細(xì)胞周期阻滯在急性腎損傷向慢性腎臟病轉(zhuǎn)變中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

高 召，陳星華，丁國(guó)華

·新進(jìn)展·

細(xì)胞周期阻滯在急性腎損傷向慢性腎臟病轉(zhuǎn)變中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

高 召，陳星華，丁國(guó)華*

急性腎損傷(AKI)是臨床常見的急危重癥之一，部分AKI患者進(jìn)展為慢性腎臟病(CKD)。AKI向CKD轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制尚不十分清楚，涉及多個(gè)方面，如腎小球代償性增大后硬化、腎間質(zhì)炎癥及纖維化、內(nèi)皮功能損傷、腎小管管周毛細(xì)血管減少、氧化應(yīng)激以及腎小管上皮細(xì)胞異常修復(fù)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)AKI后腎小管上皮細(xì)胞異常修復(fù)是導(dǎo)致CKD的中心環(huán)節(jié)，而腎小管上皮細(xì)胞周期阻滯是上皮細(xì)胞異常修復(fù)的重要機(jī)制之一。本文就細(xì)胞周期阻滯在AKI向CKD轉(zhuǎn)變中的機(jī)制進(jìn)行綜述。

急性腎損傷；慢性腎臟?。患?xì)胞周期；綜述

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是臨床常見的急危重癥之一，部分AKI患者腎臟持續(xù)損傷，進(jìn)展為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)。盡管診療和科研水平發(fā)展迅速，AKI與CKD的患病率仍逐年攀升，病死率高，造成極大的社會(huì)負(fù)擔(dān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，AKI與CKD和終末期腎臟病(ESRD)關(guān)系密切,對(duì)AKI患者隨訪發(fā)現(xiàn)AKI可增加CKD和終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)已有的CKD進(jìn)展[1-2]。AKI向CKD轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制尚不十分清楚，涉及多個(gè)方面，如腎小球代償性增大后硬化、腎間質(zhì)炎癥及纖維化、內(nèi)皮功能損傷、腎小管管周毛細(xì)血管減少、氧化應(yīng)激以及腎小管上皮細(xì)胞異常修復(fù)等[3]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)AKI后腎小管上皮細(xì)胞異常修復(fù)是導(dǎo)致CKD的中心環(huán)節(jié)[4]。當(dāng)損傷較輕時(shí)，腎小管細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，增生修復(fù)腎單位。當(dāng)反復(fù)和嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，衰老細(xì)胞增加，出現(xiàn)異常修復(fù)。異常修復(fù)導(dǎo)致腎組織結(jié)構(gòu)不完整，處于持續(xù)炎癥狀態(tài)，激活血管周圍成纖維細(xì)胞及周細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞蓄積，血管稀疏，慢性缺血，間質(zhì)基質(zhì)增多，纖維化發(fā)生[5]。AKI后異常修復(fù)引起CKD的分子機(jī)制包括：腎小管上皮細(xì)胞周期阻滯，腎小管周圍微血管密度減少所致的缺血低氧和腎間質(zhì)炎性反應(yīng)等產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子等[6-8]。本文就細(xì)胞周期阻滯在AKI向CKD轉(zhuǎn)變中的機(jī)制綜述如下。

