腫瘤免疫抑制細(xì)胞的誘導(dǎo)和HMGB1關(guān)系①

尤亞男 姜 樺

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海200000)

腫瘤免疫抑制細(xì)胞的誘導(dǎo)和HMGB1關(guān)系①

尤亞男 姜 樺

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海200000)

免疫系統(tǒng)通過免疫監(jiān)視、免疫自穩(wěn)、免疫防御三大功能，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡。固有免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)的第一道防線，主要通過“病原體相關(guān)識(shí)別模式”(Pathogen-associated molecular patterns，PAMP)識(shí)別病原體，進(jìn)而激活適應(yīng)性免疫。然而機(jī)體存在一些特殊免疫狀態(tài)，如移植器官被排斥而胎兒不被母體排斥，腎移植時(shí)活體腎源優(yōu)于尸體腎源等，據(jù)此學(xué)者提出免疫識(shí)別的“損傷相關(guān)分子模式”(Damage-associated molecular pattern，DAMP)，即細(xì)胞由于病變壓力而釋放出危險(xiǎn)信號(hào)，包括DNA、RNA、熱休克蛋白、S100A、IL-1等，進(jìn)一步通過固有免疫引起炎癥反應(yīng)，其中最主要的損傷相關(guān)分子是DNA相關(guān)蛋白高遷移率蛋白1(High mobility group box 1，HMGB1)。HMGB1是真核細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，因在凝膠電泳中遷移快而得名，在細(xì)胞受到損傷時(shí)釋放到細(xì)胞外。

腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制包括被動(dòng)機(jī)制和主動(dòng)機(jī)制，其中被動(dòng)機(jī)制主要有：腫瘤細(xì)胞表面MHC分子表達(dá)異常、抗原提呈機(jī)制的異常、共刺激分子(如B7-1、B7-2)表達(dá)的下降、抗原表位的缺失及凋亡系統(tǒng)的異常。主動(dòng)機(jī)制包括兩方面，一是抑制性細(xì)胞因子(TGF-β、IL-10)的產(chǎn)生；二是免疫抑制細(xì)胞的誘導(dǎo)，如調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Regulatory T cell,Treg)、髓源性的抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)等[1,2]，而腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞的機(jī)制，以及免疫抑制細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用的具體過程仍不明確。腫瘤主要通過“損傷相關(guān)的識(shí)別模式”(DAMP)誘發(fā)固有免疫，識(shí)別分子主要源于DNA，如HMGB1，近年來研究發(fā)現(xiàn)HMGB1與多種免疫抑制細(xì)胞的誘導(dǎo)有關(guān)[3]。

1 腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞

隨著腫瘤疫苗研究的深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤疫苗并未能如預(yù)期發(fā)揮抗腫瘤作用，究其原因可能是腫瘤微環(huán)境中存在免疫抑制細(xì)胞，抑制了抗腫瘤免疫。腫瘤中主要的免疫抑制細(xì)胞包括Treg、pDCs、MDSCs、調(diào)節(jié)B細(xì)胞(Regulatory B cell,Breg)、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(Tumor associated neutrophil,TAN)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages,TAM)等，這些細(xì)胞可通過免疫抑制或者直接作用促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

1.1Treg與腫瘤免疫耐受 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是負(fù)性免疫調(diào)節(jié)的重要組成部分，轉(zhuǎn)錄因子FOXP3是Treg的特征性轉(zhuǎn)錄因子[4]。根據(jù)來源不同可以分為nTreg(natural)和iTreg(induced)，分別介導(dǎo)對(duì)自身抗原和外來抗原的耐受[5]。Treg通過分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10、IL-35和TGF-β或通過CTLA4以細(xì)胞間直接接觸來發(fā)揮抑制作用，其他抑制作用機(jī)制還包括IL-2耗竭，及分泌穿孔素、顆粒酶直接作用于目的細(xì)胞[6-9]。在多種腫瘤(如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、頭頸癌)的微環(huán)境和外周血中Treg比例增高，且多數(shù)情況下Treg的浸潤(rùn)與腫瘤病人的預(yù)后成反比[10]。但結(jié)直腸癌中，Treg的浸潤(rùn)與預(yù)后成正比，可能因?yàn)槠渚植刻厥獾穆匝装Y環(huán)境使其局部存在兩種Treg亞型[11,12]。腫瘤中的Treg可能由被趨化的外周Treg在微環(huán)境中擴(kuò)增而來，或由局部CD25-的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來[13]。目前消除腫瘤中Treg主要通過應(yīng)用CD25抗體、CTLA4抗體、IL-2免疫毒素和OX40配體等，從不同方面阻斷Treg對(duì)抗腫瘤免疫的抑制作用[14]。

