非小細(xì)胞肺癌腦預(yù)防照射研究進(jìn)展

張矛 陳忠民 崔洪霞 孫濤

·綜述·

非小細(xì)胞肺癌腦預(yù)防照射研究進(jìn)展

張矛1陳忠民2崔洪霞3孫濤1

肺腫瘤； 非小細(xì)胞肺癌； 腦預(yù)防照射

隨著多學(xué)科綜合診治技術(shù)的不斷提高，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者生存期得以延長(zhǎng)，隨之帶來(lái)的是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的增加，腦轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量的重要因素。因此，預(yù)測(cè)及預(yù)防NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生已經(jīng)成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，而有選擇地實(shí)施預(yù)防性腦照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)也是目前NSCLC的研究方向之一，現(xiàn)就NSCLC腦轉(zhuǎn)移的高危因素、NSCLC PCI的研究現(xiàn)狀、未來(lái)的研究熱點(diǎn)以及毒性反應(yīng)等做一綜述。

一、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的高危因素

NSCLC腦轉(zhuǎn)移后中位生存期約7個(gè)月左右，1年生存率僅為20%[1]，成為治療失敗主要的模式之一。研究表明，NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與病理類型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、生存期長(zhǎng)短、性別、年齡、綜合治療獲益情況等多種因素相關(guān)。

1. 病理類型：臨床研究表明肺腺癌及大細(xì)胞癌患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移, 但是大細(xì)胞癌發(fā)病率僅占肺癌的5.0%以下，所以肺腺癌患者成為主要的群體，其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為43%，而鱗癌只有13%[2]。Alsan等[3]對(duì)局部晚期NSCLC的研究發(fā)現(xiàn)腺癌腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)明顯高于鱗癌患者(39.6%vs. 15.7%，P<0.0001)?？赡艿脑蚴欠蜗侔┮越?rùn)性生長(zhǎng)為主, 容易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，兩者在腫瘤生物和臨床反應(yīng)性的差異可能與腫瘤生發(fā)的不同細(xì)胞譜系有關(guān)[4]。

2. 臨床分期、性別及年齡：Hubbs 等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)早期肺癌腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素的大樣本研究，他們回顧性分析了1995～2005年975例Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC術(shù)后的患者，結(jié)果顯示5年累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為10%。另外一項(xiàng)納入455例NSCLC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根治性放療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期 NSCLC患者分別為1.0%、2.8%、和5.7%[6]。Hsiao等[7]觀察了596例NSCLC(ⅢB/Ⅳ期482例)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況，總的腦轉(zhuǎn)移率為14%～59%，其中36%患者在疾病某一階段出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，亞組分析顯示女性、小于60歲患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于高齡患者。而針對(duì)ⅢA和ⅢB患者腦轉(zhuǎn)移多變量因素的分析表明，小于60歲的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為32.9%，60歲以上患者則為15.3%(P=0.003)；小于60歲腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他患者[3](53.3%vs. 18%，P<0.0001)。這些數(shù)據(jù)提示女性、年齡小于60歲以及腫瘤分期晚的患者，更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

3. 縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移的數(shù)目、區(qū)域是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的另外一個(gè)相關(guān)因素。伴有縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC(ⅢA-N2)患者, 5年累積腦轉(zhuǎn)移率為57.3%[8]。葉雄等[9]對(duì)Ⅲ期NSCLC術(shù)后患者所做的系統(tǒng)性分析詳細(xì)闡明了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及病理類型與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)系。研究顯示縱膈單區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1、2、3年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為6.8%、12.8%和16.6%。多個(gè)區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移則高達(dá)31.1%、55.5%和61.1%(P=0.000)，而且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的多少與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈正相關(guān)。作者認(rèn)為：縱隔多區(qū)域、多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為局部晚期NSCLC術(shù)后腦轉(zhuǎn)移高危因素。

4. 綜合治療的因素： Ceresoli等[10]在評(píng)估局部晚期NSCLC接受多學(xué)科治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)中報(bào)道，在其納入的112例患者治療后腦轉(zhuǎn)移作為首發(fā)失敗模式的占22%，29%的患者2年內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。而局部晚期NSCLC接受術(shù)前新輔助治療獲益明顯的患者腦轉(zhuǎn)移機(jī)率也會(huì)增加，達(dá)到pCR的患者腦轉(zhuǎn)移數(shù)量被發(fā)現(xiàn)為最初的失敗模式的為43%，55%的患者在其治療過(guò)程中出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移[11]。TKI治療與腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生關(guān)系的研究提示，TKI治療臨床獲益的患者腦轉(zhuǎn)移率明顯高于無(wú)效患者[12](26%vs. 4%，P<001)。近年來(lái)多項(xiàng)關(guān)于肺上溝癌的臨床研究中均發(fā)現(xiàn)治療失敗的因素以腦轉(zhuǎn)移為主?；仡櫺苑治鲲@示，接受了同步放化療(順鉑/依托泊苷和胸部放療46Gy)后手術(shù)切除的肺上溝癌患者，所有的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中腦轉(zhuǎn)移為65.2%[13-16]。上述多項(xiàng)研究顯示，綜合治療獲益明顯的NSCLC患者其生存期延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生也隨之增加。

