食管癌放射治療的研究進展

王 強 劉 敏 劉百龍 董麗華

(吉林大學第一醫(yī)院放療科，吉林 長春 130021)

食管癌放射治療的研究進展

王 強 劉 敏 劉百龍 董麗華

(吉林大學第一醫(yī)院放療科，吉林 長春 130021)

食管癌；放射治療；診斷分期；放療技術；靶區(qū)勾畫

食管癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，致死率高，每年造成400 000多人死亡〔1〕。據(jù)《2015中國腫瘤登記年報》報道，食管癌在我國的發(fā)病率雖有下滑趨勢，但其死亡率仍較高。目前，其治療方式包含手術治療、放射治療、化學治療及靶向治療等，其中放射治療扮演著重要角色。因為食管癌早期無明顯臨床癥狀，導致多半患者發(fā)現(xiàn)時分期相對較晚，據(jù)報道約有40%～60%的患者因為分期較晚或手術風險高而不能手術〔2〕。對于因各種原因不能手術或拒絕手術的局部晚期食管癌患者來說，局部放療則是最佳的治療選擇之一。自RTOG85-01實驗后，放療聯(lián)合化療成為非手術食管癌病人的最佳治療選擇，該研究結果顯示進行放化療與單純放療相比，患者的5年存活率分別為26%和0%。放療的療效與精準治療密不可分，而精準的放療離不開準確的臨床分期、優(yōu)化的放療技術及精確的靶區(qū)勾畫，本文對上述三項進行闡述。

1 食管癌臨床分期的判斷

1.1 CT CT作為目前臨床工作中最常見的輔助檢查之一，因其具有成像快速清晰等優(yōu)點，被廣泛應用于食管癌的分期診斷中〔3〕。利用CT進行食管癌原發(fā)灶的診斷主要是通過測量食管的壁厚，目前多以食管壁增厚大于3 mm作為診斷標準。利用CT進行陽性淋巴結的判定主要是通過測量淋巴結的大小，以淋巴結最小徑大于1 cm作為診斷標準。盛衛(wèi)東〔4〕回顧性分析47例術前行CT的食管癌病例，根據(jù)CT圖像進行分期，將影像分期結果與術后病理相對照，結果顯示其對原發(fā)灶分期的準確率為85.11%，判定陽性淋巴結的準確度為78.72%，可見，僅憑淋巴結最小徑作為陽性診斷標準的準確率并不高，使得假陽性及假陰性率較高。另食管癌放療后的早期療效通常不體現(xiàn)在腫瘤大小的變化上〔5，6〕，這也限制了CT的應用，使其無法做到早期療效評價。

1.2 磁共振成像(MRI) MRI作為一種無輻射且無創(chuàng)的影像檢查手段，因其具有成像序列多、多角度、多參數(shù)成像及軟組織分辨率高等成像特點，近年來在臨床上應用越來越多，但是常規(guī)T1和T2加權像磁共振檢查對于陽性淋巴結判定的敏感度及特異度并不高〔7〕。隨著各類新技術的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了一種新的成像方式-磁共振彌散加權成像(DWI)。DWI是一種新型功能成像技術，其具有發(fā)現(xiàn)腫瘤組織在分子或細胞水平的變化的能力，尤其是水分子的運動，因受到細胞膜、大分子及纖維的影響，其布朗運動受到限制，通過觀察水分子在組織中的擴散運動，可以準確地測量組織細胞密度，反應其功能及結構變化〔8〕?；跍y量表觀彌散系數(shù)(ADC值)得到的定性和定量信息，使得DWI在測量腫瘤大小、分期、治療反應評價等方面具有優(yōu)勢〔9〕。Sakurada等〔10〕對24例食管癌病例進行研究，發(fā)現(xiàn)食管癌的平均ADC值為(1.26×10-3±0.29×10-3)mm2/s。另有研究分析301個淋巴結，發(fā)現(xiàn)DWI對陽性淋巴結判定的準確度91%，表明DWI在診斷陽性淋巴結方面具有明顯優(yōu)勢〔11〕。經(jīng)過放化療后，腫瘤細胞凋亡，使得腫瘤組織密度下降，組織內(nèi)水分子擴散增加，ADC值升高。在動物實驗中，均證實放療或化療后ADC值升高要早于形態(tài)學改變，這預示著DWI在對療效評估及預后判斷上都有極為重要的參考價值〔12〕。Imanishi等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，對于中晚期食管鱗癌，在放射治療劑量20 Gy時，敏感性高的食管癌組織ADC變化值明顯高于無應答者，其預測治療療效的準確度、敏感度分別為74%和79%。

