CD169+巨噬細(xì)胞在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展①

郝晟瑜 邱春紅 柳 騰 孫楓嵐 姜淑娟

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院呼吸科，濟(jì)南250021)

CD169+巨噬細(xì)胞在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展①

郝晟瑜 邱春紅 柳 騰 孫楓嵐 姜淑娟

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院呼吸科，濟(jì)南250021)

CD169又稱唾液酸黏附素(Sialoadhesin,Sn)、Siglec-1，是唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素(Sialic acid-binding IgG-like lectin,Siglec)家族的一員，表達(dá)于特定的巨噬細(xì)胞亞群表面。CD169+巨噬細(xì)胞通過該受體與其他他細(xì)胞表面的配體識別并結(jié)合，完成細(xì)胞間的“交流”，在抗原遞呈、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫耐受中發(fā)揮重要作用。CD169+巨噬細(xì)胞存在于正常人的脾臟、淋巴結(jié)、骨髓、肝臟、結(jié)腸、肺、神經(jīng)系統(tǒng)中，而在外周血中很少表達(dá)。但在疾病狀態(tài)下，如腫瘤疾病及自身免疫性疾病，可在病變組織、淋巴結(jié)及外周血中檢測到其數(shù)量的明顯變化。

CD169+巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)可追蹤到1986年，Crocker[1]在小鼠骨髓造血島的中央發(fā)現(xiàn)存在一種巨噬細(xì)胞，其表面表達(dá)非吞噬性的、唾液酸依賴的山羊紅細(xì)胞受體，隨后該受體被命名為Sn、Siglec-1或CD169。CD169+巨噬細(xì)胞不同于大家所熟知的M1及M2型巨噬細(xì)胞。相對于M1及M2的吞噬功能，該細(xì)胞可通過CD169與T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞直接作用，參與免疫調(diào)控[2]；并且可通過該受體與病毒表面的唾液酸結(jié)合而發(fā)揮抗病毒作用[3,4]，因而受到越來越多的關(guān)注。

在發(fā)現(xiàn)后的30年中，雖對CD169+巨噬細(xì)胞進(jìn)行了大量研究，但到目前為止，對于其分化發(fā)育、信號傳導(dǎo)通路及激活方式仍存在許多疑問。隨著CD169基因缺失小鼠的培育成功及在多種疾病模型中的應(yīng)用，CD169+巨噬細(xì)胞在免疫調(diào)控中所起的作用逐漸進(jìn)入人們的視野[5-7]。本實(shí)驗(yàn)室也通過對CD169缺失小鼠的疾病(腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)模型及腫瘤患者中該細(xì)胞表達(dá)情況的研究，來探究該細(xì)胞的免疫學(xué)功能及作用方式。那么，該細(xì)胞在小鼠及人體中如何分布，通過何種方式參與自身免疫疾病的調(diào)節(jié)。本文綜述了目前對于CD169+巨噬細(xì)胞的臨床及基礎(chǔ)研究，并對以上問題進(jìn)行了闡述。強(qiáng)調(diào)了CD169+巨噬細(xì)胞在自身免疫疾病中所起的重要作用。

1 CD169+巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能

1.1CD169的生物學(xué)功能CD169表達(dá)于特定巨噬細(xì)胞亞群及其前體單核細(xì)胞表面，以及部分樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)表面，在人和小鼠中具有高度保守性。該分子由17個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，包括N端一個(gè)有識別結(jié)合功能的V-set的結(jié)構(gòu)域及16個(gè)C2-set結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與黏附功能的調(diào)控有關(guān)[8]。CD169與α2,3-糖基轉(zhuǎn)移酶及糖苷酶有高親和性，通過識別并結(jié)合其他細(xì)胞表面聚糖，如乳腺癌表面的MUC-1，T細(xì)胞表面的CD43，完成細(xì)胞間相互作用參與免疫調(diào)節(jié)[9]；也可與脂質(zhì)體表面多糖配體結(jié)合，或凋亡腫瘤細(xì)胞表面的α2,3-和α2,6-唾液酸結(jié)合，從而遞呈腫瘤相關(guān)抗原，在抗原遞呈中發(fā)揮作用。

