肥大細(xì)胞和腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾?、?/h1>
2017-01-16 21:26:37周曉鷹唐穎娟
中國(guó)免疫學(xué)雜志 2017年5期
周曉鷹 唐穎娟 儲(chǔ) 奕
(常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，常州213164)
肥大細(xì)胞和腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾?、?/p>
周曉鷹 唐穎娟 儲(chǔ) 奕
(常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，常州213164)
1890年，Neumann[1]首次在多發(fā)性腦硬化患者的腦硬化斑塊邊緣發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞(Mast cells,MCs)[2]。大量實(shí)驗(yàn)表明腦部MCs分泌或活化釋放的物質(zhì)參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的病理過(guò)程，如自閉癥譜系障礙、多發(fā)性腦硬化和阿爾茲海默癥[3,4]。自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder，ASD)是一種和神經(jīng)炎癥有關(guān)的神經(jīng)發(fā)展性障礙，患者的交流和行為存在缺陷。根據(jù)2012 年美國(guó)疾病控制中心的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，68名兒童中就有1名患有ASD[5]。多發(fā)性腦硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥疾病，病癥特點(diǎn)有脫髓鞘多灶斑塊、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)軸索損害等[6,7]，是導(dǎo)致年輕人致殘率最高的神經(jīng)疾病之一[8]。全球大約有200至250萬(wàn)患者。目前的研究表明MS的發(fā)病機(jī)制和并發(fā)癥與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)[9]。阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease，AD)是一種導(dǎo)致老年患者癡呆和功能障礙的慢性神經(jīng)退行性疾病[10]。有研究顯示，AD的發(fā)病與年齡關(guān)聯(lián)不大，而與可能引起精神炎癥的β淀粉樣蛋白的沉積及其他調(diào)節(jié)因子有關(guān)[11]。全球有超過(guò)3 500萬(wàn)的AD患者，且1/3的老年人死于某種癡呆癥[12]。為了對(duì)肥大細(xì)胞和神經(jīng)炎癥相關(guān)的這三種腦部疾病有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，本文概述了它們之間的關(guān)系及其在治療方面的應(yīng)用前景。
1 腦部肥大細(xì)胞(Brain mast cells，B-MCs)
腦部肥大細(xì)胞(B-MCs)的來(lái)源存在爭(zhēng)議。MCs由造血干細(xì)胞分化而來(lái)，在許多哺乳類(lèi)動(dòng)物的腦中增殖，包括人類(lèi)。但一些學(xué)者認(rèn)為，B-MCs來(lái)源于外周血管[13]。2000年，Silverman等[14]用實(shí)驗(yàn)首次證明，正常成年人成熟的MCs可以通過(guò)血管進(jìn)入神經(jīng)中樞系統(tǒng)。尤為重要的是，他們發(fā)現(xiàn)MCs可以快速穿越血-腦屏障(Brain-blood barrier，BBB)。而有的研究表示，B-MCs源于腦，并不具有外源性。支持這一觀點(diǎn)的是1990年大鼠胚胎研究。在大鼠胚胎期15 d，胚胎血管尚未形成時(shí)，MCs前體首先出現(xiàn)在腦部脈絡(luò)膜。這是腦部MCs源于腦組織的重要證據(jù)[15,16]。
根據(jù)觀察，B-MCs存在于BBB腦內(nèi)側(cè)的腦膜和血管周?chē)鶾17]，其數(shù)目增加先于神經(jīng)元凋亡以及腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[18]。MCs對(duì)炎癥反應(yīng)敏感，在活化的狀態(tài)下，會(huì)擴(kuò)大并延長(zhǎng)其他免疫和神經(jīng)反應(yīng)[19]?；罨腗Cs脫顆粒釋放化學(xué)介質(zhì)和炎癥物質(zhì)，并作用于基底膜，使BBB損傷、腦水腫、腦出血等癥狀加重[18]。同時(shí)，活化的MCs釋放的化學(xué)介質(zhì)與腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等相互作用，刺激疼痛感受器，加重疼痛[19,20]。而對(duì)于認(rèn)知功能等正常腦功能的損傷，B-MCs會(huì)發(fā)揮正常的免疫功能，也會(huì)使腦損傷惡化[18,21]。