1.3 正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)-CT PET-CT是集解剖影像和生物功能代謝影像于一體的新型先進影像設備，在完全或者部分呼氣狀態(tài)下進行，可分別得到反映組織生物功能代謝的PET圖像和反映解剖結構的CT圖像，實現(xiàn)了解剖影像與生物功能代謝影像的完美結合，憑借其較高的組織分辨率，可以反映腫瘤組織內(nèi)生物學和形態(tài)學變化，對確定食管癌腫瘤組織向外侵犯程度及淋巴結轉移情況有明顯的優(yōu)勢〔14〕。有研究發(fā)現(xiàn)，術前進行PET-CT掃描，根據(jù)PET-CT圖像進行分期，將影像分期結果與術后病理相對照，對陽性淋巴結判定的準確度為94.81%〔15〕。另一項研究報道，也得出了相似的準確度結果，其中有1例判定為陰性的病例，經(jīng)食道鏡手術證實是黏膜層腫瘤，由于腫瘤位置表淺，PET-CT分辨率達不到，故未能顯示〔16〕。有研究者比較了PET-CT與增強CT在診斷陽性淋巴結方面的差異，結果顯示PET-CT判定陽性淋巴結的準確度、敏感度等均優(yōu)于增強CT〔17〕。

2 放射治療新技術

2.1 調(diào)強適形放射治療(IMRT) IMRT的主要劑量學優(yōu)勢在于可以更大程度上減少正常組織和危及器官的受照劑量，即使在靶區(qū)形狀不規(guī)則的情況下。因此，IMRT可以降低放療的晚期不良反應〔18〕，另外由于其可實現(xiàn)安全提量，從而進一步提高了腫瘤的局控率，目前已經(jīng)有許多關于IMRT在劑量學等方面優(yōu)勢的報道。IMRT除了可降低危及器官的受照劑量及提高靶區(qū)的劑量外，還可實現(xiàn)對腫瘤高復發(fā)區(qū)域(原發(fā)腫瘤或瘤床)進行同步加量，同步加量相比于傳統(tǒng)縮野技術，在靶區(qū)適形度方面具有更大的優(yōu)勢〔19，20〕。有研究報道，IMRT的靶區(qū)適形度優(yōu)于三維適形放療(3D-CRT)，同時IMRT能降低脊髓平均及最大受照劑量，但IMRT計劃的雙肺V5較高〔21〕。Chandra等〔22〕關于下段食管癌和賁門癌的結果顯示，IMRT與3D-CRT治療計劃相比，V10下降10%，V20下降5%，肺平均劑量下降2.5 Gy。食管癌IMRT放療后2級及以上放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率分別為5.7%和12.1%〔23〕。梁惠等〔24〕回顧性分析進行IMRT和3D-CRT放療后生存情況結果顯示，IMRT組和3D-CRT組的1、2年局控率分別為89.5%、78.9%和77.8%、63%，但總生存率無明顯差異。此外Lin 等〔25〕將676例食管癌病例隨機分為兩組，分別行IMRT(263例)和3D-CRT(413例)，結果顯示IMRT組的局控率及總生存率均明顯優(yōu)于3D-CRT組。

2.2 圖像引導放射治療(IGRT) IGRT將加速器與影像設備的完美融合，獲得擺位后治療前的圖像，將其與參考圖像進行配準，從而使得放療醫(yī)師可及時調(diào)整實施過程中的靶區(qū)移動，是精確放療在3D-CRT和IMRT技術上的再次躍進，目前臨床上常使用二維和三維成像模式〔26〕。在初始數(shù)次放療前利用錐形束CT(CBCT)測量，結果表明放療前行CBCT可糾正誤差，從而可減小計劃靶區(qū)(PTV)外擴范圍〔27〕。IGRT放療后1、2年的局部率和生存率分別為84.3%、71.8%和75%、62.5%，未發(fā)生嚴重的放療相關副反應〔28〕。

2.3 容積旋轉調(diào)強放射治療(VAMT) VMAT是在圖像引導放射治療基礎上發(fā)展而來的，其以旋轉照射的動態(tài)容積IMRT技術為基礎，具有高效、快捷、準確的特點，與IMRT相比較，在靶區(qū)劑量分布方面具有明顯優(yōu)勢〔29〕。楊瑜等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)，當大體腫瘤體積(GTV)<15 cm3時，VMAT的均勻性指數(shù)更好；15～55 cm3時，VMAT的(PTV)的D98更接近處方劑量；當>55 cm3時，VMAT的PTV的V100低于IMRT。GTV長度<5 cm時，VMAT的均勻性指數(shù)優(yōu)于IMRT，而適形指數(shù)IMRT更有優(yōu)勢；5～9 cm時，VMAT的D90低于IMRT，而V95、V90高于IMRT，適形指數(shù)更好；>9 cm時，VMAT的D90、V100低于IMRT，均勻性指數(shù)和適形指數(shù)與IMRT相比無明顯差異。劉曉靜等〔31〕也得出了相似的結論，RapidArc計劃可以滿足臨床的劑量學要求并且能夠更有效降低肺的受照劑量。放射性肺炎的主要預測因素是全肺V20以及平均劑量〔32〕，在胸中段食管癌病例中，VMAT計劃相比于IMRT計劃，可降低雙肺V20率〔33〕。

