腸道微生物與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進展

馬麗娜，劉劍剛，李 浩

(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091)

腸道微生物與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進展

馬麗娜，劉劍剛，李 浩

(中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種中樞神經(jīng)退行性病變，其發(fā)病機制十分復雜。腸道菌群作為寄居在人消化道內(nèi)的大量微生物，是人體健康和疾病轉(zhuǎn)換過程中的重要環(huán)境因素。腦-腸軸是聯(lián)系大腦和胃腸功能的雙向信息調(diào)節(jié)系統(tǒng)，腸道微生物在生理和病理條件下均能參與腦-腸軸活動，影響大腦功能和某些關(guān)聯(lián)行為。最新研究顯示，腸道微生物與AD關(guān)系密切，兩者通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌以及迷走神經(jīng)途徑相互作用、相互影響，形成復雜的關(guān)系網(wǎng)。許多文獻報道，通過益生菌或中藥能夠調(diào)節(jié)腸道微生物的狀態(tài)，改善AD癥狀。因此，深入研究腸道微生物、中藥與AD的相互作用，開發(fā)以腸道菌群為靶點的個性化中藥制劑，能夠為AD的臨床預防和治療提供新的研究思路和方法。

阿爾茨海默病；腸道微生物；腦-腸軸；神經(jīng)系統(tǒng)；益生菌；中藥

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種中樞神經(jīng)退行性病變，亦稱老年癡呆，患者主要表現(xiàn)為認知功能障礙、記憶力逐漸衰退、行為異常及社交障礙等[1]?，F(xiàn)代研究表明，AD的主要病理學特征體現(xiàn)在：β-淀粉樣蛋白(amyloid protein β, Aβ)聚集形成老年斑、神經(jīng)細胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle, NFT)、神經(jīng)元數(shù)量減少、突觸功能紊亂和數(shù)量減少及反應(yīng)性小膠質(zhì)細胞活化等[2]。AD發(fā)病率高，嚴重影響著患者的身體健康和生存質(zhì)量，目前臨床上尚缺乏有效的防治手段。

腸道微生物是指寄居在動物腸道內(nèi)的大量微生物，是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分。近年來，越來越多的研究報道腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如AD、帕金森病及多發(fā)性腦梗等密切相關(guān)。在生理和病理條件下，腸道微生物均能通過免疫、內(nèi)分泌以及迷走神經(jīng)途徑參與腦-腸軸的雙向調(diào)節(jié)活動，影響大腦的功能和行為。因此，AD的發(fā)病、發(fā)展可能與腸道微生物存在一定的關(guān)系。基于此，本文就腸道微生物與AD相關(guān)性的研究進展作了如下綜述。

1 腸道微生物與腦-腸軸的相互作用

腸道微生物直接影響著機體的健康。在生理狀況下，腸道微生物與人體共存，能夠促進營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，參與維生素的合成，影響多種酶的活性，從而調(diào)節(jié)機體的免疫功能。當腸道微生物受到外界環(huán)境變化或宿主自身影響時，會引起腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)腸道局部炎癥性疾病、甚至全身性疾病，如AD、高血壓、糖尿病及抑郁癥等。因此，保持機體的腸道微生態(tài)平衡，對維持機體的健康與穩(wěn)定運行具有重要意義。

腦-腸軸是聯(lián)系大腦和胃腸功能的雙向信息調(diào)節(jié)系統(tǒng)，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸神經(jīng)系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)組成[3]。近年來，腸道微生物與腦-腸軸的關(guān)系日益受到關(guān)注。研究表明，腸道微生物與腦-腸軸不僅能夠調(diào)節(jié)胃腸道功能，還能通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，兩者相互作用，稱為“菌群-腦-腸”軸[4]。

1.1 腦-腸軸影響腸道微生物的分布 腦-腸軸是連接大腦與胃腸道的重要橋梁，它可以通過激活機體的免疫系統(tǒng)改變腸道的運動模式，進一步影響微生物的構(gòu)成。O’Mahony等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)，母嬰分離應(yīng)激能改變子代大鼠腸道微生物的結(jié)構(gòu)，同時子代大鼠體內(nèi)炎癥因子TNF-α、IFN-γ的水平升高，結(jié)果表明應(yīng)激刺激能夠改變腦-腸軸的功能，進一步影響腸道微生物的結(jié)構(gòu)。Sun等[6]研究報道，慢性應(yīng)激小鼠模型出現(xiàn)明顯的抑郁行為，并伴有大腦神經(jīng)活性增強，腸道免疫激活，同時腸道微生物的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化。另有研究發(fā)現(xiàn)[7]，應(yīng)激刺激還可以影響腸道動力、黏膜的通透性及神經(jīng)相關(guān)遞質(zhì)和激素的釋放，從而直接或間接改變腸道微生物的結(jié)構(gòu)。上述研究表明，腦-腸軸可以影響腸道微生物的分布，從而進一步影響機體的正?；顒?。