1.2CD169+巨噬細(xì)胞的發(fā)育及表型 CD169+巨噬細(xì)胞的發(fā)育受CSF-1的調(diào)控。CSF-1基因敲除小鼠不表達(dá)該細(xì)胞，CSF-1的注射可以恢復(fù)該細(xì)胞的產(chǎn)生；此外，在小鼠脾臟中干擾CSF-1信號通路可以快速抑制該細(xì)胞的產(chǎn)生[10,11]。CD169+巨噬細(xì)胞的發(fā)育也依賴B細(xì)胞分泌的淋巴毒素α(Lymphotoxin-α,LT-α)及LT-β，B細(xì)胞或LT的缺失可直接影響該細(xì)胞的產(chǎn)生[12,13]。在動(dòng)物模型及自身免疫性疾病患者的外周血中IFN-1含量增加，同時(shí)CD169表達(dá)增加；而體外實(shí)驗(yàn)也證明，IFN-1可誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞表達(dá)CD169[14]。

巨噬細(xì)胞存在于全身各個(gè)組織器官中，根據(jù)表面標(biāo)志可分為不同的細(xì)胞亞群[15]。我們所熟知的M1型巨噬細(xì)胞，其表面標(biāo)志主要為MHCⅡ、CD68、CD80和CD86，可分泌IL-1β、TNF、IL-12、IL-18等炎性因子，吞噬病原體并殺傷胞內(nèi)菌；M2型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志主要為CD206、CD163，在一定條件下也可表達(dá)MGL1和MGL2，并在寄生蟲感染、組織重塑、血管再生和過敏性疾病中發(fā)揮重要作用[16]。CD169+巨噬細(xì)胞不同于我們所熟知的這兩種細(xì)胞，它的來源和其他表面標(biāo)志仍不清楚。淋巴結(jié)中的CD169+巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志還包括CD11b、MHCⅡ、CD68、CD11c和F4/80。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)在尿路上皮癌患者的局部引流淋巴結(jié)中，CD169+巨噬細(xì)胞也可表達(dá)CD204。Yu等[18]發(fā)現(xiàn)在人肺泡腔中存在CD169+CD206+巨噬細(xì)胞。Kim[4]指出正常動(dòng)物及人的外周血中CD169幾乎不表達(dá)，但在病毒感染后，外周血CD14highCD16-/lowCD169+單核細(xì)胞的表達(dá)明顯增高。越來越多的文獻(xiàn)表明，CD169+巨噬細(xì)胞廣泛存在于各個(gè)組織器官中，其表型及功能作用與所處微環(huán)境有關(guān)。下文就CD169+巨噬細(xì)胞在體內(nèi)的分布及功能作用進(jìn)行介紹。

1.3CD169+巨噬細(xì)胞的免疫學(xué)功能 CD169+巨噬細(xì)胞在免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，CD169+巨噬細(xì)胞參與炎性反應(yīng)。其可能的機(jī)制如下：CD169+巨噬細(xì)胞是TNF-α的主要來源之一，而TNF-α可啟動(dòng)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)。在葡聚糖硫酸酯鈉 (Dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)的腸炎模型中[19]，結(jié)腸中的CD169+巨噬細(xì)胞可分泌CCL8趨化炎性單核細(xì)胞募集，促進(jìn)腸炎產(chǎn)生；該細(xì)胞缺失時(shí)，小鼠病情明顯減輕。效應(yīng)性T細(xì)胞(Effector T cell，Teff)參與炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)可抑制Teff的作用，減輕炎癥損傷[20]。在小鼠實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎模型(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)及人源性IRBP肽誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性葡萄膜視網(wǎng)膜炎(Experimental autoimmune uveoretinitis,EAU)中[21,22]，受損組織中增多的CD169+巨噬細(xì)胞通過CD169與Treg表面的唾液酸殘基識別并結(jié)合，抑制Treg的增殖，對Treg起負(fù)性調(diào)控作用。CD169+巨噬細(xì)胞的缺失使Treg增多而Teff減少，疾病的嚴(yán)重程度明顯減輕。

