頭頸部鱗癌TNM分期的進(jìn)展與展望

史 瀟 綜述，嵇慶海 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

頭頸部鱗癌TNM分期的進(jìn)展與展望

史 瀟 綜述，嵇慶海 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

頭頸部鱗癌的第8版TNM分期在前版基礎(chǔ)上做出了許多重要改進(jìn)，進(jìn)一步提高了該分期在評(píng)估患者預(yù)后、指導(dǎo)治療方案方面的價(jià)值。但很多研究表明，該分期的某些方面仍存在改進(jìn)的空間。該文將對(duì)第8版與第7版TNM分期的主要差異、仍舊存在的不足之處，頭頸部鱗癌分期的最新研究進(jìn)展以及未來(lái)的發(fā)展方向作簡(jiǎn)要綜述。

頭頸部鱗癌；TNM分期；預(yù)后因素

頭頸部鱗癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是指原發(fā)于口腔、咽喉等部位的鱗狀上皮惡性腫瘤的總稱，總發(fā)病率位居所有癌癥第6位，占所有頭頸部癌癥的90%以上［1-2］，除鼻咽癌外，多與吸煙、酗酒密切相關(guān)，人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染也是口咽癌的重要危險(xiǎn)因素［3］(鼻咽癌由于在治療方法、病因等方面的巨大差異，本文暫不討論)。HNSCC作為一種異源性疾病，解剖部位、疾病進(jìn)展乃至病因的不同使其預(yù)后差別較大。此外，由于其累及部位多影響容貌且為咀嚼、發(fā)聲、吞咽的重要器官，如何在美觀度、生活質(zhì)量和預(yù)后之間做出合理的權(quán)衡一直是頭頸部腫瘤外科醫(yī)師臨床工作中的難點(diǎn)［4］。因此，對(duì)HNSCC進(jìn)行科學(xué)分期對(duì)于治療方案的合理制定、醫(yī)療資源的充分利用、患者預(yù)后的準(zhǔn)確評(píng)估及相關(guān)研究的可持續(xù)進(jìn)展具有重要意義。

由美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)與國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)共同發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)是目前在HNSCC中應(yīng)用最廣泛、認(rèn)可度最高的分期標(biāo)準(zhǔn)［5］，目前已更新至第8版。第8版分期和第7版相比做出了較多更新，但在一些方面仍有改進(jìn)的空間以進(jìn)一步提高其可靠性與精確性。本文將對(duì)兩版分期的主要差異及國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤分期系統(tǒng)的制定和改進(jìn)原則

一般而言，良好的腫瘤分期系統(tǒng)應(yīng)遵循如下原則：① 不同分期之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有差異性；② 相同分期內(nèi)，不同TNM組合之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)趨于一致；③ 不同分期患者分布比例基本均衡；④ 具有良好的預(yù)測(cè)能力。分期系統(tǒng)的改進(jìn)，也應(yīng)遵循這些原則，每一處修訂都應(yīng)使至少一項(xiàng)得到提高［6］。

2 第8版TNM分期的主要改進(jìn)

2.1 HPV相關(guān)口咽癌的單獨(dú)分期

高危型HPV引起的口咽癌(HPV-associated oropharyngeal carcinoma，HPV-OPC)發(fā)病率每年增長(zhǎng)超過(guò)5%，HPV感染已經(jīng)成為了年輕和非吸煙人群中口咽癌的最常見(jiàn)病因［7-8］。HPV-OPC與吸煙等其他原因?qū)е碌目谘拾┫啾?，?duì)治療的反應(yīng)更強(qiáng)，預(yù)后也更好［9］。因此，第8版分期將HPV-OPC單獨(dú)列出，并做出如下更新。

在診斷決策方面，腫瘤抑制蛋白p16過(guò)表達(dá)在HPV介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生機(jī)制中起到重要作用，可以作為HPV致癌的間接證據(jù)［10］。因而AJCC建議用p16蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)來(lái)代替昂貴的原位雜交技術(shù)，來(lái)判斷口咽癌是否與HPV相關(guān)［11］。在HPV-OPC的T分期中，原位癌Tis期被取消，而T4a和T4b也由于生存差異不明顯被合并為T(mén)4期一類。值得注意的是，HPV-OPC的臨床和病理N分期采用了不同的標(biāo)準(zhǔn)，第8版分期根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)一致性原則，在其cN分期中取消了關(guān)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)的考量，將同側(cè)最大直徑小于等于6 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義為cN1期，對(duì)側(cè)或雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為cN2期，無(wú)論分側(cè)、直徑大于6 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則均歸為cN3期。而pN分期則只與術(shù)后病理證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目有關(guān)，病理證實(shí)的0、1～4和大于4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別定為pN0、pN1和pN2期［12］。