1.2 腸道微生物調(diào)節(jié)腦-腸軸功能 越來越多的研究證實，腦-腸軸功能亦受到腸道微生物的調(diào)節(jié)。腸道微生物在生理和病理條件下均能通過免疫、內(nèi)分泌以及迷走神經(jīng)途徑參與腦-腸軸活動，影響大腦功能和某些關(guān)聯(lián)行為。許多參與大腦功能調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺、去甲腎上腺素、一氧化碳、多巴胺、谷氨酸鹽等)也在腸道中被發(fā)現(xiàn)。腸道微生物可以直接改變神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而使其對神經(jīng)元產(chǎn)生影響。中樞神經(jīng)γ-氨基丁酸(GABA)是一種神經(jīng)抑制性遞質(zhì)，其表達水平的異常與焦慮、抑郁及AD等伴有的認知功能障礙有關(guān)。有研究表明[8]，某些益生菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等均能將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為GABA，調(diào)節(jié)機體的認知行為。此外，在成年小鼠體內(nèi)，微生物代謝會影響血液-大腦屏障，腸道微生物能將不被消化的植物多糖降解為一系列的短鏈脂肪酸，為宿主提供能量，影響細胞的增殖和分化，保護血腦屏障[9]。上述研究提示，腸道微生物的分布及代謝產(chǎn)物會調(diào)節(jié)腦-腸軸的功能。

2 腸道微生物與AD的相關(guān)性

AD是一種起病隱匿進行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其發(fā)病因素復雜。近年來，多項研究證實腸道微生態(tài)的改變也是其重要的誘發(fā)因素。

2.1 腸道微生物與認知行為 腸道微生物對機體神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及認知行為密切相關(guān)。當腸道微生物發(fā)生改變時會導致大腦功能的改變，進而影響宿主的認知行為。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是一種活躍的蛋白質(zhì)，主要存在于大腦的皮質(zhì)層、海馬區(qū)及小腦區(qū)域，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化及認知功能方面發(fā)揮著重要作用[10]。腸道菌群紊亂會減少海馬和大腦皮質(zhì)中BDNF的表達，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，誘發(fā)行為異常及認知功能障礙乃至AD的發(fā)生[11]。早期研究報道顯示，無菌小鼠往往伴有不同程度的認知功能低下和焦慮癥狀，當植入雙歧桿菌、乳酸菌后，其行為和認知功能均能明顯改善，因為正常菌群能代謝產(chǎn)生谷氨酸，提高宿主的認知能力，從而改善AD的臨床癥狀；進一步對其海馬組織分析發(fā)現(xiàn)，這主要與腦內(nèi)5-羥色胺受體1A和BDNF的表達有關(guān)[12]。Ohsawa等[13]研究表明，乳桿菌發(fā)酵乳能夠改善東莨菪堿誘導的小鼠認知功能障礙。此外，Karri等[14]通過研究AD轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠的小腸黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，結(jié)腸內(nèi)革蘭陰性菌群明顯減少，表明AD疾病本身也可出現(xiàn)腸道微生態(tài)的改變?？傊?，上述研究為腸道微生物調(diào)節(jié)AD患者的認知行為提供了直接或間接證據(jù)。

2.2 腸道微生物參與AD的作用機制 目前，腸道微生物參與AD的作用機制已被初步闡釋。γ-氨基丁酸(GABA)是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性遞質(zhì)。有研究報道[15]，AD患者的額葉、顳葉和頂葉皮層中GABA水平明顯降低，這可能與AD患者往往伴有腸道菌群失調(diào)有關(guān)。當患者出現(xiàn)腸道菌群紊亂，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量減少時會影響腸道中GABA的水平，進一步導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABA 水平的降低。谷氨酸是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性遞質(zhì)，N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸(N-methyl-daspartate glutamate receptor, NMDA)受體是一種重要的谷氨酸受體，主要參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、樹突和軸突結(jié)構(gòu)以及突觸可塑性的形成[16]。Neufeld等[17]研究報道，無菌小鼠海馬NMDA受體NR2B亞基mRNA的表達明顯降低，表明腸道微生物與NMDA受體的表達有關(guān)。上述研究提示，腸道微生物可能通過影響代謝參與AD的病理進程。

淀粉樣蛋白是錯誤折疊形成的不溶性蛋白的聚集體，在AD的發(fā)病和發(fā)展過程中起著重要作用。腸道菌群中多種菌屬，如芽孢桿菌、葡萄球菌、鏈霉菌及大腸桿菌等均可分泌淀粉樣蛋白或其降解物，它可以誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進一步激活小膠質(zhì)細胞，釋放多種炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等，隨著宿主年齡的增加，腸道上皮層和血腦屏障的通透性增加，這些產(chǎn)物會透過血腦屏障進入大腦，進一步誘導AD的發(fā)生。有臨床研究報道[18]，服用雙歧桿菌、乳酸菌可調(diào)節(jié)腸道菌群的微生態(tài)，改善AD 患者的認知能力，其機制可能與腸道菌群能夠產(chǎn)生外源性聚胺有關(guān)。聚胺不僅能夠抑制炎癥因子產(chǎn)生，還具有抗氧化作用。腸道微生物可以調(diào)節(jié)色氨酸的代謝，進一步影響體內(nèi)5-HT的含量，代謝產(chǎn)物促進腸內(nèi)分泌細胞分泌血清素，從而調(diào)節(jié)AD神經(jīng)遞質(zhì)的平衡[19]。此外，益生菌還可以促進腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，降低炎癥因子活性，從而有益于伴有認知障礙疾病的預防和早期治療等。