Ravishankar等[23]的研究證實(shí)，CD169+巨噬細(xì)胞也可參與凋亡細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫耐受。凋亡細(xì)胞是自身抗原的重要來源，其正常清除可誘導(dǎo)免疫耐受，而異常積累可導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[24]。脾臟CD169+巨噬細(xì)胞可捕獲血液來源的凋亡細(xì)胞并分泌CCL22，以CCL22-CCR4的方式趨化Treg的募集，使Treg數(shù)量增加，誘導(dǎo)免疫耐受產(chǎn)生；而CD169+巨噬細(xì)胞缺失時(shí)，凋亡細(xì)胞的注射可導(dǎo)致自身抗體如IgG、IgM的增加，同時(shí)血清炎癥因子增多。但在其他途徑誘導(dǎo)的免疫耐受中，CD169+巨噬細(xì)胞的作用如何尚不清楚。因自身免疫疾病的產(chǎn)生是多途徑的，而具體原因尚不清楚。以上文獻(xiàn)表明，CD169+巨噬細(xì)胞在自身免疫疾病中的促炎及抑炎作用可能與病因、抗原的來源、性質(zhì)及細(xì)胞所處微環(huán)境有關(guān)，但具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

CD169+巨噬細(xì)胞通過抗原遞呈作用參與免疫調(diào)控。Backer等[25]的研究指出，邊緣區(qū)CD169+巨噬細(xì)胞可有效捕獲血液來源的抗原并將其傳遞給CD8+DC，參與激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)的抗原交叉遞呈過程。也有研究指出，CD169+巨噬細(xì)胞可通過MHCⅠ和MHCⅡ分別向CD8+和CD4+T細(xì)胞進(jìn)行直接的抗原呈遞。此外，CD169+巨噬細(xì)胞也可通過CD1d參與iNKT細(xì)胞的激活[7]，但具體的作用及其機(jī)制仍存在很多疑問。

2 CD169+巨噬細(xì)胞在不同組織器官中的表達(dá)

2.1骨髓 CD169+巨噬細(xì)胞最初發(fā)現(xiàn)于小鼠骨髓中[1]，位于“紅系造血島”的中央，可通過CD169與紅系細(xì)胞表面的唾液酸糖復(fù)合物結(jié)合，清除紅系造血過程中產(chǎn)生的凋亡細(xì)胞和外排的細(xì)胞核，維持造血島的功能性和完整性。CD169+巨噬細(xì)胞也可循環(huán)血液中的鐵元素，提供造血所需的營養(yǎng)微環(huán)境[26,27]，該細(xì)胞的缺失導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少。這都表明，該細(xì)胞在紅細(xì)胞發(fā)育及成熟過程中起重要作用，可為缺鐵性貧血及紅細(xì)胞再生障礙的治療提供新的方案。在人骨髓中也存在CD169+巨噬細(xì)胞，其分布與小鼠相似，但具體功能仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2淋巴結(jié) 淋巴結(jié)是保存及產(chǎn)生B淋巴細(xì)胞的次級淋巴器官，可過濾淋巴液并檢測引流來的抗原。在小鼠淋巴結(jié)中，CD169+巨噬細(xì)胞主要位于被膜下竇及髓竇中，優(yōu)先接觸淋巴引流的細(xì)胞抗原或病原體。在其他組織中小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，淋巴引流的死亡腫瘤細(xì)胞主要聚集在淋巴結(jié)的被膜下竇及髓竇中，經(jīng)CD169+巨噬細(xì)胞攝取并處理，遞呈相關(guān)抗原從而激活CTL，發(fā)揮抗腫瘤作用[28,29]。在人淋巴結(jié)中，該細(xì)胞主要位于副皮質(zhì)區(qū)及髓竇內(nèi)[30]。在子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者局部引流淋巴結(jié)中該細(xì)胞的浸潤與患者預(yù)后有關(guān)[31-34]。