2 MCs與自閉癥譜系障礙(Autism spect-rum disorders，ASD)
自閉癥譜系障礙(ASD)是幼兒時(shí)期的綜合性精神發(fā)展障礙。ASD伴隨不同程度的交流和交際功能障礙，患者行為重復(fù)刻板，注意力、認(rèn)知、感覺(jué)和學(xué)習(xí)能力存在缺陷。大多數(shù)的ASD患者有食物不耐受和過(guò)敏癥狀[5]。MCs曾被看作是“腦部免疫的大門(mén)”，最近MCs活化綜合征的診斷提出一種說(shuō)法：MCs活化伴隨神經(jīng)炎癥反應(yīng)。這表明B-MCs參與ASD病情過(guò)程[22]。另有研究表明，患有ASD的孩子在放射變應(yīng)原吸附實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)正常，但是個(gè)人或者其家人有過(guò)敏史，這說(shuō)明MCs可能被非過(guò)敏原活化[23]。
ASD患者對(duì)氧化應(yīng)激和心理應(yīng)激反應(yīng)敏感。產(chǎn)婦產(chǎn)前的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)使胎兒患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。應(yīng)激反應(yīng)會(huì)讓促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)的釋放增多，激活MCs并使其釋放介質(zhì)，破壞BBB[5]，在腦中特殊的部位引起感染。MCs選擇性釋放的內(nèi)容物包括IL-6。ASD患者腦中IL-6水平升高。與之比較，一般MCs增生患者也有較高IL-6水平。動(dòng)物模型中，小鼠母體免疫激活的后代IL-6和IL-17水平增加，這會(huì)導(dǎo)致與ASD相關(guān)病癥的發(fā)生[22]。
患有自閉癥的少兒體內(nèi)有高水平的神經(jīng)降壓素(Neurotensin，NT)。NT參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，可與CRH協(xié)同作用于MCs的激活[22,25]。那么，調(diào)控NT或它的受體，可能會(huì)對(duì)控制自閉病情產(chǎn)生一定的效果[25]。
MCs是唯一在顆粒中儲(chǔ)存腫瘤壞死因子前體(preformed Tumor necrosis factor,preformed TNF)的顆粒細(xì)胞，經(jīng)檢測(cè)，ASD患者腦脊髓液中TNF的水平升高[22]。受到過(guò)敏原或非過(guò)敏原的刺激，MCs發(fā)生脫顆粒并釋放TNF前體，同時(shí)MCs線粒體分裂、易位，線粒體中的DNA和ATP轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，緊接著釋放出的線粒體內(nèi)容物進(jìn)一步活化MCs和其他腦內(nèi)細(xì)胞，使其釋放細(xì)胞因子，加重炎癥[22,26]。研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥少兒腦中線粒體分泌的DNA水平升高，而在模型鼠試驗(yàn)中，釋放的線粒體DNA有神經(jīng)毒性并直接影響小鼠行為[22]。
另外，小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)非特異性免疫細(xì)胞，參與許多神經(jīng)精神疾病發(fā)展過(guò)程，事實(shí)證明ASD患者的腦內(nèi)有非正常的小膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)并發(fā)生活化[22]，并且活化的MCs會(huì)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙的發(fā)生[27]。
3 MCs與MS
MS是一種自身免疫性疾病[6]，分為四種類(lèi)型：復(fù)發(fā)-緩解型(RR-MS)、繼發(fā)-進(jìn)展型(SP-MS)、原發(fā)-進(jìn)行型(PP-MS)和進(jìn)行-復(fù)發(fā)型(PR-MS)[28]。MS發(fā)展過(guò)程不斷變化，其中復(fù)發(fā)-緩解型最為常見(jiàn)。患者的感觀和認(rèn)知能力下降且行動(dòng)遲緩[29]。針對(duì)MS病毒病原學(xué)原理已經(jīng)研究討論多年，目前MS的具體病因尚不清楚[30]。研究顯示，MS斑塊邊界區(qū)的MCs數(shù)量和面積明顯增大，女性患者M(jìn)S斑塊區(qū)域的MCs數(shù)比男性的多[31]，這說(shuō)明MCs極有可能參與MS發(fā)生過(guò)程。而在MS患者的腦脊液檢查中發(fā)現(xiàn)，MCs所特有的組胺和類(lèi)胰蛋白酶水平明顯升高[32]，那么研究MCs的潛在作用或許能為MS治療提供新的方向[6]。