雖然第8版系統(tǒng)已經(jīng)將HPV相關(guān)與非相關(guān)口咽癌的分期標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)列出。但基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)，目前還不能將兩者的治療方式區(qū)分開(kāi)來(lái)。Chau等［13］根據(jù)HPV-OPC預(yù)后較好的特點(diǎn)，提出可以深入探究能否對(duì)HPV-OPC采取相對(duì)低強(qiáng)度、低毒性的治療措施來(lái)減輕其不良反應(yīng)，如降低放療的照射劑量、對(duì)早期的HPVOPC采取創(chuàng)傷性更小的手術(shù)方法等。而目前針對(duì)HPV-OPC不同治療模式的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)如ECOG 1308和ECOG 3311等還在進(jìn)行中［14］，未來(lái)其長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果能否與第8版分期相結(jié)合，從而改變HPV-OPC的治療策略，現(xiàn)在還是一個(gè)未知數(shù)。

2.2 腫瘤浸潤(rùn)深度納入口腔癌T分期

在口腔癌中，腫瘤浸潤(rùn)深度(depth of invasion，DOI)被認(rèn)為比腫瘤最大直徑(即腫瘤厚度)具有更好的預(yù)測(cè)能力，能夠更好地反映出直徑小卻呈深層浸潤(rùn)的腫瘤其較高的侵襲性［15］。因此，從第6版分期開(kāi)始，AJCC就已經(jīng)建議記錄口腔癌的DOI［16］，但由于學(xué)術(shù)界對(duì)DOI的定義不統(tǒng)一，不同醫(yī)院提供的患者資料之間的DOI標(biāo)準(zhǔn)有一些出入，這使得第6、7版分期未能將其正式納入口腔癌的T分期當(dāng)中。而在第8版分期中，AJCC將其規(guī)范化，DOI被定義為從腫瘤浸潤(rùn)最深處到最鄰近的正常黏膜基底膜間的垂直距離［12］，并且AJCC根據(jù)Ebrahimi等［17］的建議，將DOI截?cái)嘀刀?和10 mm，與原有的腫瘤最大直徑一起組成了口腔癌新的T分期。

新版分期系統(tǒng)使用之后，許多浸潤(rùn)較深但直徑較小的口腔癌被歸為更晚期的T分類，這可能會(huì)使得其原有的根治或輔助性治療策略發(fā)生改變。Chen等［18］在收集了567例口腔鱗癌根治術(shù)后患者的隨訪資料后指出，浸潤(rùn)深度超過(guò)10 mm的腫瘤接受術(shù)后輔助放療能顯著提高5年局部控制率與總生存率。Kuan等［19］在總結(jié)了過(guò)往的相關(guān)研究后得出結(jié)論，DOI大于4 mm的cN0患者隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，對(duì)這些患者進(jìn)行選擇性頸清掃術(shù)可以使預(yù)后顯著獲益。然而，這些對(duì)于具有較深DOI的腫瘤的強(qiáng)化治療建議還需更多大樣本、多中心的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 淋巴結(jié)外侵犯在N分期中的納入

淋巴結(jié)包膜外侵犯(extranodal extension，ENE)對(duì)HPV相關(guān)口咽癌之外的HNSCC預(yù)后的不良影響已經(jīng)被廣泛證實(shí)［20-22］。第7版分期已經(jīng)建議在病理報(bào)告中記錄ENE情況，但并沒(méi)有將其正式納入N分期［5］。第8版分期將ENE加入這些腫瘤的臨床和病理N分期中，從而能更全面地描述轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的特性。

2.4 原發(fā)灶不明的頸部轉(zhuǎn)移性鱗癌的診斷建議

用定量方法確定抗菌藥的MICs。這些MICs提供細(xì)菌對(duì)抗菌化合物的敏感性的估計(jì)值。MICs應(yīng)該用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法1、2、3、4［肉湯和（或）瓊脂］測(cè)定。MIC值應(yīng)根據(jù)表3中提供的標(biāo)準(zhǔn)解釋。

HPV感染與相當(dāng)比例的原發(fā)灶不明的頸部轉(zhuǎn)移鱗癌密切相關(guān)，p16蛋白測(cè)定對(duì)判斷癌灶是否原發(fā)于口咽有很高的特異度［23］。而大部分鼻咽癌樣本中都可以檢測(cè)到EB病毒RNA［24］。因此第8版分期建議對(duì)原發(fā)灶不明的頸部鱗癌均進(jìn)行HPV和EB病毒的分子檢測(cè)，從而有助于確定原發(fā)部位。

