20] 毛艷婷，陳曉峰，陳海燕，等.長(zhǎng)春西汀醇質(zhì)體凝膠的體外經(jīng)皮滲透[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014，45（6）：539-542.

[21] Qiu YQ，Li S，Li F，et al.Enhancement of transdermal delivery of docetaxel by surfactant-ethanolic liposomes[J].J Chin Pharm Sci，2011，20（5）：466-472.

[22] 宋艷麗.鹽酸青藤堿醇質(zhì)體與脂質(zhì)體水凝膠膏劑制備與體外透皮行為[D].西安：西北大學(xué)，2014.

[23] Fan C，Li XR，Zhou YX，et al.Preparation and characterization of nanosized ethosomes loaded with tetrandrine and their in vivo efficacy in arthritis treatment[J].J Chin Pharm Sci，2012，21（4）：311-320.

[24] 葉菲，許東航.肉桂提取物醇質(zhì)體透皮吸收研究[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2013，36（2）：119-122.

[25] 危紅華，趙曉旭，李莎莎，等.苦參方二元醇質(zhì)體凝膠劑的制備及體外經(jīng)皮給藥研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（9）：2762-2766.

[26] 陳彥，吳青青，張振海，等.熊果酸醇質(zhì)體的制備和體外透皮研究[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（8）：988-991.

[27] 陳惠杰，閻雪瑩，刁磊.熊果苷醇質(zhì)體的體外經(jīng)皮滲透特性研究[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2013（17）：134-136.

[28] Shen LN，Zhang YT，Wang Q，et al.Enhanced in vitro and in vivo skin deposition of apigenin delivered using ethosomes[J].Int J Pharmaceut，2014，460（1/2）：280-288.

[29] 李珂珂，呂青志，孫居鋒，等.氯諾昔康醇質(zhì)體凝膠劑的制備及其體外經(jīng)皮滲透研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49（4）：309-315.

[30] 吳文瀾，梁菊，陳姍.利多卡因醇質(zhì)體的制備及其透皮性能評(píng)價(jià)[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（理學(xué)版），2013，59（1）：57-60.

[31] 宋艷麗，韓騰飛，李莎莎，等.梔子苷經(jīng)鼻給藥醇質(zhì)體噴霧劑的制備及其體外鼻黏膜滲透性研究[J].中草藥，2013，44（9）：1105-1110.

[32] Li N，Su Q，Tan FP，et al.Effect of 1，4-cyclohexanediol on percutaneous absorption and penetration of azelaic acid[J].Int J Pharmaceut，2010，387（1）：167-171.

R944.1

A

1001-0408（2017）28-4008-04

2016-09-29

2017-07-14）

（編輯：余慶華）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81602773）；天津市西青區(qū)科技型中小企業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金項(xiàng)目（No.XQKH2013-011）

＊碩士研究生。研究方向：藥物制劑。電話：022-59596235。E-mail：lyyxnl@126.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。電話：022-59596235。E-mail：paozhijiaoxue@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.28.32