2.3脾臟 脾臟是人體最大的次級淋巴器官，并在血液過濾及紅細(xì)胞生成中發(fā)揮重要作用。小鼠脾臟中的CD169+巨噬細(xì)胞主要位于紅髓及白髓交界處的邊緣區(qū)，而在人脾臟內(nèi)主要位于濾泡旁區(qū)，并沿毛細(xì)血管分布[35]。兩者功能相似，都能優(yōu)先接觸血液來源的各種顆粒，對凋亡細(xì)胞、病原微生物進(jìn)行處理并遞呈，激活相應(yīng)淋巴細(xì)胞，參與固有和獲得性免疫反應(yīng)。

2.4肺 巨噬細(xì)胞在肺的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。正常免疫系統(tǒng)使肺能有效應(yīng)對感染、損傷等刺激。而免疫系統(tǒng)異?？蓪?dǎo)致哮喘、肺部感染、肺纖維化等疾病的發(fā)生[36]。人CD169+巨噬細(xì)胞是肺泡巨噬細(xì)胞的一個(gè)亞群，主要位于肺泡腔和氣道內(nèi)[18]。該細(xì)胞缺失的小鼠，在給予非致死量的流感病毒感染后，病毒載量、氣道炎癥、肺水腫程度及死亡率明顯升高[37]。提示CD169+巨噬細(xì)胞在肺的抗感染免疫中發(fā)揮了重要作用。

2.5腎臟 CD169+巨噬細(xì)胞沿腎內(nèi)血管分布，并表達(dá)F4/80、CX3CR1和Ly6C，參與血管穩(wěn)定性的維持[38]。在腎臟缺血再灌注(Ischemia-reperfusion injury,IRI)小鼠模型中，該細(xì)胞通過與內(nèi)皮細(xì)胞直接作用，調(diào)節(jié)ICAM-1的表達(dá)，影響炎細(xì)胞的浸潤。該細(xì)胞缺失時(shí)浸潤腎臟的中性粒細(xì)胞明顯增多。通過補(bǔ)充外源性的CD169+巨噬細(xì)胞可減輕IRI小鼠腎臟炎細(xì)胞的浸潤，并降低小鼠死亡率[39]。雖然CD169+巨噬細(xì)胞在自身免疫性疾病中參與炎癥反應(yīng)，但在腎臟中該細(xì)胞可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的過度活化及中性粒細(xì)胞的浸潤減輕急性腎損傷的炎癥反應(yīng)，為IRI的治療提供了新的思路。

2.6其他重要臟器 在神經(jīng)系統(tǒng)中，CD169+巨噬細(xì)胞主要位于人的脈絡(luò)叢和軟腦膜血管周圍，部分存在于下丘及皮質(zhì)區(qū)，可對血管滲出物起篩選作用[30]。在血腦屏障損傷模型中，受損區(qū)域CD169+巨噬細(xì)胞數(shù)量增多；而該細(xì)胞缺失時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)明顯減輕[40]。小鼠結(jié)腸中的CD169+巨噬細(xì)胞主要位于結(jié)腸隱窩周圍，其發(fā)育與維生素A有關(guān)[13]。肝臟中的CD169表達(dá)于肝Kupffer細(xì)胞表面，且在肝硬化、肝癌患者的外周血中明顯增多。在白血病骨髓移植成功的小鼠模型中，肝臟CD169+巨噬細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞形成細(xì)胞簇，并通過MHCⅠ及MHCⅡ向CD8+T細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞遞呈腫瘤相關(guān)抗原，激活抗腫瘤免疫。而CD169抗體的注射會使巨噬細(xì)胞-T細(xì)胞簇明顯減少，同時(shí)骨髓移植小鼠的存活率下降[41]。