應(yīng)激反應(yīng)會(huì)影響MS患者病情發(fā)展[30]。急性應(yīng)激反應(yīng)可活化MCs，破壞BBB[30]，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子進(jìn)入腦部，同時(shí)緊鄰BBB的MCs呈遞髓鞘抗原，激活T細(xì)胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，這一過(guò)程可能損傷髓鞘，導(dǎo)致MS的發(fā)生[6]。MS病人腦脊髓液中類(lèi)胰蛋白酶含量高于正常水平，易激活周邊單核細(xì)胞，使其產(chǎn)生兩種炎癥因子TNF-α和IL-6[33]，加重MS炎癥。此外，體外實(shí)驗(yàn)證明，MCs可以活化星形膠質(zhì)細(xì)胞，使之釋放大量毒害神經(jīng)的NO，NO參與漸進(jìn)型患者發(fā)病過(guò)程[25]。MCs對(duì)MS的影響仍然存在爭(zhēng)議[30]，有學(xué)者認(rèn)為MCs對(duì)MS有抑制作用，因?yàn)榧顾枋軅螅琈Cs的生物酶能抑制炎癥細(xì)胞因子，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)的損傷[6]。
實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)動(dòng)物模型用于MS的研究，可以通過(guò)髓鞘特異性T細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生；還可以通過(guò)CNS勻漿(加佐劑)或髓鞘特異性蛋白質(zhì)/多肽(加佐劑)來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生[34]。在EAE大鼠模型中，盡管其硬腦膜和丘腦的MCs數(shù)量低于正常水平，但是發(fā)生脫顆粒的MCs所占比例非常高。建立EAE動(dòng)物模型，可以研究MCs對(duì)MS的潛在影響并探索新的治療方法[7]。
4 MCs與AD
AD是一種神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年患者癡呆和認(rèn)知功能障礙的主要原因[10]?；颊哂洃浟χ饾u下降，甚至難以應(yīng)對(duì)每天簡(jiǎn)單的生活[11]。這種疾病的特征是神經(jīng)纖維元纏結(jié)，突觸功能受損，細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞消亡[10]。其中細(xì)胞外斑塊主要的成分是β淀粉樣蛋白(Aβ)，這種蛋白導(dǎo)致許多神經(jīng)元死亡[35]。新的治療研究方向包括減少腦中Aβ的積聚和抑制神經(jīng)炎癥相關(guān)的細(xì)胞及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面[36]。
研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者腦中，MCs緊靠淀粉樣蛋白斑塊病灶區(qū)。在海馬和皮質(zhì)區(qū)，MCs數(shù)量在淀粉樣蛋白斑塊變得明顯之前迅速增加。在實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，類(lèi)胰凝乳蛋白生成β-淀粉樣肽(Amyloid beta peptides，Aβ)，研究者提出，在淀粉樣蛋白積聚早期，MCs從髓鞘轉(zhuǎn)移至大腦薄壁，通過(guò)蛋白半通道參與斑塊形成和炎癥反應(yīng)。MCs對(duì)淀粉樣多肽高度敏感，它們的脫顆?？稍斐刹煌装Y分子的釋放，這會(huì)刺激早期AD病癥產(chǎn)生，甚至推動(dòng)病情發(fā)展[37]。
正常人腦脊液中Aβ含量較低，而在AD患者腦中，MCs改變了BBB通透性，使得血液中的Aβ和其他致病因子流入腦部，導(dǎo)致AD發(fā)生。那么保證BBB結(jié)構(gòu)與功能的完整或許對(duì)AD的治療有效果[36]。
5 腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病治療和前景
腦炎癥在腦疾病的病理生理學(xué)中具有關(guān)鍵作用[38]。位于BBB腦內(nèi)側(cè)的MCs對(duì)神經(jīng)炎癥敏感，可以調(diào)控神經(jīng)傳遞和局部免疫反應(yīng)[39]?，F(xiàn)在通過(guò)抑制MCs來(lái)緩解與腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病癥狀的研究已經(jīng)取得一定的成果。
木犀草素(Luteolin)具有較強(qiáng)的抗氧化、抗炎作用，能抑制MCs活化并阻斷IL-6釋放[39]。實(shí)驗(yàn)表明，Luteolin讓有類(lèi)似自閉行為的小鼠有所好轉(zhuǎn)[23]，對(duì)ASD兒童康復(fù)也有積極作用[40]。同時(shí)，和Luteolin結(jié)構(gòu)相關(guān)的黃酮醇槲皮素能抑制淀粉樣蛋白β(Aβ)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性并提高AD模型大鼠的認(rèn)知能力[39]。