1 AKI和CKD

AKI和CKD是臨床常見的兩大綜合征，均以腎臟損傷及腎功能下降為主要特征。研究發(fā)現(xiàn)AKI可導(dǎo)致CKD，增加ESRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2,9]。以往認(rèn)為AKI是一個(gè)可逆過程，在缺血、毒素?fù)p傷后腎臟可以完全修復(fù)。然而，動(dòng)物模型研究[4-5]和臨床觀察分析[1-2]發(fā)現(xiàn)AKI與CKD密切相關(guān)。當(dāng)基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過率下降時(shí)，AKI可以預(yù)測(cè)CKD，同時(shí)CKD患者易患AKI[5]。一項(xiàng)針對(duì)AKI轉(zhuǎn)歸的研究發(fā)現(xiàn)AKI后CKD的發(fā)生率為25.8/100患者年，其風(fēng)險(xiǎn)是不伴AKI人群的8.8倍，提示AKI后發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[9]。HEUNG等[10]對(duì)AKI后1年患者發(fā)生CKD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)AKI后患者CKD患病率為31.8%，非AKI患者CKD患病率為15.5%。特殊人群，如新生兒和老年人發(fā)生AKI后CKD患病率更高[11-12]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)AKI患者更易出現(xiàn)蛋白尿，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí) CKD也是發(fā)生AKI的主要危險(xiǎn)因素，合并CKD患者發(fā)生AKI通常不能完全恢復(fù)，并且腎功能持續(xù)惡化[13]。動(dòng)物模型也觀察到AKI后CKD的發(fā)生[4-5]。大多數(shù)動(dòng)物模型采用缺血再灌注模型，造模動(dòng)物包括大鼠、小鼠和豬，觀察到AKI后腎臟纖維化發(fā)生[4-5]。此外還有采用葉酸和單側(cè)輸尿管梗阻模型，觀察到類似結(jié)果[4]。膿毒癥后AKI所致的CKD鮮有報(bào)道。CHEN等[14]采用小劑量脂多糖(1 mg·kg-1·d-1)隔日注射小鼠，在第14天發(fā)現(xiàn)小鼠腎臟發(fā)生明顯纖維化。

2 細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制

細(xì)胞周期(cell cycle)是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程。真核細(xì)胞以細(xì)胞周期的形式復(fù)制，包括G0、G1、S、G2、M期。G0期為細(xì)胞靜息狀態(tài)，不參與有絲分裂。G1、S、G2期為細(xì)胞間期。G1期合成DNA復(fù)制所需的mRNA和蛋白質(zhì)。S期DNA復(fù)制。隨后是G2期，細(xì)胞快速生長(zhǎng)，合成蛋白質(zhì)。進(jìn)入M期，細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂[15]。為了確保細(xì)胞周期的保真性，細(xì)胞分裂過程中存在檢驗(yàn)點(diǎn)(checkpoint)。如果在細(xì)胞周期過程中前一事件沒有完成，細(xì)胞周期將會(huì)在此阻滯。細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)主要在4個(gè)時(shí)期發(fā)揮作用：G1期檢驗(yàn)點(diǎn)確保細(xì)胞體積足夠大進(jìn)入S期，S期檢驗(yàn)點(diǎn)檢查DNA損傷。G2期檢驗(yàn)點(diǎn)確保3件事：DNA已經(jīng)復(fù)制，所有的復(fù)制錯(cuò)誤被糾正，細(xì)胞體積足夠大可以保證分裂。M期檢驗(yàn)點(diǎn)確保染色體對(duì)準(zhǔn)紡錘體，準(zhǔn)備有絲分裂[5]。

細(xì)胞周期正性調(diào)控蛋白包括細(xì)胞周期蛋白或稱為細(xì)胞周期素(cyclin)和細(xì)胞周期蛋白依賴蛋白激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，cyclin D、cyclin E、cyclin A、cyclin B和CDK1(or called cell division cycle 2,CDC2)、CDK2、CDK4、CDK6參與細(xì)胞周期調(diào)控，其他類型的周期蛋白和CDK與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄有關(guān)。在G1期cyclin D(cyclin D1、D2 和D3)與CDK4/6的結(jié)合，使其底物視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRb)磷酸化，使細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期。在G1期cyclin E與CDK2 結(jié)合，使pRb高度磷酸化，解除對(duì)E2F轉(zhuǎn)錄因子的抑制，越過檢驗(yàn)點(diǎn)，細(xì)胞周期完成G1/S期的轉(zhuǎn)換。S期的向前推進(jìn)則需要cyclin A與CDK2形成的復(fù)合物。cyclin A與CDK1結(jié)合促進(jìn)G2/M期轉(zhuǎn)化，在M期cyclin B與CDK1形成復(fù)合物參與細(xì)胞有絲分裂[13]。

細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白主要包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白(cyclin-dependent kinase inhibitors,CKI)，是一類非同源的蛋白質(zhì)家族，可與CDK或CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合并抑制其活性。CKI包括INK4家族和Cip/Kip家族。INK4家族包括p15、p16、p18和p19，與CDK4/6結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物，阻止與周期蛋白D結(jié)合。Cip/Kip家族包括p21、p27和p57，可以廣泛地作用于CDK和cyclin復(fù)合物并抑制其活性，阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程[15]。最近研究發(fā)現(xiàn)通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將表達(dá)p16陽(yáng)性衰老細(xì)胞在藥物作用下清除后，可改善老年小鼠腎功能[16]。

