慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗中西醫(yī)研究進(jìn)展

張 倩 尹玉潔 賈振華，2

(河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 石家莊 050200)

慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗中西醫(yī)研究進(jìn)展

張 倩1尹玉潔1賈振華1，2

(河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 石家莊 050200)

慢性心力衰竭；利尿劑抵抗；心腎陽虛

心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段，而在治療過程中利尿劑的使用對(duì)于減輕心臟負(fù)荷、控制液體潴留起著重要的作用。心力衰竭伴利尿劑抵抗在難治性心力衰竭或長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑的患者中比較常見。有統(tǒng)計(jì)資料顯示，利尿劑抵抗在心力衰竭患者中的發(fā)生率為25%-30%，并且與總病死率、猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡存在獨(dú)立相關(guān)性〔1〕。本文就心衰伴利尿劑抵抗的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)學(xué)對(duì)慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

慢性心力衰竭(CHF)伴利尿劑抵抗是臨床上較為常見但治療卻十分棘手的問題，其發(fā)生機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：

1.1利尿劑的藥物學(xué)及藥效學(xué)的變化 CHF患者利尿劑的量效曲線發(fā)生右移和下移，利尿劑在尿液中的峰度降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，結(jié)果使利尿閾值升高和最大利尿效應(yīng)下降，最終產(chǎn)生利尿劑抵抗〔2〕。

1.2遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大 由于袢利尿劑抑制鈉重吸收，導(dǎo)致大量Na+轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管并刺激遠(yuǎn)曲小管及集合小管上皮細(xì)胞鈉攝入增加，引起細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，相應(yīng)增加腎臟溶質(zhì)量吸收以及其他適應(yīng)機(jī)制，長(zhǎng)期使用利尿劑可引起遠(yuǎn)離袢利尿劑作用部位的腎小管上皮細(xì)胞代償性肥大〔3〕。

1.3利尿劑的吸收障礙 心力衰竭時(shí)常伴有胃腸道瘀血，腸管水腫或小腸低灌注影響利尿劑在腸道的吸收，使利尿效果下降。同時(shí)由于肝臟瘀血及肝臟灌注不足導(dǎo)致肝功能受損，使肝臟合成蛋白的能力下降，影響蛋白與利尿劑的結(jié)合。

1.4腎功能損害 心衰時(shí)由于腎血流下降和腎小管輸送利尿劑的作用受損，同時(shí)累積的陰離子對(duì)協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的競(jìng)爭(zhēng)，近端小管運(yùn)輸系統(tǒng)(有機(jī)離子/ Na+-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，從而導(dǎo)致利尿劑抵抗的產(chǎn)生〔4〕。腎功能受損易導(dǎo)致蛋白丟失，并且肝功能受損蛋白合成不足，易產(chǎn)生低蛋白血癥，影響利尿劑與血漿白蛋白的結(jié)合。

1.5利尿后鈉潴留 當(dāng)短效利尿劑在小管液中的濃度低于利尿閾值約6 h后，腎小管各段將會(huì)出現(xiàn)代償性鈉重吸收增加，這被稱作利尿后鈉潴留。如果患者飲食中鈉攝入量過高，袢利尿劑的利尿作用會(huì)被鈉潴留作用相抵消〔5〕。

1.6藥物之間的相互作用 阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥可抑制前列腺素的合成，并減少腎臟血流量，從而導(dǎo)致利尿作用減弱〔6〕。青霉素、抗組胺藥物、甲氨蝶呤等因與呋塞米轉(zhuǎn)運(yùn)途徑相似而降低利尿效果，另外丙磺舒是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的非特異性抑制劑，與呋塞米通用也會(huì)降低利尿效果〔7〕。

此外，高鹽飲食的攝入、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制、低鈉血癥等也與利尿劑抵抗的發(fā)生存在一定相關(guān)性。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)并無利尿劑抵抗一詞，但根據(jù)CHF患者所出現(xiàn)的利尿劑抵抗的臨床表現(xiàn)，將其歸為中醫(yī)學(xué)“水腫”、“痰飲”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病的主要病機(jī)為心陽不足，脾腎陽衰，肺失通調(diào)，水飲停聚于心下，其病位在心，而本在腎，與脾肺關(guān)系密切〔8〕。