馬賽替尼(Masitinib)是一種選擇性口服酪氨酸酶抑制劑，可以有效抑制MCs的活化和轉(zhuǎn)移。一定劑量的Masitinib可抑制BBB的MCs釋放介質(zhì)，保證BBB的通透性不受影響，有效阻止腦外的Aβ和外圍血管中MCs及其釋放的介質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)，緩解AD神經(jīng)炎癥過(guò)程[36]。此外，Masitinib可以抑制樹(shù)突狀細(xì)胞活性，從而阻斷輔助型T細(xì)胞的信號(hào)通路。通過(guò)Vermersch等[28]的實(shí)驗(yàn)研究，口服的Masitinib可以被較好吸收并且在PP-MS患者的治療過(guò)程中體現(xiàn)出良好效果。
另外，BBB的通透性和神經(jīng)炎癥的發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)，根據(jù)Xu等[41]的研究，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor，NGF)可以改變Aβ所引起的病理學(xué)癥狀，改善AD病情，但是NGF不易穿過(guò)BBB。如何優(yōu)化NGF的分子結(jié)構(gòu)，使其能順利穿過(guò)BBB，在AD患者體內(nèi)發(fā)揮療效，成為一個(gè)新的研究問(wèn)題[41]。
6 總結(jié)與展望
B-MCs參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)，在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用，甚至導(dǎo)致腦病的發(fā)生和惡化。進(jìn)一步探索MCs在腦部疾病中的作用，為自閉癥譜系障礙、多發(fā)性腦硬化、阿爾茲海默癥等腦病病理研究和治療提供一個(gè)新方向。
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[收稿2016-09-14 修回2016-11-04]
(編輯 倪 鵬)
10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.35
①本文受常州大學(xué)人才引進(jìn)基金(ZMF14020066)和常州科技局國(guó)際交流研究基金(KYJ1520305)資助。
周曉鷹(1957年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事免疫藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)方面的研究，E-mail: xiaoyingzhou@cczu.edu.cn。
R745.1
A
1000-484X(2017)05-0793-04
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周曉鷹 唐穎娟 儲(chǔ) 奕
(常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，常州213164)
肥大細(xì)胞和腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾?、?/p>
周曉鷹 唐穎娟 儲(chǔ) 奕
(常州大學(xué)制藥與生命科學(xué)學(xué)院，常州213164)
1890年，Neumann[1]首次在多發(fā)性腦硬化患者的腦硬化斑塊邊緣發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞(Mast cells,MCs)[2]。大量實(shí)驗(yàn)表明腦部MCs分泌或活化釋放的物質(zhì)參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的病理過(guò)程，如自閉癥譜系障礙、多發(fā)性腦硬化和阿爾茲海默癥[3,4]。自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder，ASD)是一種和神經(jīng)炎癥有關(guān)的神經(jīng)發(fā)展性障礙，患者的交流和行為存在缺陷。根據(jù)2012 年美國(guó)疾病控制中心的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，68名兒童中就有1名患有ASD[5]。多發(fā)性腦硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥疾病，病癥特點(diǎn)有脫髓鞘多灶斑塊、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)軸索損害等[6,7]，是導(dǎo)致年輕人致殘率最高的神經(jīng)疾病之一[8]。全球大約有200至250萬(wàn)患者。目前的研究表明MS的發(fā)病機(jī)制和并發(fā)癥與遺傳和環(huán)境因素相關(guān)[9]。阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease，AD)是一種導(dǎo)致老年患者癡呆和功能障礙的慢性神經(jīng)退行性疾病[10]。有研究顯示，AD的發(fā)病與年齡關(guān)聯(lián)不大，而與可能引起精神炎癥的β淀粉樣蛋白的沉積及其他調(diào)節(jié)因子有關(guān)[11]。全球有超過(guò)3 500萬(wàn)的AD患者，且1/3的老年人死于某種癡呆癥[12]。為了對(duì)肥大細(xì)胞和神經(jīng)炎癥相關(guān)的這三種腦部疾病有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，本文概述了它們之間的關(guān)系及其在治療方面的應(yīng)用前景。