3 細(xì)胞周期阻滯在腎損傷中作用

細(xì)胞開始分裂修復(fù)，必須按照細(xì)胞周期程序進(jìn)入和退出每一期。如果細(xì)胞離開某一期或停滯在某一期太久或太短，正常的修復(fù)和恢復(fù)過程將出現(xiàn)紊亂。如果細(xì)胞在G1晚期離開細(xì)胞周期，將出現(xiàn)凋亡。短暫的細(xì)胞周期阻滯具有保護(hù)作用，當(dāng)出現(xiàn)應(yīng)激和損傷時(shí)，細(xì)胞停止分裂。如果細(xì)胞周期持續(xù)阻滯在G1期，將導(dǎo)致細(xì)胞表現(xiàn)為肥大和衰老型，釋放炎性因子白介素(IL)-6和IL-8等。當(dāng)細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，釋放促纖維化生長(zhǎng)因子結(jié)締組織細(xì)胞因子(CTGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)，成纖維細(xì)胞增生，膠原增加，出現(xiàn)纖維化[13,17]。在正常腎小管上皮細(xì)胞，大部分細(xì)胞處于G0期，很少有細(xì)胞增生。然而當(dāng)出現(xiàn)各種損傷時(shí)，如AKI，細(xì)胞周期短暫阻滯在G1期，為細(xì)胞分裂準(zhǔn)備。協(xié)同和同步化阻滯以及適應(yīng)性修復(fù)促進(jìn)腎臟損傷恢復(fù)，而異常修復(fù)出現(xiàn)凋亡，纖維化和CKD[18]。

在盲腸結(jié)扎穿孔模型，AKI早期p21和p53調(diào)控細(xì)胞周期短暫阻滯在G1期，阻止細(xì)胞分裂，48 h后cyclin D1/CDK4和cyclin E/CDK2表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞周期向S期轉(zhuǎn)化。膿毒癥早期腎功能下降與細(xì)胞周期阻滯在G1期有關(guān)，當(dāng)G1期向S期過渡時(shí)，腎小管增生，腎功能改善[19]。實(shí)驗(yàn)室既往研究盲腸結(jié)扎穿孔模型，發(fā)現(xiàn)炎性因子高遷移率族蛋白B1可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞阻滯在G1期[8]。IWAKURA等[20]采用醋酸鈾和醋酸鉛模型建立AKI模型，發(fā)現(xiàn)腎小管細(xì)胞在AKI中恢復(fù)通過上調(diào)p21和p27表達(dá)，對(duì)G1期阻滯，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)多次損傷的抵抗。PABLA等[21]采用CDK4/6抑制劑PD0332991預(yù)處理順鉑誘導(dǎo)的AKI模型，通過G1期阻滯減輕腎損傷，提高存活率。在缺血再灌注模型中，采用CDK4/6抑制劑PD0332991預(yù)處理動(dòng)物，改善腎功能，減輕腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，減少炎性因子腫瘤壞死因子(TNF)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)表達(dá)。體外用PD0332991處理腎小管上皮細(xì)胞，細(xì)胞周期短暫阻滯在G0/G1期，減輕順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷和細(xì)胞凋亡。由于PD0332991在動(dòng)物研究中顯著效果和人體良好的耐受性，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)打算將其作為突破性療法納入新藥研究[22]。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)和金屬蛋白酶組織抑制劑2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)與G1期阻滯調(diào)節(jié)有關(guān)。在AKI早期，腎小管上皮細(xì)胞損傷，外源性或自身分泌的IGFBP-7和TIMP-2增多，導(dǎo)致p21、p27、p53上調(diào)，抑制cyclin D-CDK4/6和cyclin E-CDK2復(fù)合物，細(xì)胞周期阻滯在G1期[18]。大量研究證實(shí)尿TIMP-2和 IGFBP-7可以預(yù)測(cè)AKI，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)尿TIMP-2 和 IGFBP-7作為檢測(cè)早期AKI標(biāo)志物[23-25]。