3 HNSCC的TNM分期研究進(jìn)展

3.1 T分期的研究進(jìn)展

腫瘤神經(jīng)周?chē)址?perineural invasion，PNI)在前列腺癌、結(jié)直腸癌中的預(yù)后作用均已被證實(shí)［25-26］。與傳統(tǒng)的淋巴轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移途徑不同，侵犯神經(jīng)的腫瘤可以沿著神經(jīng)纖維向遠(yuǎn)離原發(fā)灶的部位生長(zhǎng)，尤其是對(duì)于較細(xì)神經(jīng)的侵犯，手術(shù)往往難以將浸潤(rùn)灶清除干凈［27］。但目前還沒(méi)有任何一種HNSCC將其納入T分期。Brandwein-Gensler等［28］證實(shí)，無(wú)論切緣如何，PNI都能顯著降低口腔癌的總生存率。Tai等［29］在212例T1-2期的口腔鱗癌患者中發(fā)現(xiàn)，PNI比腫瘤大小對(duì)腫瘤特異性生存的影響更大，并建議將其納入到口腔癌T分期中以增強(qiáng)預(yù)測(cè)能力。此外，PNI在下咽癌和喉癌中的預(yù)后價(jià)值也得到了證實(shí)［30］。因此，對(duì)PNI的概念進(jìn)行嚴(yán)格定義并納入T分期可能是未來(lái)的一個(gè)分期進(jìn)展方向。

3.2 N分期的研究進(jìn)展

在第8版分期中，除HPV相關(guān)口咽癌的pN分期之外，其他腫瘤的N分期仍以轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的偏側(cè)性和最大直徑為主要依據(jù)。然而部分學(xué)者認(rèn)為，基于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量、分區(qū)而建立的多種分期方式可能在預(yù)測(cè)能力上優(yōu)于現(xiàn)有N分期。

Patel等［31］將口腔癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(lymph node ratio，LNR)，即轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)占所有切除淋巴結(jié)比例的分界點(diǎn)設(shè)定為7%，并報(bào)道據(jù)此建立的rN分期能更好地區(qū)分口腔癌患者的生存情況。rN分期的優(yōu)勢(shì)也在喉癌中被證明［32］。然而不同研究的LNR截?cái)帱c(diǎn)未達(dá)成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，并且還需更多的研究進(jìn)行外部驗(yàn)證。而Roberts等［33］在研究了12 437例HNSCC患者后發(fā)現(xiàn)，根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目(1、2～5、大于5個(gè))確定的分期簡(jiǎn)便且更容易理解，比LNR和現(xiàn)有N分期能更好地預(yù)測(cè)口腔癌、下咽癌及喉癌患者的預(yù)后，但該研究將切除淋巴結(jié)總數(shù)少于10個(gè)的患者排除，可能造成一定的選擇性偏倚。此外，Yildiz等［34］根據(jù)227例HNSCC患者的研究指出，淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比(log odds of positive lymph nodes，LODDS)，即轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與未轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)之商的自然對(duì)數(shù)，比LNR和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目對(duì)總生存率具有更好的預(yù)測(cè)能力。但目前LODDS分期由于計(jì)算復(fù)雜、截?cái)帱c(diǎn)不一致，進(jìn)一步推廣還比較困難，并且相關(guān)研究均為小樣本、單中心，因此可靠性也需進(jìn)一步檢驗(yàn)。上述幾種分期方法均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目相關(guān)，因而只對(duì)病理分期有改進(jìn)作用，這是另一個(gè)局限之處。

3.3 M分期的研究進(jìn)展

很多研究認(rèn)為，可以將M1期HNSCC按照轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目多少分成寡轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移兩類，而對(duì)寡轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行手術(shù)切除能顯著提高預(yù)后。肺是HNSCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)部位，肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)已成為結(jié)腸癌肺部寡轉(zhuǎn)移治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，但其在HNSCC肺轉(zhuǎn)移治療中的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議［36］。Miyazaki等［37］通過(guò)回顧性分析69例HNSCC肺轉(zhuǎn)移患者的生存情況得知，24例接受了肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的患者3年生存率顯著高于保守治療組(67% vs 15%)。Wedman等［38］的研究也認(rèn)為手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶能顯著提高HNSCC肺寡轉(zhuǎn)移患者的5年生存率(59% vs 4%)。據(jù)此，Ripley等［39］提出了肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的適應(yīng)證，符合該適應(yīng)證的肺轉(zhuǎn)移患者在經(jīng)過(guò)R0切除后能獲得相對(duì)較好的預(yù)后。此外，轉(zhuǎn)移灶切除對(duì)肝臟寡轉(zhuǎn)移患者的生存益處也被證實(shí)［40-41］。因而，寡轉(zhuǎn)移灶的可切除性可能是M1期HNSCC未來(lái)進(jìn)一步細(xì)化分期的依據(jù)。