1.2pDCs與免疫耐受 1958年被發(fā)現(xiàn)的pDCs具有漿細(xì)胞的性質(zhì)，但無漿細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志，位于淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)域，與骨髓單核細(xì)胞有一些共同標(biāo)志。1994年由外周血分離出來的CD11c-未成熟DC細(xì)胞，低表達(dá)MHC2和低T細(xì)胞刺激性，可分化為成熟DC。 pDCs是天然IFN-1的產(chǎn)生細(xì)胞，主要受體為TLR4、TLR7、TLR9、RAGE等，當(dāng)與同種異體CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，T細(xì)胞表現(xiàn)低活化狀態(tài)，并產(chǎn)生大量的IL-10，且pDCs 可以誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞無能，誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生[15,16]。pDCs表達(dá)CCR9，可將皮下注射的抗原提呈到胸腺，進(jìn)而引導(dǎo)對(duì)這種抗原的免疫耐受，這種免疫耐受機(jī)制多見于機(jī)體自身各個(gè)組織的免疫耐受；另外，TLR 受體抑制pDCs歸巢，表明pDCs與免疫耐受的誘導(dǎo)有關(guān)[17]。pDCs大量存在于卵巢癌病人腹水中，可不依賴于CD4+CD25+T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞Treg的產(chǎn)生。Treg 可以通過IL-10明顯抑制腫瘤相關(guān)抗原TAA的特異性T細(xì)胞效應(yīng)，進(jìn)而抑制卵巢癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫[18]。pDCs缺陷的小鼠中Treg的產(chǎn)生大大降低，說明pDCs對(duì)于免疫抑制效應(yīng)的必要性[19]。

pDCs在多種病理生理過程中誘導(dǎo)免疫耐受，如心臟移植耐受和FoxP3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞的誘導(dǎo)[20]。在口服耐受中，pDCs通過T細(xì)胞非依賴的途徑抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的激活[21]。消除pDCs會(huì)在多種疾病中干擾免疫耐受，例如造血干細(xì)胞骨髓移植中消除pDCs會(huì)加劇移植物抗宿主免疫排斥[22]；pDCs的消除會(huì)誘發(fā)哮喘的發(fā)生。

1.3MDSCs與免疫抑制 MDSCs存在于腫瘤微環(huán)境中，具有免疫抑制效應(yīng)，其還分布于血液、淋巴結(jié)以及一些其他腫瘤位點(diǎn)，被腫瘤和宿主分泌因子誘導(dǎo)，誘導(dǎo)因子多為促炎因子，即炎癥促進(jìn)MDSCs的聚集，進(jìn)而下調(diào)免疫監(jiān)視和抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[23]。MDSCs可以抑制CD8+T細(xì)胞的作用，應(yīng)用舒尼替尼刪除腫瘤局部、肝臟和循環(huán)中的MDSCs后，CD8+T細(xì)胞上升約2倍，該作用與Treg的下調(diào)有關(guān)。舒尼替尼與腫瘤疫苗合用可使CTL升高1.5～3倍，增強(qiáng)腫瘤疫苗的抗腫瘤效果[24,25]。動(dòng)物腫瘤實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MDSCs通過TGF-β1誘導(dǎo)NK細(xì)胞的無能[26]。MDSCs對(duì)免疫細(xì)胞的抑制可能還與精氨酸酶1(Arginase1)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)作用有關(guān)，在結(jié)直腸癌中，阻斷這兩種酶可以逆轉(zhuǎn)其對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的抑制[27]。靶向MDSCs已經(jīng)比較成熟的用于抗腫瘤免疫藥物的研究，一種新型治療肽鏈可以清除荷瘤小鼠的MDSCs，發(fā)揮抑制免疫抑制細(xì)胞的作用[28]。

1.4其他免疫抑制細(xì)胞與免疫耐受 Breg是B淋巴細(xì)胞中有抑制功能的細(xì)胞亞群，目前無統(tǒng)一的表面標(biāo)志，主要通過功能定義。在自身免疫疾病，如關(guān)節(jié)炎和鼠的腦脊髓炎模型中，Breg主要通過分泌IL-10發(fā)揮免疫抑制作用[29,30]；而腫瘤中，Breg主要通過轉(zhuǎn)化或者擴(kuò)增Treg來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤免疫[31,32]。又如實(shí)體瘤中中性粒細(xì)胞的比例明顯增高，且其與總生存率呈反比，故此類中性粒細(xì)胞被稱為TAN。TAN可通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，如通過分泌活性氧活性氮促進(jìn)上皮細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)化；通過IL-1受體類似物促進(jìn)衰老的腫瘤細(xì)胞增殖；通過轉(zhuǎn)運(yùn)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶刺激腫瘤細(xì)胞增殖；通過分泌TGF-β抑制抗腫瘤免疫；通過BV8和MMP9促進(jìn)腫瘤血管形成等[33,34]。另外，TAM占腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)白細(xì)胞的大多數(shù)，在實(shí)體瘤中TAM的密度與腫瘤的臨床分期呈正比；而在胃癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等中TAM與總生存率呈反比[35]。在腫瘤中，TAM主要通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，促血管形成細(xì)胞因子，免疫抑制性細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β)，免疫抑制細(xì)胞趨化因子，活性氧等促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸和進(jìn)展[36,37]。