二、NSCLC PCI的研究

鑒于PCI在局限期SCLC應(yīng)用的成功經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)外的許多學(xué)者嘗試將其用于NSCLC，主要針對(duì)的是局部晚期NSCLC患者。早期多個(gè)相關(guān)研究顯示PCI降低了NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但是不能延長(zhǎng)總生存率，見表1。

上述臨床試驗(yàn)由于NSCLC存在異質(zhì)性、選擇病例的臨床情況、治療方法以及療效評(píng)價(jià)等方面不盡相同，其預(yù)后差異是明顯的?；谝陨戏治觯?011年RTOG(0214)發(fā)表在JCO上旨在評(píng)估局部晚期NSCLC PCI是否提高總生存率的Ⅲ期臨床研究已引起極大的關(guān)注和期待。這主要是源于其在新的治療手段和理念以及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)積累的基礎(chǔ)上重新評(píng)估了PCI在NSCLC中的價(jià)值。該試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)為ⅢA或ⅢB期NSCLC根治性治療(手術(shù)或放療±化療)后CR、PR及SD的患者，其中163例給予PCI 30 Gy /15 F，177例列為觀察組。研究結(jié)果表明PCI顯著降低1年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(18%vs. 7.7%，P=0.004)，但未能改善1年 DFS (56.4%vs. 51.2%，P=0.11) 和OS(75.6%vs. 76.9%，P=0.86)。隨后國(guó)外有多個(gè)較大宗病例的回顧性研究進(jìn)一步探索了NSCLC PCI的意義。2014年報(bào)道的一項(xiàng)納入6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估NSCLC PCI價(jià)值的Meta分析和另外一項(xiàng)455例NSCLC患者根治性放療后PCI作用的回顧性研究，結(jié)果均顯示接受PCI的患者僅降低了腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，同樣未見PCI與觀察組之間的總生存率方面存在差異[6,22]。PCI在具有高危腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的亞群是否有OS獲益尚不明確，一項(xiàng)局部晚期NSCLC患者PCI的回顧性研究評(píng)價(jià)了PCI對(duì)具有腦轉(zhuǎn)移高危因素患者(年齡小于60歲、腺癌、ⅢB期等)生存的影響[23]。他們收集了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中17 852例NSCLC患者，其中326例接受PCI。結(jié)果表明，PCI未能改善OS，甚至?xí)黾硬糠只颊吣X轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。同樣匯集12個(gè)臨床試驗(yàn)涉及1 718例NSCLC PCI患者的一項(xiàng)薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，與未行PCI相比PCI雖然降低了腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但是總生存風(fēng)險(xiǎn)比(HR)更青睞未行PCI的患者(HR=1.19，95%[CI]：1.06～1.33，P=0.004)[24]。

表1 PCI早期隨機(jī)研究報(bào)道

上述隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、Meta分析以及系統(tǒng)性回顧研究的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)PCI降低了腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但未能改善OS。人們推測(cè)，這是否依然是遴選人群的差異所造成的，或許可能我們還沒有尋找到其中具備某些特點(diǎn)的患者，也許正是這部分人群恰恰蘊(yùn)含了獨(dú)特的事件。王思愚等將腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素形成多元回歸，構(gòu)建出腦轉(zhuǎn)移的高危數(shù)學(xué)模型, 作為預(yù)測(cè)和篩選局部晚期NSCLC術(shù)后腦轉(zhuǎn)移高?；颊叩囊罁?jù)，并成功應(yīng)用于其開展的一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究中[25]。該研究重點(diǎn)分析了完整切除的ⅢA N2期患者，至少接受2個(gè)周期的含鉑輔助化療后PCI是否延長(zhǎng)DFS。作者觀察到PCI組和對(duì)照組3、5年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為13.7%、20.3%和 44.2%、49.9%(P<0.001)，DFS為28.5月vs. 21.2月(P=0.037)，PCI組顯著延長(zhǎng)DFS，OS延長(zhǎng)但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此得出PCI可以延長(zhǎng)病變完整切除及輔助化療后，具有高危腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的ⅢA N2期NSCLC患者DFS的結(jié)論。該研究結(jié)論的得出，究其原因是高度選擇了入組患者，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的亞組患者為全部接受外科完整切除術(shù)的病例，局部控制好；術(shù)后接受輔助化療，預(yù)防了顱外其他部位轉(zhuǎn)移；通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素篩選高危人群等。不足的是該研究提前結(jié)束病人入組，如果進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，證據(jù)水平會(huì)更高。但是仍為NSCLC PCI研究帶來(lái)了新的啟示，預(yù)示對(duì)部分高選擇的患者進(jìn)行PCI具有潛在的生存獲益，未來(lái)應(yīng)給與更多的關(guān)注，當(dāng)然還需要更多的前瞻性研究來(lái)支持這個(gè)觀點(diǎn)。