2.1心腎陽虛 唐蜀華教授認(rèn)為頑固性心力衰竭或心衰晚期出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)，常為心腎氣陽二虛，水飲泛濫之證〔9〕。本病患者常合并嚴(yán)重的水鈉潴留，屬因虛致虛實(shí)夾雜，心腎陽虛，宗氣下陷，脾虛水停為發(fā)病的關(guān)鍵，痰濁、瘀血、水飲為病理產(chǎn)物〔10〕。心病日久，心陽不足，水火不濟(jì)，腎陽虛衰，脾失健運(yùn)，氣化不利〔11〕?！秲?nèi)經(jīng)》中有“跗腫……其本在腎，其末在肺”的記載，該病病位在心，其本在腎，涉及肺脾腎三臟。許心如教授認(rèn)為心肺同居上焦，心氣受損，經(jīng)脈運(yùn)行不利，首先影響肺臟，使水液代謝異?！?2〕。

2.2脾腎陽虛 夏惠英〔13〕經(jīng)過多年臨床觀察和研究發(fā)現(xiàn)心衰伴利尿劑抵抗在中醫(yī)辨證多屬于脾腎陽虛，水氣不化，血行不暢，瘀血內(nèi)停，其證屬本虛標(biāo)實(shí)之證。譚春江等〔14〕認(rèn)為脾腎陽虛，體液不歸正化，引起陽虛水泛，此外由于心衰病程長(zhǎng)，脾虛導(dǎo)致氣血化生乏源，常伴氣虛血瘀，血行不暢。

2.3氣虛血瘀 于凱成教授認(rèn)為利尿劑抵抗患者多本為氣陰兩虛，標(biāo)可加雜血瘀、痰濁、氣滯等〔15〕。嚴(yán)迎娟〔16〕根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，認(rèn)為其當(dāng)屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“氣虛血瘀”、“陽虛水泛”的范疇。董研等〔17〕在對(duì)“中醫(yī)藥干預(yù)利尿劑抵抗心力衰竭病人的系統(tǒng)評(píng)價(jià)”進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)“氣虛血瘀水停”可能是其重要病機(jī)。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)慢性心力衰竭利尿劑抵抗的治療進(jìn)展

3.1一般處理 包括限制水、鈉攝入；避免應(yīng)用非甾體類抗炎藥。

3.2利尿劑的使用 (1)增加利尿劑用量：汪勇〔18〕通過臨床研究發(fā)現(xiàn)存在利尿劑抵抗的心力衰竭患者在應(yīng)用大劑量利尿劑持續(xù)泵注1～3 d后，臨床癥狀和心功能可得到有效改善，但需防治電解質(zhì)紊亂。(2)更換其他袢利尿劑如托拉塞米或者布美他尼：Meta分析結(jié)果顯示托拉塞米在改善心力衰竭患者心功能分級(jí)的效果優(yōu)于呋塞米〔19〕。(3)靜脈使用利尿劑：對(duì)于需要長(zhǎng)期大劑量使用利尿劑的患者，宜選擇持續(xù)靜脈滴入或泵人，可以避免利尿劑在胃腸道的吸收不全。(4)利尿劑聯(lián)合應(yīng)用：戈麗峰〔20〕對(duì)23例利尿劑抵抗心力衰竭患者聯(lián)合應(yīng)用氫氯噻嗪、呋塞米、多巴胺治療，能發(fā)揮協(xié)同利尿作用，且增加腎臟灌注和尿量、減輕心臟負(fù)荷，療效可觀。聯(lián)合用藥過程中注意防止低鈉血癥。