3 CD169+巨噬細(xì)胞與自身免疫性疾病

3.1腎炎 在正常野生型小鼠的腎小球中僅存在少量巨噬細(xì)胞，但在糖尿病性、系膜增生性及進(jìn)行性腎小球腎炎的動(dòng)物模型中，隨病程進(jìn)展浸潤病變腎小球的CD169+巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加[42,43]。Nagase指出[43]在鏈脲霉素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，隨病情進(jìn)展血清中IL-4、TGF-β1、IL-1β和TNF-α的表達(dá)升高，后兩種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)CD169的表達(dá)，而CD169+巨噬細(xì)胞可分泌TNF-α參與炎癥反應(yīng)。Yohei發(fā)現(xiàn)在膜系增生性腎小球腎炎的大鼠模型中，病變區(qū)CD169+巨噬細(xì)胞與CD3+T細(xì)胞的位置及數(shù)量變化存在一致性。病變區(qū)增多的CD169+巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的浸潤及IFN-γ和IL-2的增多有關(guān)。此外，CD4+T細(xì)胞的缺失能阻止CD169+巨噬細(xì)胞在腎小球中的募集并減輕腎損傷。CD169可作為炎癥活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)，但在炎癥反應(yīng)中的具體作用仍不清楚。最近報(bào)道顯示，該細(xì)胞在健康人和基底膜病變的腎臟中很少表達(dá)，但在紫癜性腎炎、IgA腎病、增生性腎小球腎炎及狼瘡患者的腎組織中，可檢測到CD169+巨噬細(xì)胞的浸潤。病變中CD169+巨噬細(xì)胞數(shù)目隨病情嚴(yán)重程度加重而逐漸增加，在治療有效時(shí)下降，而CD68+CD169-巨噬細(xì)胞無此相關(guān)性[44-46]。這些發(fā)現(xiàn)都提示，CD169+巨噬細(xì)胞在腎病中發(fā)揮了重要作用，但具體的作用機(jī)制仍不清楚。

3.2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA) 在大鼠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，在誘導(dǎo)后1 d內(nèi)即可檢測到隨淋巴引流的CD169+巨噬細(xì)胞在關(guān)節(jié)滑膜和關(guān)節(jié)腔內(nèi)聚集。隨后，淋巴結(jié)被膜下竇、脾臟邊緣區(qū)和紅髓中也可檢測到CD169+巨噬細(xì)胞表達(dá)升高[47]。在鏈球菌細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，可檢測到TNF-α和外周血CD169+單核細(xì)胞表達(dá)增多。而糖皮質(zhì)激素治療有效時(shí)，其表達(dá)下降[48,49]。在RA患者外周血中，CD169的表達(dá)情況與血清INF-1、DAS28、 ESR、hs-CRP 和 IgM-RF的變化一致；當(dāng)病情緩解時(shí)，該細(xì)胞數(shù)量及炎癥指標(biāo)明顯減低，通過注射CD169 中和抗體可使外周血單核細(xì)胞的增殖及炎性細(xì)胞的產(chǎn)生減少[30,50]。此外，該細(xì)胞在系統(tǒng)性硬化患者的外周血及病變組織中也存在相似變化[51]。外周血單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞上CD169的表達(dá)可作為檢測疾病活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)，但對于CD169+巨噬細(xì)胞是否參與疾病的調(diào)節(jié)和進(jìn)展，或僅僅是炎癥產(chǎn)生過程的產(chǎn)物仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病中也有相似報(bào)道[14,52,53]。

4 總結(jié)

CD169+巨噬細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)廣泛分布，且在自身免疫中發(fā)揮重要作用?？勺鳛楸O(jiān)測疾病進(jìn)展及判斷預(yù)后的有效指標(biāo)，同時(shí)也為自身免疫疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)，引起了越來越多的關(guān)注。CD169+巨噬細(xì)胞在自身免疫疾病中的作用仍存在很多疑問，其參與免疫調(diào)節(jié)的具體機(jī)制，與其他免疫細(xì)胞結(jié)合的配體、作用方式及參與調(diào)控的細(xì)胞因子，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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[收稿2016-07-15 修回2016-12-09]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.027

①本文受國家自然科學(xué)基金(81370138)資助。

郝晟瑜(1991年-)，女，在讀碩士，主要從事肺部感染及自身免疫調(diào)控方面的研究，E-mail：janet9yu@163.com。

及指導(dǎo)教師：姜淑娟(1961年-)，女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事肺部感染、支氣管哮喘、肺癌及肺部微創(chuàng)診治方面的研究，E-mail：docjiangshuiuan@163.com。

R392

A

1000-484X(2017)06-0934-05