治療1例甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥病例報道

雷川云* 樊 杰

（1 云南省曲靖市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 曲靖 655000；2 云南省曲靖市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 曲靖 655000）

治療1例甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥病例報道

雷川云1* 樊 杰2

（1 云南省曲靖市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 曲靖 655000；2 云南省曲靖市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 曲靖 655000）

通過1例甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥病例分析，探討藥物致粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏患者升白細(xì)胞治療的用藥經(jīng)驗。

甲巰咪唑； 粒細(xì)胞缺乏癥

甲巰咪唑片（商品名：賽治）是一種用于治療甲狀腺功能亢進癥的硫脲類口服藥物，療效確切，使用范圍廣。服用后可出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、上腹部不適、頭暈、頭痛、白/粒細(xì)胞減少、肝功能損傷等不良反應(yīng)。其中，粒細(xì)胞缺乏最為嚴(yán)重，一旦并發(fā)感染可危及患者生命。我科診治1例甲巰咪唑超劑量治療甲亢導(dǎo)致粒細(xì)胞合并白細(xì)胞缺乏患者，報道如下。

1 病例資料

患者女性，63歲，因“心慌伴咽痛2個月，反復(fù)發(fā)熱5 d”于2016年5月28日16時4分?jǐn)M診“甲亢并粒細(xì)胞缺乏癥”門診收入院?；颊?個月前無明顯誘因下出現(xiàn)心慌癥狀，無明顯怕熱、多汗、手抖、消瘦，伴咽痛，無咳嗽、咳痰，無胸悶、氣促、呼吸困難等不適，至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診，完善甲功等相關(guān)檢查后，確診為“甲亢”，予以“甲巰咪唑片20 mg 1天3次口服”治療，服藥后未規(guī)律復(fù)查血常規(guī)、甲功及肝功能。2個月來心慌癥狀逐漸改善，但咽痛癥狀緩解不明顯，5 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高“39.5 ℃”，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以輸液（具體不詳）治療后，體溫有所下降，無咳嗽、咳痰，無尿頻、尿急、尿痛，無肛周疼痛不適，無腹痛、腹瀉。今為進一步診治，收住我科。本次起病以來，精神欠佳，睡眠、飲食可，大小便正常，近期體質(zhì)量無明顯變化。

患者既往體質(zhì)一般，既往無白細(xì)胞減少病史。余無特殊。

體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏87次/分， 呼吸20次/分，血壓135/82 mm Hg，一般情況欠佳，神清，皮膚濕潤，甲狀腺Ⅰ°腫大，質(zhì)韌，未觸及明顯結(jié)節(jié)，未聞及明顯血管雜音，咽發(fā)紅，雙側(cè)扁桃體未見明顯腫大、膿點，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率87次/分，律齊，心濁音界無擴大，腹軟，劍下輕壓痛，無反跳痛，肝脾未觸及，移動性濁音陰性。雙手平伸細(xì)震顫不明顯，雙下肢無浮腫。病理征陰性。四肢肌力、肌張力正常。

入院輔助檢查：2016年5月28日，血常規(guī)：白細(xì)胞1.5×109/L、中性粒細(xì)胞0.1×109/L。喉鏡檢查提示：咽部黏膜彌漫性充血。

入院初步診斷：①原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥；②粒細(xì)胞缺乏癥。

實驗室檢查：甲功8項，三碘甲腺原氨酸1.49 nmol/L（正常參考值0.8～2.2 nmol/L），甲狀腺素78.88 nmol/L（正常參考值42～135 nmol/L），游離三碘甲狀腺原氨酸：4.01 pmol/L（正常參考值3.19～9.15 pmol/L），游離甲狀腺素：11.60 pmol/L（正常參考值9.11～25.47 pmol/L），促甲狀腺素0.019 mU/L（正常參考值0.3～5.6 mU/L），甲狀腺球蛋白2.54 μg/L、甲狀腺過氧化物酶抗體65.76 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體71.63 IU/mL。血生化、大便常規(guī)、尿常規(guī)、咽拭子培養(yǎng)等均無明顯異常。骨髓穿刺檢查提示：粒系細(xì)胞罕見。