3.3改善腎血流藥物的應(yīng)用 小劑量多巴胺能夠增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，從而增加尿量和鈉排泄量，但對(duì)心率無顯著影響〔21〕。蔡俊嶺〔22〕研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于終末期心衰伴利尿劑抵抗的患者，間歇靜脈泵入呋塞米和多巴胺治療的療效優(yōu)于單純靜脈推注呋塞米治療。鐘綠萍〔23〕通過臨床研究亦發(fā)現(xiàn)前列地爾聯(lián)合托拉塞米能快速有效控制利尿劑抵抗，改善心功能，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3.4奈西立肽 2000年公布的VMAC實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，奈西立肽可短期改善心衰癥狀和血流動(dòng)力學(xué)變化〔24〕。汪凜等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用重組人腦利鈉肽可迅速改善心力衰竭癥狀，緩解利尿劑抵抗，減少鈉潴留，降低再住院率。

3.5托伐普坦(血管加壓素V2受體拮抗劑) 高鵬等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)老年CHF合并低鈉血癥及利尿劑抵抗的患者，應(yīng)用托伐普坦在短期內(nèi)可迅速改善心力衰竭的癥狀，升高血清鈉濃度，減輕利尿劑抵抗。

3.6超濾 使用超濾裝置體外清除過多的體液可降低右房和肺動(dòng)脈楔嵌壓，增加心搏出量，促進(jìn)利尿、利鈉，并恢復(fù)患者對(duì)利尿劑的敏感性。李偉科等〔27〕采用持續(xù)血液凈化治療利尿劑抵抗急性失代償心力衰竭，可使患者臨床指標(biāo)維持在正常范圍，加大肌酐和腦利鈉肽下降幅度及尿量增加的幅度。

此外，腺苷受體亞型1(A1)拮抗劑，呋塞米聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、甘露醇、氨茶堿、高滲鹽水對(duì)緩解利尿劑抵抗心力衰竭均有一定的療效。

4 中醫(yī)對(duì)CHF伴利尿劑抵抗的治療

4.1經(jīng)方加減治療 有學(xué)者〔11〕認(rèn)為該病治療宜以溫陽健脾為主，兼以利水、活血、養(yǎng)陰，攻補(bǔ)兼施，并以真武湯、實(shí)脾散、五皮散合方加減創(chuàng)立利水湯治療本病證屬陽虛水泛者，經(jīng)臨床研究其可明顯增加患者24 h尿量，改善心功能。唐蜀華教授認(rèn)為心本病宜采取溫通利水法，以防水泛高原，方選五苓散，治療“飲停不散”之證〔9〕。陳少軍等〔12〕運(yùn)用“瀉肺利水法”以葶藶大棗瀉肺湯為主加減而成的中藥協(xié)定處方心衰3號(hào)方治療，研究發(fā)現(xiàn)其可有效緩解心衰合并利尿劑抵抗患者的臨床癥狀。嚴(yán)迎娟〔16〕運(yùn)用具有益氣溫陽活血利水功效的真武湯合桃紅四物湯治療證屬氣虛血瘀，陽虛水泛的CHF伴利尿劑抵抗患者，發(fā)現(xiàn)其能增加患者運(yùn)動(dòng)耐力，療效優(yōu)于單純西藥組。毛以林以補(bǔ)宗氣、溫腎陽、健脾氣為主，以真武湯、升陷湯和參苓白術(shù)散為基礎(chǔ)組成心康飲，通過臨床研究觀察發(fā)現(xiàn)心康飲對(duì)改善心腎陽虛、宗氣下陷型CHF利尿劑抵抗患者療效顯著，可在短期內(nèi)降低NT-proBNP水平，改善心功能，增加患者24 h尿量〔10〕。張修成〔28〕研究發(fā)現(xiàn)真武湯加味聯(lián)合靜脈持續(xù)泵入呋塞米治療本病證屬心腎陽虛及陽虛水泛型，可協(xié)同利尿，提高心臟射血分?jǐn)?shù)，改善患者中醫(yī)癥候，最終達(dá)到解除利尿劑抵抗現(xiàn)象。