細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，是AKI后CKD重要機(jī)制[6]。當(dāng)發(fā)生反復(fù)和嚴(yán)重的損傷時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)異常修復(fù)，細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，產(chǎn)生促纖維化因子，通過旁分泌途徑作用周圍周細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[6,26-27]。YANG等[28]研究缺血再灌注、馬兜鈴酸腎病和梗阻性腎病模型，發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞阻滯在G2/M期，激活JNK/c-jun信號(hào)通路，產(chǎn)生促纖維化因子CTGF和TGF-β，出現(xiàn)腎臟纖維化。當(dāng)分別應(yīng)用JNK和p53抑制劑時(shí)，腎臟纖維化減輕。先前臨床研究將CDK2抑制劑用于多囊腎病、系膜增生性腎小球腎炎、新月體腎炎和塌陷性腎小球病的治療，未獲成功。CDK2抑制劑用于IgA腎病治療，由于其嚴(yán)重并發(fā)癥，終止研究。CDK2抑制劑誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G2/M期或S期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，限制其應(yīng)用[22]。通過各種途徑使細(xì)胞克服G2/M期阻滯，有可能成為治療腎臟慢性纖維化的新靶點(diǎn)[5]。

4 結(jié)語(yǔ)

大量研究證實(shí)AKI可導(dǎo)致CKD，上皮細(xì)胞異常修復(fù)是導(dǎo)致CKD的中心環(huán)節(jié)。輕度損傷導(dǎo)致上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期短暫阻滯在G0/G1期，出現(xiàn)適應(yīng)性修復(fù)。嚴(yán)重和反復(fù)的損傷導(dǎo)致上皮細(xì)胞異常修復(fù)，細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，產(chǎn)生促纖維化因子，從而導(dǎo)致纖維化，干預(yù)細(xì)胞G2/M期阻滯，有望成為治療CKD的新靶點(diǎn)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed；關(guān)鍵詞：急性腎損傷、慢性腎臟病、細(xì)胞周期、acute kidney injury、chronic kidney disease、cell cycle；檢索時(shí)間：2006—2016年。檢索出38篇文獻(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：AKI和/或CKD轉(zhuǎn)化機(jī)制包含細(xì)胞周期的文獻(xiàn)，排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)渭冄芯緼KI或CKD不包含細(xì)胞周期機(jī)制的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：高召檢索、查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；陳星華進(jìn)行論文的修訂；丁國(guó)華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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ResearchProgressofMechanismofCellCycleArrestinChronicRenalDiseaseafterAcuteRenalInjury

GAOZhao,CHENXing-hua,DINGGuo-hua*

DepartmentofNephrology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

*Correspondingauthor：DINGGuo-hua,Professor,Mainresearchdirection：thepathophysiologymechanismsofpodocytedisease；E-mail：ghxding@gmail.com

Acute renal injury(AKI) is one of the most common severe acute diseases.Some patients with AKI may be likely to develop chronic kidney disease(CKD).However,the specific mechanism of CKD after AKI is not clear,which is associated with many factors,such as glomerular sclerosis after compensatory hyperplasia,renal interstitial inflammation and fibrosis,endothelial dysfunction,peritubular capillary rarefaction,oxidative stress and tubular epithelial cell abnormal repair.In recent years,it has been found that tubular epithelial cells abnormal repair after AKI plays a crucial role in developing CKD,and cell cycle arrest of tubular epithelial cells is one of the important mechanisms of epithelial cell abnormal repair.In this review,we summarized the recent advances in how cell cycle arrest links AKI to CKD.

Acute kidney injury；Chronic kidney disease；Cell cycle；Review

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y26

2017-01-21；

2017-06-08)

(本文編輯：陳素芳)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81500516,81570617)

430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科

*通信作者：丁國(guó)華，教授，主要研究方向：足細(xì)胞疾病的病理生理機(jī)制；E-mail：ghxding@gmail.com

高召，陳星華，丁國(guó)華.細(xì)胞周期阻滯在急性腎損傷向慢性腎臟病轉(zhuǎn)變中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(29)：3679-3682.[www.chinagp.net]

GAO Z,CHEN X H,DING G H.Research progress of mechanism of cell cycle arrest in chronic renal disease after acute renal injury[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3679-3682.