診治過程：入院后立即停用甲巰咪唑片，5月28日白細(xì)胞1.5×109/L、中性粒細(xì)胞0.1×109/L，給與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg皮下注射，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈注射，鯊肝醇片20 mg 1天3次、惠血升膠囊0.3 g 1天3次口服。5月29日白細(xì)胞1.0×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.02×109/L，升白藥物治療不明顯，繼續(xù)使用上訴藥物治療。加用頭孢哌酮他唑巴坦鈉2.0 g 每12 h 靜脈注射、鹽酸莫西沙星注射液0.4 g每天1次 靜脈注射預(yù)防感染治療。5月30日白細(xì)胞0.74×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.01×109/L，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞持續(xù)下降，治療效果差，將重組人粒細(xì)胞集落刺激因子改為150 μg 每12 h一次皮下注射，改甲潑尼龍為地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 靜脈注射，加用碳酸鋰緩釋片 0.3 g 一天3次口服。5月31日白細(xì)胞0.59×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.01×109/L，改地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 每天2次 靜脈注射，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、鯊肝醇片、惠血升膠囊、碳酸鋰緩釋片無調(diào)整。6月1日白細(xì)胞1.2×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.00×109/L，改重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 300 μg 持續(xù)微量泵靜脈泵入。6月2日白細(xì)胞1.0×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.02×109/L，改用甲潑尼龍500 mg 1次 沖擊治療后停用上訴所有升白細(xì)胞藥物。6月4日患者出現(xiàn)發(fā)熱伴陣發(fā)性咳嗽，咳少量白痰，體溫最高39.2 ℃，考慮上呼吸道感染，改用亞胺培南倍他司汀注射液2.0 g 每6小時1次靜脈注射加強抗感染治療，6月5日白細(xì)胞3.4×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.56×109/L，明顯上升，升白細(xì)胞治療效果顯著。6月6日體溫逐漸下降至正常，且復(fù)查白細(xì)胞5.8× 109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.23×109/L，恢復(fù)正常。6月12日患者體溫平穩(wěn)，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

2.1 硫脲類藥物的不良反應(yīng)：甲琉咪唑的不良反應(yīng)是劑量依賴性的[1]，一般推薦最大劑量每天30～45 mg。粒細(xì)胞減少發(fā)生率0.1%～0.5%[2]，主要發(fā)生在開始治療后的2～3個月內(nèi)[3]，故在用藥后2～3個月內(nèi)每周需檢測血常規(guī)，但目前何時停用或減量抗甲狀腺藥物還存在不同標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者[4]認(rèn)為：外周血白細(xì)胞＜3.0×109/L或中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L應(yīng)考慮停藥；而《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥》[5]則建議：如外周白細(xì)胞＜4.0×109/L，但中性粒細(xì)胞＞1.5×109/L時，應(yīng)減少ATD藥物劑量后加用升白細(xì)胞藥物，通常情況下無需完全停藥，當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L時立即停藥。本例患者入院血常規(guī)示：白細(xì)胞1.5×109/L、中性粒細(xì)胞0.1×109/L，所以需立即停用甲巰咪唑片。白/粒細(xì)胞減少或缺乏時，人體往往容易并發(fā)感染（多見于上呼吸道感染），也是其主要致死原因，部分即使在有效抗菌藥物使用下病死率也高達25%[6]。皮疹和中毒性肝病的發(fā)生率分別為2%～3%、0.1%～0.2%。極少部分患者可能會出現(xiàn)“抗甲狀腺藥物關(guān)節(jié)炎綜合征”[7]，此種情況下也需立即停藥。結(jié)合本例患者臨床資料及用藥情況，考慮粒細(xì)胞缺乏系超劑量口服甲巰咪唑片（每天60 mg）導(dǎo)致粒系白細(xì)胞嚴(yán)重缺乏。