2 腫瘤中損傷相關(guān)分子HMGB1

HMGB1作為一種重要損傷相關(guān)分子，既可以激發(fā)固有免疫，誘導(dǎo)無菌性炎癥，又可以促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。細(xì)胞壞死時(shí)HMGB1分泌到胞外，而凋亡時(shí)會(huì)留在核上，HMGB1釋放到胞外分為三個(gè)步驟，從核內(nèi)到胞漿，從胞漿到細(xì)胞器，從細(xì)胞器到胞外，在固有免疫相關(guān)炎癥誘導(dǎo)中有重要作用[38-40]。 HMGB1可在腫瘤中引起廣泛性炎癥反應(yīng)，上皮性卵巢癌的炎性微環(huán)境中富含HMGB1及其受體TLR4和MyD88[41]。

HMGB1存在于多種惡性腫瘤中，加速惡性腫瘤的進(jìn)展。非小細(xì)胞肺癌中的癌組織和患者血清中的HMGB1明顯高于正常對(duì)照，且在Ⅲ～Ⅳ期腫瘤中表達(dá)高于Ⅰ～Ⅱ期[42]。免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與正常間質(zhì)細(xì)胞(HM)中的HMGB1位于核中不同，癌細(xì)胞(MM)胞漿中存在HMGB1，而一旦分泌到胞外即可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、和新生血管的形成[43]。單克隆抗體阻斷HMGB1或其受體可以減少間質(zhì)細(xì)胞瘤(MM)種植鼠腫瘤的增殖，提高宿主的存活率。在卵巢癌中采用多種方法靶向抑制HMGB1可以逆轉(zhuǎn)或者改善凋亡誘導(dǎo)的免疫耐受，降低腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲能力，因此HMGB1成為卵巢癌無菌性炎癥的治療靶點(diǎn)之一[44,45]。而宮頸癌和結(jié)直腸癌中miR-34a通過下調(diào)HMGB1可以抑制腫瘤的增殖侵襲和轉(zhuǎn)移[46]。

3 HMGB1促進(jìn)Treg、pDCs和MDSCs的免疫耐受

HMGB1可通過促進(jìn)Treg的誘導(dǎo)來抑制抗腫瘤免疫。小鼠實(shí)驗(yàn)中，敲除腫瘤細(xì)胞的HMGB1基因能明顯抑制腫瘤對(duì)Treg的誘導(dǎo)[47]。體外研究發(fā)現(xiàn)，用體外重組的HMGB1或反復(fù)融凍壞死腫瘤細(xì)胞的上清處理Treg，發(fā)現(xiàn)其對(duì)Tcon增殖的抑制作用增強(qiáng)[48,49]。另外，HMGB1對(duì)Treg有趨化作用，且能促進(jìn)趨化到腫瘤局部的Treg的抗凋亡作用，同時(shí)HMGB1也可以促進(jìn)Treg分泌IL-10，這種作用可以被HMGB1的受體TLR4和RAGE的抗體阻斷劑抑制[48]。頭頸癌患者腫瘤組織和血漿中高表達(dá)HMGB1，而且其Treg表面高表達(dá)HMGB1的受體TLR4和RAGE[49]，小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HMGB1對(duì)Treg 細(xì)胞的免疫抑制活性可通過TLR4介導(dǎo)[50,51]。

HMGB1可通過RAGE受體增強(qiáng)pDCs的免疫抑制作用，其抑制作用促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。宮頸癌中pDCs可以誘導(dǎo)免疫耐受的獲得，pDCs與腫瘤角質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)可以誘導(dǎo)原始的T細(xì)胞分化為Treg，且pDCs的成熟標(biāo)志及IFN-1的表達(dá)均下降；另外，在低級(jí)上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)上皮內(nèi)瘤變、鱗狀上皮癌中，隨著腫瘤惡性程度的增高Treg、pDCs的濃度依次上升，且均高于正常組織[52]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的HMGB1抑制pDCs的成熟，降低IFN-1的分泌，使細(xì)胞耐受。相反，HMGB1的抑制劑可以恢復(fù)pDCs的表型，降低pDCs誘導(dǎo)的免疫耐受活性，減少誘導(dǎo)的Treg。