1 腦部肥大細(xì)胞(Brain mast cells，B-MCs)
腦部肥大細(xì)胞(B-MCs)的來(lái)源存在爭(zhēng)議。MCs由造血干細(xì)胞分化而來(lái)，在許多哺乳類(lèi)動(dòng)物的腦中增殖，包括人類(lèi)。但一些學(xué)者認(rèn)為，B-MCs來(lái)源于外周血管[13]。2000年，Silverman等[14]用實(shí)驗(yàn)首次證明，正常成年人成熟的MCs可以通過(guò)血管進(jìn)入神經(jīng)中樞系統(tǒng)。尤為重要的是，他們發(fā)現(xiàn)MCs可以快速穿越血-腦屏障(Brain-blood barrier，BBB)。而有的研究表示，B-MCs源于腦，并不具有外源性。支持這一觀點(diǎn)的是1990年大鼠胚胎研究。在大鼠胚胎期15 d，胚胎血管尚未形成時(shí)，MCs前體首先出現(xiàn)在腦部脈絡(luò)膜。這是腦部MCs源于腦組織的重要證據(jù)[15,16]。
根據(jù)觀察，B-MCs存在于BBB腦內(nèi)側(cè)的腦膜和血管周?chē)鶾17]，其數(shù)目增加先于神經(jīng)元凋亡以及腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[18]。MCs對(duì)炎癥反應(yīng)敏感，在活化的狀態(tài)下，會(huì)擴(kuò)大并延長(zhǎng)其他免疫和神經(jīng)反應(yīng)[19]?；罨腗Cs脫顆粒釋放化學(xué)介質(zhì)和炎癥物質(zhì)，并作用于基底膜，使BBB損傷、腦水腫、腦出血等癥狀加重[18]。同時(shí)，活化的MCs釋放的化學(xué)介質(zhì)與腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等相互作用，刺激疼痛感受器，加重疼痛[19,20]。而對(duì)于認(rèn)知功能等正常腦功能的損傷，B-MCs會(huì)發(fā)揮正常的免疫功能，也會(huì)使腦損傷惡化[18,21]。
2 MCs與自閉癥譜系障礙(Autism spect-rum disorders，ASD)
自閉癥譜系障礙(ASD)是幼兒時(shí)期的綜合性精神發(fā)展障礙。ASD伴隨不同程度的交流和交際功能障礙，患者行為重復(fù)刻板，注意力、認(rèn)知、感覺(jué)和學(xué)習(xí)能力存在缺陷。大多數(shù)的ASD患者有食物不耐受和過(guò)敏癥狀[5]。MCs曾被看作是“腦部免疫的大門(mén)”，最近MCs活化綜合征的診斷提出一種說(shuō)法：MCs活化伴隨神經(jīng)炎癥反應(yīng)。這表明B-MCs參與ASD病情過(guò)程[22]。另有研究表明，患有ASD的孩子在放射變應(yīng)原吸附實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)正常，但是個(gè)人或者其家人有過(guò)敏史，這說(shuō)明MCs可能被非過(guò)敏原活化[23]。
ASD患者對(duì)氧化應(yīng)激和心理應(yīng)激反應(yīng)敏感。產(chǎn)婦產(chǎn)前的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)使胎兒患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。應(yīng)激反應(yīng)會(huì)讓促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)的釋放增多，激活MCs并使其釋放介質(zhì)，破壞BBB[5]，在腦中特殊的部位引起感染。MCs選擇性釋放的內(nèi)容物包括IL-6。ASD患者腦中IL-6水平升高。與之比較，一般MCs增生患者也有較高IL-6水平。動(dòng)物模型中，小鼠母體免疫激活的后代IL-6和IL-17水平增加，這會(huì)導(dǎo)致與ASD相關(guān)病癥的發(fā)生[22]。
患有自閉癥的少兒體內(nèi)有高水平的神經(jīng)降壓素(Neurotensin，NT)。NT參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，可與CRH協(xié)同作用于MCs的激活[22,25]。那么，調(diào)控NT或它的受體，可能會(huì)對(duì)控制自閉病情產(chǎn)生一定的效果[25]。