由于肺上溝癌有較高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，一些學(xué)者嘗試將PCI應(yīng)用于其整體治療中， MD Anderson中心開展了肺上溝癌手術(shù)后化放療的前瞻性Ⅱ期臨床研究[26]。該項(xiàng)研究從1994年到2010年納入的32例肺上溝癌患者，術(shù)后給予同步放化療，其中的11例患者接受PCI，其結(jié)果顯示，未行PCI的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23.8%，PCI患者無(wú)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。雖然這一臨床試驗(yàn)樣本量較小，卻提示對(duì)肺上溝癌這部分特殊的群體應(yīng)考慮將其加入到PCI中進(jìn)行研究。

總之，局部晚期NSCLC PCI能夠降低約50%腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但是多數(shù)研究結(jié)論未能證實(shí)提高OS，而且出于對(duì)PCI所致遠(yuǎn)期神經(jīng)毒性的擔(dān)心，NSCLC患者是否需要接受PCI尚存爭(zhēng)議。PCI在部分腦轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的特殊群體顯示出良好的療效，提示我們值得繼續(xù)開展大型的Ⅲ期研究探索PCI在高選擇人群中潛在的生存價(jià)值。目前正在開展的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)如NCT01290809、NCT01282437、NCT00955695等，有望進(jìn)一步闡明PCI在NSCLC中的療效及價(jià)值，其結(jié)果值得期待[27-29]。

三、NSCLC PCI未來(lái)的研究熱點(diǎn)

分子生物學(xué)的發(fā)展為選擇PCI合適的人群提供了新的工具。隨著介導(dǎo)肺癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)新分子及新通路的發(fā)現(xiàn)以及人們對(duì)預(yù)測(cè)和識(shí)別分子的探索，篩選預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移分子標(biāo)記物，建立腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型是尋找腦轉(zhuǎn)移高危人群新的研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)研究利用外周血檢測(cè)基因16個(gè)位點(diǎn)的SNP狀態(tài)，旨在探索PI3K-PTEN-AKT-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑的SNP狀態(tài)與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)AKT1的GT或GG基因型：rs2498804，AKT1的CT和TT基因型：rs2494732 ，PIK3CA的Ag/AA基因型：rs2699887有較高的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提示mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑SNP與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生相關(guān)[30]。而原發(fā)病灶的EGFR突變情況分析顯示，腦轉(zhuǎn)移的患者EGFR突變率為64.3%[31]，或許突變型肺癌有更高的腦轉(zhuǎn)移機(jī)率。目前與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生相關(guān)的預(yù)測(cè)和潛在機(jī)制包括：mirna-328和mirna-378表達(dá)、癌基因elmo3去甲基化和基因表達(dá)、腺苷酸環(huán)化酶相關(guān)蛋白1的過(guò)度表達(dá)、CMET擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)、表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變、趨化因子受體CXCR4的表達(dá)等[32-37]。利用某些基因突變和臨床風(fēng)險(xiǎn)因子建立NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型，并在臨床實(shí)踐中驗(yàn)證和據(jù)此分層進(jìn)行預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的研究，可為揭示NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的分子機(jī)制提供更多的線索，并為找到PCI的合適人群提供理論依據(jù)。

四、PCI的毒性反應(yīng)

對(duì)于PCI的毒性反應(yīng)，大家更關(guān)注的是對(duì)引起記憶力、注意力下降，智力障礙甚至癡呆等神經(jīng)認(rèn)知功能(neurocognitive function, NCF)的遠(yuǎn)期損傷。相關(guān)研究多數(shù)來(lái)源于在SCLC的使用報(bào)道。稍早前Slotman等[38]通過(guò)健康相關(guān)生命質(zhì)量(health related quality of life, HRQOL)對(duì)廣泛期SCLC患者長(zhǎng)期生存的生活質(zhì)量隨訪發(fā)現(xiàn)，是否給與PCI兩組最大的差別是乏力和脫發(fā)，其他如軀體功能、情緒功能等影響無(wú)明顯差異。與以往多數(shù)回顧性研究不同的是近些年開展的多數(shù)前瞻性研究均記錄了治療前的基線NCF狀態(tài)，因?yàn)槟[瘤代謝產(chǎn)物、化療藥物的毒副作用以及由其引起的腫瘤細(xì)胞破壞機(jī)體自身免疫反應(yīng)等，均可以損害患者的NCF。一項(xiàng)采用非參數(shù)Wilcoxon test法比較了SCLC PCI(25Gy/10F)治療前后患者的HRQOL評(píng)分研究認(rèn)為，頭痛、脫發(fā)、嗜睡以及情緒功能在治療后6周、6個(gè)月均明顯加重，但6個(gè)月后好轉(zhuǎn)，該研究提示PCI并沒有帶來(lái)明顯嚴(yán)重的神經(jīng)毒性[39]。Le Pechoux等[40]開展的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在比較局限期SCLC患者兩種不同PCI照射劑量(25Gy和36Gy)涉及神經(jīng)毒性和生活質(zhì)量(quality of life, QOL)的影響。該研究共選擇17個(gè)評(píng)估項(xiàng)目，觀察中期及長(zhǎng)期NCF和QOL。在3年的研究中發(fā)現(xiàn)，兩組間的各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是隨著時(shí)間延長(zhǎng)，兩組患者的語(yǔ)言交流能力，下肢無(wú)力和記憶等都有輕度的下降，高劑量組(36Gy)下降更明顯(所有P<0.005)，并且發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲是發(fā)生慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的危險(xiǎn)因素。