4.2自擬方 夏惠英〔13〕在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用溫陽活血利水方(由炮附子、干姜、桂枝、紅花、益母草、澤蘭、茯苓皮、大腹皮組成)對(duì)證屬陽虛水泛、瘀血內(nèi)停的利尿劑抵抗病人進(jìn)行了臨床觀察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用本方藥較單純應(yīng)用西藥治療患者的臨床癥狀改善更明顯，利水消腫和緩穩(wěn)定。王俊琴〔29〕亦用溫陽活血利水的中藥(由黃芪、附片、肉桂、桂枝、茯苓、豬苓、澤瀉、益母草、郁金、丹參、香附、干姜組成)治療心衰伴利尿劑抵抗21例，結(jié)果提示該方能增加心衰患者尿排出量，改善利尿劑抵抗，糾正電解質(zhì)紊亂。 于凱成教授應(yīng)用益氣強(qiáng)心利水方加減(由黃芪、生曬參、炙桑皮、葶藶子、麥冬等組成)治療心衰利尿劑抵抗，發(fā)現(xiàn)其可改善患者利尿劑抵抗的癥狀〔15〕。

4.3中藥制劑 譚春江等〔14〕通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)以苓桂術(shù)甘湯為主組成的心水通膠囊對(duì)CHF利尿劑抵抗患者具有明顯的利尿、改善心功能的作用。陳麗萍等〔30〕在呋塞米持續(xù)泵入聯(lián)合多巴胺的基礎(chǔ)上配合口服芪藶強(qiáng)心膠囊治療心腎綜合征并發(fā)利尿劑抵抗25例，發(fā)現(xiàn)其可有效緩解利尿劑抵抗，改善患者心功能和腎功能。李得清等〔31〕經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)在頑固性心衰的治療過程中參附注射液聯(lián)合速尿的療效明顯優(yōu)于速尿一般治療，能有效改善難治性心衰患者的癥狀，減少利尿劑抵抗。廖英堅(jiān)等〔32〕在臨床上對(duì)于利尿劑抵抗性心衰采取持續(xù)靜脈泵入呋塞米與多巴胺聯(lián)合參麥注射液亦取得了較好的療效。韋立〔33〕通過臨床研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上持續(xù)泵入呋塞米與多巴胺并靜脈滴注黃芪注射液治療伴利尿劑抵抗的難治性心衰患者效果明顯。和惠云等〔34〕研究亦發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用黃芪注射液對(duì)于難治性心衰患者利尿劑抵抗的有效率高。

4.4其他治法 常立萍等〔35〕采用胡椒、蔥白神闕穴超聲導(dǎo)入療法，觀察其對(duì)心衰患者的利尿作用及其改善利尿劑抵抗作用，結(jié)果顯示該法配合西藥規(guī)范化治療可增加患者6 min步行實(shí)驗(yàn)的步行距離，降低BNP水平，增加尿量，減少利尿劑及強(qiáng)心藥物應(yīng)用劑量。丁永勇等〔36〕選用隔姜灸治療陽虛水泛型利尿劑抵抗患者，治療后對(duì)比兩組患者BNP和12 h尿量，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 小 結(jié)

CHF伴利尿劑抵抗是一個(gè)復(fù)雜的病理生理學(xué)過程，且發(fā)病率有上升的趨勢(shì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及治療仍有不足，需要不斷完善。中、西醫(yī)的治療各有優(yōu)勢(shì)，對(duì)于改善患者的預(yù)后，提高生存質(zhì)量需要中西醫(yī)發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)。

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〔2017-03-15修回〕

(編輯 曲 莉)

R541.6

A

1005-9202(2017)18-4683-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.117

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃( 973計(jì)劃)資助項(xiàng)(NO2012-CB518606) ； 河北省杰出青年科學(xué)基金(H2015106063)

1 河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院 2 河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院

賈振華(1975-)，男，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病研究。

張 倩(1991-)，女，碩士，主要從事中醫(yī)心血管疾病研究。