綜上，AD的發(fā)病與腸道菌群失調(diào)有著密切聯(lián)系，通過植入益生菌可以調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)或酶的平衡，激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，發(fā)揮神經(jīng)元保護作用，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，有效改善AD的消化道和神經(jīng)癥狀。因此，深入研究腸道微生物參與AD的作用機制將為AD的治療提供新靶點。

3 腸道微生物與AD的防治

目前，臨床治療AD的藥物主要包括對癥治療藥物和影響疾病進程藥物，如多奈哌齊、加蘭他敏及美金剛等。但目前FDA批準的5種AD治療藥物均屬于對癥治療藥物，影響疾病進程的藥物仍處于初步研究階段[20]。近年來，有文獻證實腸道微生物菌群失調(diào)可能引起或加劇腦組織中神經(jīng)元的損傷，誘導AD的發(fā)生、發(fā)展[21]。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群有望成為防治AD的新治療方法。

中藥在治療AD時具有起效方式多樣、副作用小的優(yōu)勢，它可以通過多靶點、多途徑作用于神經(jīng)遞質(zhì)，臨床療效顯著。中藥有效成分在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化后，與腸道菌群相互作用，能提高藥物的生物利用度，進而發(fā)揮不同的生物學效應(yīng)；同時，中藥也能通過調(diào)節(jié)腸道菌群組成，保護腸黏膜屏障，對維持腸道微生物穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵作用。許多研究證實，很多中藥或活性部分具有神經(jīng)保護作用，如人參、黃連、銀杏葉提取物等[22]。人參皂苷Rg1 是人參促智、抗衰老作用的主要有效成分之一，具有抗氧化、清除自由基、抑制細胞凋亡、增強記憶和認知功能等作用，對AD 具有多重神經(jīng)保護作用[23-24]。鹽酸小檗堿，是從黃連和黃柏等中藥中提取的異喹啉類生物堿。近年來，許多研究報道小檗堿對糖尿病、AD及多種心血管疾病等具有明顯保護作用。戎鑫仁等[25]通過觀察鹽酸小檗堿對糖尿病大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿可能通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)降低糖尿病大鼠的血漿內(nèi)毒素水平，改善其胰島素抵抗程度，發(fā)揮降糖作用。此外，鹽酸小檗堿能夠調(diào)節(jié)腸道微生物，改善腸道菌群失調(diào)相關(guān)的其它疾病。

綜上所述，腸道微生物與AD關(guān)系密切，兩者通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌以及迷走神經(jīng)途徑等相互作用、相互影響，形成復雜的關(guān)系網(wǎng)。通過益生菌或中藥能夠調(diào)節(jié)腸道微生物的狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，提升免疫系統(tǒng)功能，有效防治輕度認知障礙和改善AD癥狀。但進一步的作用機制尚需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗來證實。因此，深入研究腸道微生物、中藥與AD的相互作用，開發(fā)以腸道菌群為靶點的個性化中藥制劑并指導臨床，能夠為AD的臨床預防和治療提供新的研究思路和方法。

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Recent advances in research of gut microbiota and Alzheimer’s disease

MA Li-na, LIU Jian-gang, LI Hao
(XiyuanHospitalChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system, and its pathogenesis is very complex. As a large number of microorganisms in the human digestive tract, intestinal flora is the important environmental factor in the process of human health and disease. The brain-gut axis is a bidirectional information regulation system which connects the brain and the gastrointestinal. The intestinal microbes can participate in the brain-gut axis activity, and influence the brain function and some related behaviors under physiological and pathological conditions. Recent studies have shown that intestinal microorganisms are closely related to AD, and they interact with each other through immune, endocrine and vagal pathways to form complex networks. Many reports have shown that probiotics or traditional Chinese medicine can regulate the state of intestinal microflora and improve AD symptoms. Therefore, in order to provide a new research idea and method for the clinical prevention and treatment of AD, it is necessary to further study the interaction between intestinal microbes, traditional Chinese medicine and AD.

Alzheimer’s disease; gut microbiota; brain-gut axis; nervous system; probiotics; traditional Chinese medicine

2017-03-15,

2017-05-10

國家自然科學基金資助項目(No 81573819)

馬麗娜(1986-)，女，博士生，研究方向：中藥藥理學，E-mail：malina19860814@126.com； 李 浩(1965-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學，通訊作者，E-mail：xylihao1965@126.com

時間：2017-6-7 19:04 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170607.1904.004.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.07.002

A

1001-1978(2017)07-0893-04

R-05；R287；R322.45；R322.81；R37；R745.7