立體定向放療(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)在晚期癌癥中的治療作用也越來(lái)越得到重視。Norihisa等［42］研究了15例的頭頸部癌癥肺轉(zhuǎn)移的患者，所有患者均接受了多次分割SABR，經(jīng)過(guò)27個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，該研究隊(duì)列的2年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率分別達(dá)到了84%和35%。然而對(duì)肝臟、骨或腦轉(zhuǎn)移的晚期HNSCC應(yīng)用SABR能否提高局部控制率及生存率，目前還沒(méi)有研究證實(shí)。未來(lái)進(jìn)行大樣本量的臨床研究以明確SABR在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移HNSCC中的適應(yīng)證也將有助于M1期的進(jìn)一步分層。

此外，作為轉(zhuǎn)移HNSCC患者的最主要治療方式，全身性治療目前發(fā)展迅猛，化療與靶向藥物結(jié)合的治療方案目前仍然是研究熱點(diǎn)［4］，將來(lái)能否根據(jù)轉(zhuǎn)移腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)性以及治療靶點(diǎn)的不同將M1期細(xì)化分類也值得進(jìn)一步探究。

3.4 HNSCC分期的發(fā)展趨勢(shì)

隨著治療方法的不斷進(jìn)步，腫瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)做出相應(yīng)的調(diào)整。此外，在前幾版分期中，臨床和病理分期均采用完全相同的標(biāo)準(zhǔn)。而隨著對(duì)腫瘤術(shù)后預(yù)測(cè)效能的不斷重視，將臨床和病理分期標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分開(kāi)來(lái)，也將是未來(lái)的發(fā)展方向。

年齡、性別及腫瘤分化等因素都與HNSCC的預(yù)后密切相關(guān)。諾模圖作為多因素回歸模型的可視化形式，可以納入盡可能多的獨(dú)立預(yù)后因素并對(duì)每一例患者進(jìn)行評(píng)分和危險(xiǎn)性分層。AJCC指出，未來(lái)可能會(huì)使用較完善的諾模圖替代TNM分期，以利用更多的預(yù)后因子來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體生存［11］。目前關(guān)于HNSCC的諾模圖研究已成為熱點(diǎn)，HPV陽(yáng)性或陰性的口咽癌、喉癌、口腔癌的諾模圖都被分別報(bào)道過(guò)［43-46］。在考慮到適用性和簡(jiǎn)便性的情況下，如何全面地篩選預(yù)后因素并制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，將是諾模圖正式應(yīng)用于分期系統(tǒng)前的研究重點(diǎn)。

4 總結(jié)

第8版TNM分期在第7版基礎(chǔ)上做出了很多更新，進(jìn)一步增強(qiáng)了其在NHSCC中的應(yīng)用價(jià)值。然而隨著檢查手段、治療理念及統(tǒng)計(jì)方法的不斷改良，TNM分期標(biāo)準(zhǔn)也必將采納更多高證據(jù)等級(jí)研究的意見(jiàn)而日臻完善。同時(shí)，患者的年齡、性別、神經(jīng)周?chē)址浮⒔M織學(xué)分級(jí)、治療方式及分子生物學(xué)指標(biāo)等因素如何在納入腫瘤分期諾模圖的同時(shí)，又不違背UICC建立“簡(jiǎn)易的共同交流語(yǔ)言”的初衷，也是將來(lái)的研究重點(diǎn)。因此，只有組織、機(jī)構(gòu)乃至國(guó)家間的不斷交流合作努力，才能獲得更準(zhǔn)確、全面、與時(shí)俱進(jìn)的研究結(jié)果，從而為HNSCC分期系統(tǒng)的不斷改進(jìn)提供可靠的依據(jù)。

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Progress and prospect of TNM staging system of head and neck squamous cell carcinoma

SHI Xiao, JI Qinghai (Department of Head and Neck Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

JI Qinghai E-mail: jiqinghai@shca.org.cn

The eighth edition of TNM staging system for head and neck squamous cell carcinoma has made several significant improvements on the basis of the previous one, which further increases its value in evaluating prognosis and guiding treatment strategies. However, results of some studies suggested that there’s room for improvements in some respects. This article briefly summarized the major differences between the two editions, the remaining disadvantages of the current system, the latest research progress and its potential development in the future.

Head and neck squamous cell carcinoma; TNM staging; Prognostic factor

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.06.019

R739.91

A

1007-3639(2017)06-0510-06

2017-01-10

2017-05-10）

嵇慶海 E-mail: jiqinghai@shca.org.cn