MCs是唯一在顆粒中儲(chǔ)存腫瘤壞死因子前體(preformed Tumor necrosis factor,preformed TNF)的顆粒細(xì)胞，經(jīng)檢測(cè)，ASD患者腦脊髓液中TNF的水平升高[22]。受到過(guò)敏原或非過(guò)敏原的刺激，MCs發(fā)生脫顆粒并釋放TNF前體，同時(shí)MCs線粒體分裂、易位，線粒體中的DNA和ATP轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，緊接著釋放出的線粒體內(nèi)容物進(jìn)一步活化MCs和其他腦內(nèi)細(xì)胞，使其釋放細(xì)胞因子，加重炎癥[22,26]。研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥少兒腦中線粒體分泌的DNA水平升高，而在模型鼠試驗(yàn)中，釋放的線粒體DNA有神經(jīng)毒性并直接影響小鼠行為[22]。
另外，小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)非特異性免疫細(xì)胞，參與許多神經(jīng)精神疾病發(fā)展過(guò)程，事實(shí)證明ASD患者的腦內(nèi)有非正常的小膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)并發(fā)生活化[22]，并且活化的MCs會(huì)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和認(rèn)知障礙的發(fā)生[27]。
3 MCs與MS
MS是一種自身免疫性疾病[6]，分為四種類(lèi)型：復(fù)發(fā)-緩解型(RR-MS)、繼發(fā)-進(jìn)展型(SP-MS)、原發(fā)-進(jìn)行型(PP-MS)和進(jìn)行-復(fù)發(fā)型(PR-MS)[28]。MS發(fā)展過(guò)程不斷變化，其中復(fù)發(fā)-緩解型最為常見(jiàn)。患者的感觀和認(rèn)知能力下降且行動(dòng)遲緩[29]。針對(duì)MS病毒病原學(xué)原理已經(jīng)研究討論多年，目前MS的具體病因尚不清楚[30]。研究顯示，MS斑塊邊界區(qū)的MCs數(shù)量和面積明顯增大，女性患者M(jìn)S斑塊區(qū)域的MCs數(shù)比男性的多[31]，這說(shuō)明MCs極有可能參與MS發(fā)生過(guò)程。而在MS患者的腦脊液檢查中發(fā)現(xiàn)，MCs所特有的組胺和類(lèi)胰蛋白酶水平明顯升高[32]，那么研究MCs的潛在作用或許能為MS治療提供新的方向[6]。
應(yīng)激反應(yīng)會(huì)影響MS患者病情發(fā)展[30]。急性應(yīng)激反應(yīng)可活化MCs，破壞BBB[30]，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子進(jìn)入腦部，同時(shí)緊鄰BBB的MCs呈遞髓鞘抗原，激活T細(xì)胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，這一過(guò)程可能損傷髓鞘，導(dǎo)致MS的發(fā)生[6]。MS病人腦脊髓液中類(lèi)胰蛋白酶含量高于正常水平，易激活周邊單核細(xì)胞，使其產(chǎn)生兩種炎癥因子TNF-α和IL-6[33]，加重MS炎癥。此外，體外實(shí)驗(yàn)證明，MCs可以活化星形膠質(zhì)細(xì)胞，使之釋放大量毒害神經(jīng)的NO，NO參與漸進(jìn)型患者發(fā)病過(guò)程[25]。MCs對(duì)MS的影響仍然存在爭(zhēng)議[30]，有學(xué)者認(rèn)為MCs對(duì)MS有抑制作用，因?yàn)榧顾枋軅螅琈Cs的生物酶能抑制炎癥細(xì)胞因子，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)的損傷[6]。
實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)動(dòng)物模型用于MS的研究，可以通過(guò)髓鞘特異性T細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生；還可以通過(guò)CNS勻漿(加佐劑)或髓鞘特異性蛋白質(zhì)/多肽(加佐劑)來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生[34]。在EAE大鼠模型中，盡管其硬腦膜和丘腦的MCs數(shù)量低于正常水平，但是發(fā)生脫顆粒的MCs所占比例非常高。建立EAE動(dòng)物模型，可以研究MCs對(duì)MS的潛在影響并探索新的治療方法[7]。
4 MCs與AD
AD是一種神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年患者癡呆和認(rèn)知功能障礙的主要原因[10]?；颊哂洃浟χ饾u下降，甚至難以應(yīng)對(duì)每天簡(jiǎn)單的生活[11]。這種疾病的特征是神經(jīng)纖維元纏結(jié)，突觸功能受損，細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞消亡[10]。其中細(xì)胞外斑塊主要的成分是β淀粉樣蛋白(Aβ)，這種蛋白導(dǎo)致許多神經(jīng)元死亡[35]。新的治療研究方向包括減少腦中Aβ的積聚和抑制神經(jīng)炎癥相關(guān)的細(xì)胞及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面[36]。