2013年Gondi等[41]發(fā)表了評(píng)估RTOG 0212和0214兩個(gè)PCI對(duì)NCF影響的臨床試驗(yàn)研究。他們從RTOG 0212、0214中篩選出符合入組條件的SCLC和NSCLC患者，其中410例接受了PCI和173例列為觀察組。完成基線評(píng)估后，在治療前、治療后6個(gè)月和12個(gè)月，利用HVLT或EORTC QLQ-C30測(cè)試分析短期回憶、延遲回憶和自我認(rèn)知功能。結(jié)果顯示，PCI后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，兩組患者的上述NCF等均較PCI前明顯下降(P<0.0001和P=0.002)。而納入50例NSCLC患者治療后接受PCI(30Gy/15F)的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，則發(fā)現(xiàn)僅有6例患者出現(xiàn)了焦慮，下肢無(wú)力，聽力下降和嗅覺過(guò)敏等遠(yuǎn)期副反應(yīng)，顯示出PCI很好的耐受性和較低的毒性反應(yīng)[42]。近年來(lái)對(duì)PCI不良反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)習(xí)、記憶等NCF損傷的主要原因源于海馬溝回?fù)p傷。RTOG(0933)研究報(bào)道113例腦轉(zhuǎn)移瘤接受海馬保護(hù)全腦調(diào)強(qiáng)放療，通過(guò)評(píng)價(jià)患者的霍普金斯語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力，認(rèn)為保護(hù)海馬溝回的全腦放療可以減輕患者記憶力的損傷，提高了患者生活質(zhì)量[43]，而另一項(xiàng)評(píng)估海馬保護(hù)全腦放療風(fēng)險(xiǎn)的研究也顯示，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅增加了0.2%[44]。由此可見，為減少PCI的神經(jīng)毒性，采用新的放療技術(shù)實(shí)施海馬保護(hù)的全腦放療是可行和安全的， RTOG有關(guān)海馬保護(hù)全腦照射的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)展中，有望提供更多的關(guān)于這方面的數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。

綜上所述，目前的多數(shù)研究認(rèn)為PCI劑量25 Gy-30 Gy/10F，2年內(nèi)不會(huì)引起嚴(yán)重的NCF的下降，PCI的毒性是可以接受的，遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)還有待在今后的使用中評(píng)估。

五、小 結(jié)

腦轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為了NSCLC治療失敗的主要因素，盡管已發(fā)現(xiàn)PCI可降低或延遲腦轉(zhuǎn)移發(fā)生，但是多數(shù)研究結(jié)論均未能證實(shí)患者總生存時(shí)間的獲益。如果不加選擇的給予PCI，可能導(dǎo)致明顯的過(guò)度治療，使得更多的患者面臨長(zhǎng)期神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，還沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持PCI在局部晚期NSCLC中的應(yīng)用。預(yù)測(cè)在經(jīng)選擇的部分患者中可能會(huì)獲得更好的應(yīng)用前景。個(gè)體化選擇性實(shí)施PCI是未來(lái)的研究方向，尋找NSCLC易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危人群、PCI對(duì)生存的影響以及遠(yuǎn)期毒性等問(wèn)題均需要我們更深層次的探討。從分子水平來(lái)預(yù)測(cè)肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建立腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型是今后研究的熱點(diǎn)，期待更多隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果的出現(xiàn)，為臨床提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(本文編輯：黃紅稷)

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吉林省衛(wèi)生計(jì)生科研課題基金資助項(xiàng)目(2015S017)

130012 長(zhǎng)春，吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤放療三科1院辦2、胸部腫瘤內(nèi)一科3

崔洪霞，Email: 2503074283@qq.com

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2015-12-10)