2.4 螺旋斷層放射治療 螺旋斷層放射治療是最新的一種調(diào)強放射治療方式，也是當今最先進的放療技術之一。對中下段食管癌放療計劃，螺旋斷層放療計劃可以提高靶區(qū)劑量均勻性、適形度及降低肺V20〔34〕。蔡博寧等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)，sIMRT和螺旋斷層放療計劃均適用于胸上段食管癌，螺旋斷層放療計劃相比于sIMRT計劃劑量分布更好，可以顯著降低雙肺高劑量區(qū)體積。螺旋斷層放射治療系統(tǒng)代表了適形放射治療所能達到的最高水平，意味著可使劑量曲線緊緊包繞著腫瘤，而同時卻保持其周圍正常器官受照劑量最少。

2.5 質(zhì)子放射治療 質(zhì)子線是低傳能線密度(LET)射線，與其他低LET射線不同，質(zhì)子在射程末端釋放絕大部分能量，形成Bragg峰，而在Bragg峰后劑量迅速跌落，這種物理學特性非常利于腫瘤的治療。Takashi等〔36〕報道了應用質(zhì)子治療20例食管癌患者，中位總劑量為72.6Gy，2年局控率為89.4%，1、2年生存率分別為90%、81.8%。質(zhì)子放療計劃與IMRT計劃相比可降低心臟及肺的受照劑量〔37〕，有報道表明，術前進行質(zhì)子放療同步化療可獲得較高的術后病理CR率〔38〕。

3 食管癌的靶區(qū)勾畫

3.1 臨術靶區(qū)(GTV)的勾畫 GTV應包括腫瘤區(qū)及陽性淋巴結，對于腫瘤邊界的判定及陽性淋巴結的判定，需要依賴于輔助檢查技術，CT、MRI、PET-CT等檢查的優(yōu)點均于前文敘述，應綜合各種檢查，不應單一依靠某種影像技術。

3.2 CTV的勾畫 CTV應包含原發(fā)病灶及需要治療的亞臨床病灶。目前對于CTV的勾畫范圍國內(nèi)外標準并不統(tǒng)一〔39〕，GTV縱向外擴3.0 cm能夠覆蓋大部分亞臨床病灶，但在賁門處近端應外擴3.0 cm，遠端外擴5.0 cm，這樣才能覆蓋絕大部分亞臨床病灶〔40〕。另有研究報道，外擴3 cm是比較合適的范圍，既不會造成不必要的照射，也不會造成靶區(qū)漏照〔41〕。GTV上下外擴2.0 cm、軸向外擴1.0 cm，仍可得到較高的局控率，提示將CTV的外擴范圍縮小并沒有降低局控率〔42〕。目對于前淋巴結的勾畫也存在爭議，即進行累及野照射還是選擇淋巴引流區(qū)預防照射，大多數(shù)學者支持累及野照射〔43〕。臨床上應根據(jù)腫瘤大小、分化程度、分期等制定個體化放射治療方案，制定出合理的個體化的CTV范圍，提高局控率和減少放療相關不良反應〔44〕。

3.3 PTV的勾畫 PTV的范圍應包含CTV、器官運動(呼吸、心臟搏動等)、擺位誤差等。目前臨床上多采用CTV外擴0.5～1 cm作為PTV，但應根據(jù)患者的實際情況制定外擴范圍。器官運動中尤以呼吸運動所致食管移動的范圍更大〔45〕。應用4D-CT可以很好的解決這個問題，4D-CT定位可以得到各個呼吸相的三維影像。Patel等〔46〕利用4D-CT進行定位，結果發(fā)現(xiàn)病灶在垂直軸、矢狀軸、冠狀軸的方向偏移了分別為0.80、0.28和0.22 cm，故推薦在在垂直軸、矢狀軸、冠狀軸方向分別外放1.5、0.75和0.75 cm，這樣可以包含病灶的絕大多數(shù)運動范圍，另有一些報道得出了相似的結果〔47〕。通過4D-CT來確定呼吸運動幅度，以此來確定PTV外擴范圍可以避免靶區(qū)漏照和正常組織的誤照，達到精準放療的目的，但是由于4D-CT費用較高，目前臨床上開展不多。

4 小 結

綜上所述，放射治療在食管癌的治療中扮演著重要角色?，F(xiàn)代醫(yī)學朝著精準醫(yī)學方向發(fā)展，放射治療也是如此，精準放療技術是一個不斷發(fā)展的學科，隨著IMRT、IGRT、VMAT、質(zhì)子放療等放療技術的不斷發(fā)展，精確放療對正常組織的損傷較前明顯減少，患者放療副反應較常規(guī)放療明顯降低，提高了生活質(zhì)量。目前的放療的療效仍未達到讓人滿意的程度，如何明確腫瘤分期、提高靶區(qū)范圍的精確度，如何更加優(yōu)化放療計劃，提高局控率和生存率，仍是需要研究的重點。

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〔2016-09-17修回〕

(編輯 郭 菁)

吉林省科技廳資助項目(20150101141JC)；吉林省中醫(yī)藥管理局資助項目(2014-Q54)

董麗華(1964-)，女，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的放射治療研究。

王 強(1993-)，男，碩士，主要從事惡性腫瘤的放射治療研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)06-1540-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.105