研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者腦中，MCs緊靠淀粉樣蛋白斑塊病灶區(qū)。在海馬和皮質(zhì)區(qū)，MCs數(shù)量在淀粉樣蛋白斑塊變得明顯之前迅速增加。在實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，類(lèi)胰凝乳蛋白生成β-淀粉樣肽(Amyloid beta peptides，Aβ)，研究者提出，在淀粉樣蛋白積聚早期，MCs從髓鞘轉(zhuǎn)移至大腦薄壁，通過(guò)蛋白半通道參與斑塊形成和炎癥反應(yīng)。MCs對(duì)淀粉樣多肽高度敏感，它們的脫顆?？稍斐刹煌装Y分子的釋放，這會(huì)刺激早期AD病癥產(chǎn)生，甚至推動(dòng)病情發(fā)展[37]。
正常人腦脊液中Aβ含量較低，而在AD患者腦中，MCs改變了BBB通透性，使得血液中的Aβ和其他致病因子流入腦部，導(dǎo)致AD發(fā)生。那么保證BBB結(jié)構(gòu)與功能的完整或許對(duì)AD的治療有效果[36]。
5 腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病治療和前景
腦炎癥在腦疾病的病理生理學(xué)中具有關(guān)鍵作用[38]。位于BBB腦內(nèi)側(cè)的MCs對(duì)神經(jīng)炎癥敏感，可以調(diào)控神經(jīng)傳遞和局部免疫反應(yīng)[39]?，F(xiàn)在通過(guò)抑制MCs來(lái)緩解與腦神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病癥狀的研究已經(jīng)取得一定的成果。
木犀草素(Luteolin)具有較強(qiáng)的抗氧化、抗炎作用，能抑制MCs活化并阻斷IL-6釋放[39]。實(shí)驗(yàn)表明，Luteolin讓有類(lèi)似自閉行為的小鼠有所好轉(zhuǎn)[23]，對(duì)ASD兒童康復(fù)也有積極作用[40]。同時(shí)，和Luteolin結(jié)構(gòu)相關(guān)的黃酮醇槲皮素能抑制淀粉樣蛋白β(Aβ)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性并提高AD模型大鼠的認(rèn)知能力[39]。
馬賽替尼(Masitinib)是一種選擇性口服酪氨酸酶抑制劑，可以有效抑制MCs的活化和轉(zhuǎn)移。一定劑量的Masitinib可抑制BBB的MCs釋放介質(zhì)，保證BBB的通透性不受影響，有效阻止腦外的Aβ和外圍血管中MCs及其釋放的介質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)，緩解AD神經(jīng)炎癥過(guò)程[36]。此外，Masitinib可以抑制樹(shù)突狀細(xì)胞活性，從而阻斷輔助型T細(xì)胞的信號(hào)通路。通過(guò)Vermersch等[28]的實(shí)驗(yàn)研究，口服的Masitinib可以被較好吸收并且在PP-MS患者的治療過(guò)程中體現(xiàn)出良好效果。
另外，BBB的通透性和神經(jīng)炎癥的發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)，根據(jù)Xu等[41]的研究，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor，NGF)可以改變Aβ所引起的病理學(xué)癥狀，改善AD病情，但是NGF不易穿過(guò)BBB。如何優(yōu)化NGF的分子結(jié)構(gòu)，使其能順利穿過(guò)BBB，在AD患者體內(nèi)發(fā)揮療效，成為一個(gè)新的研究問(wèn)題[41]。
6 總結(jié)與展望
B-MCs參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)，在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用，甚至導(dǎo)致腦病的發(fā)生和惡化。進(jìn)一步探索MCs在腦部疾病中的作用，為自閉癥譜系障礙、多發(fā)性腦硬化、阿爾茲海默癥等腦病病理研究和治療提供一個(gè)新方向。
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[收稿2016-09-14 修回2016-11-04]
(編輯 倪 鵬)
10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.35
①本文受常州大學(xué)人才引進(jìn)基金(ZMF14020066)和常州科技局國(guó)際交流研究基金(KYJ1520305)資助。
周曉鷹(1957年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事免疫藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)方面的研究，E-mail: xiaoyingzhou@cczu.edu.cn。
R745.1
A
1000-484X(2017)05-0793-04
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