HMGB1促進(jìn)髓源性免疫抑制細(xì)胞MDSCs的分化以及抑制抗原對(duì)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的激活。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HMGB1在腫瘤中廣泛分布，而且MDSCs可以連續(xù)分泌HMGB1，HMGB1的抑制劑可以明顯抑制MDSCs的產(chǎn)生，而這種作用是通過抑制祖細(xì)胞分化而不是促進(jìn)MDSCs的凋亡來實(shí)現(xiàn)的。HMGB1抑制劑丙酮酸乙酯(Ethyl pyruvate) 和甘草素(Glycyrrhizin)明顯抑制MDSCs IL-10的分泌，促進(jìn)MDSCs和巨噬細(xì)胞的交叉作用，使MDSCs下調(diào)T細(xì)胞歸巢受體L選擇素，且中和HMGB1可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)[53]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中MDSCs的耐受性，與其自吞噬增多凋亡減少有關(guān)，且這種作用可以被HMGB1的抑制劑阻斷[54]。

HMGB1也可作用于其他免疫細(xì)胞。腫瘤自噬體上的膜連HMGB1通過活化B細(xì)胞內(nèi)的TLR2-MyD88-NF-κB信號(hào)途徑促使B細(xì)胞分化為表型為CD1d+CD5+的分泌IL-10的Breg細(xì)胞[55]。經(jīng)反復(fù)紫外照射后的表皮角質(zhì)細(xì)胞釋放HMGB1，進(jìn)而活化固有免疫系統(tǒng)，招募和活化中性粒細(xì)胞，引發(fā)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，刺激血管形成，并促進(jìn)黑色素瘤向內(nèi)皮轉(zhuǎn)移[56]。再如血小板釋放的HMGB1通過RAGE受體趨化單核細(xì)胞,并通過Toll樣受體(Toll-like receptor 4，TLR4)依賴途徑激活MAPK/ERK (Extracellular signal-regulated kinase)信號(hào)通路,抑制單核細(xì)胞的凋亡[57]。

其他損傷相關(guān)分子如熱休克蛋白和S100A等，與免疫抑制細(xì)胞的誘導(dǎo)和免疫抑制作用的發(fā)揮有關(guān)。組蛋白是細(xì)胞核內(nèi)的DAMP分子，其乙?；蓽p少M(fèi)DSCs的擴(kuò)增[58]；S100A9在腫瘤中可以抑制DC細(xì)胞的分化以及促進(jìn)MDSCs的募集，缺乏S100A9有抗腫瘤效應(yīng)[59]；而HSP72在人和鼠中可以通過STAT3介導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞MDSCs的免疫抑制作用[60]。

4 展望

隨著腫瘤免疫治療研究的深入，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞的作用越來越被重視。目前針對(duì)免疫抑制細(xì)胞的抗體發(fā)揮了一定抗腫瘤作用，但是因?yàn)槟[瘤微環(huán)境中存在誘導(dǎo)抑制細(xì)胞的機(jī)制，并不能完全消除免疫抑制細(xì)胞作用，所以探索免疫抑制細(xì)胞的誘導(dǎo)機(jī)制有重要意義。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)HMGB1可以趨化Treg并促進(jìn)其分泌抑制性細(xì)胞因子；宮頸癌中HMGB1可以通過抑制pDCs的成熟來促進(jìn)pDCs誘導(dǎo)的免疫耐受；且小鼠實(shí)驗(yàn)中HMGB1可以促進(jìn)MDSCs從祖細(xì)胞的分化，促進(jìn)MDSCs免疫抑制活性的獲得，以及IL-10的分泌。說明HMGB1在腫瘤免疫微環(huán)境中對(duì)免疫抑制細(xì)胞有重要作用。HMGB1是腫瘤固有免疫識(shí)別的主要分子，且包括HMGB1在內(nèi)的多種DAMP分子均可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞。而這種誘導(dǎo)作用是否與損傷相關(guān)分子DAMP引發(fā)的固有免疫有關(guān)，及其誘導(dǎo)機(jī)制，仍需要更多探索。

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[收稿2016-09-22 修回2016-10-25]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.028

①本文受國(guó)家自然科學(xué)基金(31371452)資助。

尤亞男(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫學(xué)研究，E-mail：14211250011@fudan.edu.cn。

及指導(dǎo)教師：姜 樺(1970年-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事婦科腫瘤研究，E-mail：jianghua@fudan.edu.cn。

R392

A

1000-484X(2017)06-0939-05