2.2 用藥分析。甲巰咪唑引起粒細(xì)胞減少的機制有人認(rèn)為是：免疫性藥物性粒細(xì)胞減少[3]。本例患者在服用MMI前白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量均無明顯異常排外了甲亢性、血液性或免疫性粒細(xì)胞缺乏癥、藥物化療、放射性接觸及其他相關(guān)感染病史[8-9]。

2.2.1 升白細(xì)胞治療：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）能促進骨髓粒細(xì)胞前體分化、增殖和釋放，增強成熟中性粒細(xì)胞的功能和外周血中性粒細(xì)胞的吞噬殺菌及趨化功能，也能升高外周白細(xì)胞，是治療粒細(xì)胞缺乏癥的主要措施[10]。碳酸鋰緩釋片是治療躁狂癥的一線用藥，其不良反應(yīng)之一是引起白細(xì)胞升高，反向用于白細(xì)胞減少/缺乏癥，同鯊肝醇片、惠血升膠囊為升白細(xì)胞輔助用藥。本文患者在治療中G-CSF由皮下注射更換為靜脈泵入，劑量逐漸加大，給藥同時每日檢測白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞變化。但本例患者在逐漸加量使用6 d后，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞無明顯升高。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：糖皮質(zhì)激素可減輕免疫反應(yīng)，減少白細(xì)胞抗體，阻斷機體自身免疫反應(yīng)，達到減少粒細(xì)胞破壞、促進粒細(xì)胞生成的雙重作用，但糖皮質(zhì)激素的使用目前尚有爭議，因為粒細(xì)胞缺乏患者常常并存嚴(yán)重細(xì)菌、真菌感染、二重感染，使用了糖皮質(zhì)激素后有加重此類不良反應(yīng)的風(fēng)險[11]，而徐丹等[3,11]的統(tǒng)計表明：使用糖皮質(zhì)激素后患者粒細(xì)胞恢復(fù)至正常時間及住院時間均有所縮短。本例報道中患者排外明確感染后使用了激素，并逐漸加量，在6月2日使用甲潑尼龍500 mg靜脈輸注沖擊1次。

2.2.3 抗感染治療：粒細(xì)胞缺乏并發(fā)的嚴(yán)重感染往往是該類患者最主要的死亡原因，粒細(xì)胞缺乏的程度、發(fā)生的時間都將影響感染程度及進展速度，故早期診斷、早期治療顯得尤為重要。一旦確診粒細(xì)胞缺乏合并感染，應(yīng)經(jīng)驗性使用能覆蓋革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的廣譜抗菌藥物，并盡快完善病原學(xué)檢查，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素用藥。為減少耐藥菌株的出現(xiàn)，合并革蘭陰性需氧桿菌和厭氧菌感染的患者，推薦聯(lián)用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑[12]。若臨床癥狀仍未得到有效改善，可考慮加用抗真菌藥物治療[13]。本文中患者因粒細(xì)胞嚴(yán)重缺乏，入院后雖無發(fā)熱及感染征兆，為預(yù)防感染，5月29日開始使用了頭孢哌酮他唑巴坦鈉、鹽酸莫西沙星注射液。6月4日患者出現(xiàn)39.2 ℃高熱、陣發(fā)性咳嗽，改用泰能加強抗感染，體溫下降提示抗感染治療有效。

2.3 治療體會：建議在此類患者整個治療過程中，藥劑醫(yī)師盡可能參與，以指導(dǎo)用藥，協(xié)助治療。

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One Case Report of Methimazole induced Agranulocytosis

LEI Chuan-yun1, FAN Jie2
(1 Department of Endocrinology, The First People’s Hospital of Qujing, Qujing 655000, China; 2 Department of Cardiology, The First People’s Hospital of Qujing, Qujing 655000, China)

To explore the best treatment method in drug induced agranulocytosis through one medical case report.

Methimazole; Agranulocytosis

R557+<.3 文獻標(biāo)識碼：B class="emphasis_bold">.3 文獻標(biāo)識碼：B 文章編號：1671-8194（2017）20-0208-02.3 文獻標(biāo)識碼：B

1671-8194（2017）20-0208-02

B 文章編號：1671-8194（2017）20-0208-02

*通訊作者:E-mail: lcy9876girl@126.com