熱休克蛋白90抑制劑的臨床應(yīng)用

潘潔莉 李美芽*

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)分析測試中心，浙江 杭州 310053）

熱休克蛋白90抑制劑的臨床應(yīng)用

潘潔莉 李美芽*

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)分析測試中心，浙江 杭州 310053）

熱休克蛋白90（HSP90）是細胞內(nèi)進化保守的蛋白之一，通過與效應(yīng)蛋白和分子伴侶形成復(fù)合物產(chǎn)生生理作用。HSP90在胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤組織中高表達，且和腫瘤分級、分期及預(yù)后呈正相關(guān)性。HSP90抑制劑主要分為天然HSP90抑制劑及其衍生物和合成的抑制劑兩大類，且有多個藥物進入臨床試驗階段。HSP90已成為一類重要的抗腫瘤治療靶標(biāo)，HSP90抑制劑將在抗腫瘤的治療領(lǐng)域得到長久的關(guān)注。

HSP90；腫瘤；抑制劑

熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是一類當(dāng)生物體受到環(huán)境刺激時合成的一類高度保守的蛋白質(zhì)。Ritossa等科學(xué)家最早發(fā)現(xiàn)HSPs大量存在于原核和真核生物中，主要起分子伴侶的功能，同時在多肽的合成、蛋白質(zhì)數(shù)量控制、蛋白折疊、蛋白活性和蛋白降解過程中發(fā)揮作用[1]。HSP90在細胞中含量約為總蛋白的1%～2%，通過結(jié)合三級結(jié)構(gòu)的受體蛋白，參與蛋白的激活與成熟過程[2]。HSP90的效應(yīng)蛋白包括BRaf、Akt、Her2、C-Met、EGFR等。

1 HSP90與腫瘤

研究報道指出，HSP90 在胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤組織中高表達，且和腫瘤分級、分期及預(yù)后呈正相關(guān)性[3-4]，HSP90表達水平越高，腫瘤惡性程度越嚴(yán)重。腫瘤組織中，異常表達的蛋白誘導(dǎo)刺激HSP90表達水平顯著升高，使其與多種突變蛋白結(jié)合并維持這種穩(wěn)定性，推進腫瘤惡性轉(zhuǎn)化。賀麗亞等研究發(fā)現(xiàn)50例非小細胞肺癌患者中有39例患者HSP90α高表達于細胞質(zhì)，且與遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。Kang等研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者HSP90的陽性率為33.7%（31/92）[4]。

2 HSP90抑制劑研究

HSP90抑制劑主要分為兩類：天然HSP90抑制劑及其衍生物和合成的抑制劑。大多數(shù)天然HSP90抑制劑衍生物均來自于格爾德霉素和根赤殼菌素。格爾德霉素（Geldanamycin，GA）為一種苯醌安莎霉素，該化合物首先于1970年發(fā)現(xiàn)，且是第一個被研究的HSP90抑制劑。此后臨床研究發(fā)現(xiàn)GA具有較強的肝毒性，從而限制了它的廣泛應(yīng)用。許多具有低毒性的GA衍生物被相繼開發(fā)報道，并且經(jīng)過證明具有良好的抗腫瘤活性，如 坦螺旋霉素（17-AAG）和阿螺旋霉素（17-DMAG）等。根次殼菌素是大環(huán)抗生素，同格爾德霉素類似，也與HSP90的N端結(jié)合，破壞HSP90的效應(yīng)蛋白。已有體外研究表明根次殼菌素在體外效果較好，但在體內(nèi)其性質(zhì)不穩(wěn)定。因此，根次殼菌素衍生物如VER-52296等相繼開發(fā)，并在2007年開始進入臨床試驗[5]。

與HSP90抑制劑衍生物相對應(yīng)的是新型合成抑制劑，其中包括以嘌呤結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的化合物。第一批以該基礎(chǔ)合成的化合物主要為PU系列，如PU-H71、PU-DZ8等，與格爾德霉素和根赤殼菌素均有相同的生物學(xué)活性。PU系列化合物具有更高的親和力、水溶性和特異性，其中PU-H71能夠誘導(dǎo)乳腺癌腫瘤消退，并已進入臨床試驗階段[6]

3 HSP90抑制劑的臨床應(yīng)用

目前，HSP90抑制劑的臨床應(yīng)用主要集中在第一代格爾德霉素衍生物和第二代小分子抑制劑對腫瘤的診療作用。

格爾德霉素17位甲氧基替換為多種胺基后得到許多半合成衍生物，其中包括17-AAG。研究指出，17-AAG保留了格爾德霉素重要的生物學(xué)特性，且減小了毒性。該衍生物已在多種給藥方案和制劑中得到應(yīng)用[7]。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，17-AAG與曲妥單抗聯(lián)合使用對治療HER2陽性的乳腺癌取得了一定的進展，這是17-AAG在實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)中的首次報道。報道中指出患者總緩解率和臨床受益率分別為22%和59%，中位無進展生存期和總生存期分別為6和17個月[8]。然而，由于17-AAG包含一個苯醌部分，容易引起肝臟毒性以及醌氧化還原酶缺失或突變造成患者耐藥現(xiàn)象，因此，一直受困于低溶解性和毒性的特性難以推廣。

隨后研制的17-DMAG很好地解決了17-AAG的溶解性問題。這種復(fù)合物結(jié)合模式與格爾德霉素相似，可電離的基團提供更多水溶性、口服利用率和更有效的腫瘤抗性。結(jié)合以上的特點，17-DMAG在2004年被準(zhǔn)入口服、靜脈注射的臨床試驗，如在前列腺癌、急性骨髓性白血病、軟骨肉瘤、腎癌和黑色素瘤患者中均有進行，且有較好的臨床療效，其中軟骨肉瘤、前列腺癌和腎癌患者病情控制時間在半年以上[9]。格爾德霉素衍生物IPI-504，相對于17-AAG和17-DMAG，具有更少的醌結(jié)構(gòu)，水溶性顯著提升，且肝毒性減少。該藥物的I期臨床試驗已在非小細胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤和胃腸道間質(zhì)瘤患者中進行[7，10]。

格爾德霉素衍生物的研究和臨床應(yīng)用對第二代HSP90小分子抑制劑的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。從藥效上來看，第二代抑制劑比第一代HSP90抑制劑具有更好的腫瘤抑制作用。已進入臨床試驗的小分子抑制劑大多含有間苯二酚或嘌呤結(jié)構(gòu)，如NVP-AUY922、AT-13387、KW-2478、PU-H71和BIIB021等。

NVP-AUY922的發(fā)現(xiàn)要追溯到高通量篩選得到的CCT018159化合物，通過酵母菌，HSP90的ATP酶活性實驗基礎(chǔ)，重新優(yōu)化設(shè)計得到VER-49009新的化合物，使其達到格爾德霉素衍生物的抑制活性效果。隨后進一步優(yōu)化形成NVP-AUY922小分子化合物，該化合物已進行單一和聯(lián)合用藥的I和II期臨床試驗。

AT13387化合物具有二氫異吲哚結(jié)構(gòu)，生物活性和利用度均得到了提高。該化合物的臨床Ⅱ期試驗正在進行，除了腹瀉和乏力等不良反應(yīng)外，該化合物會出現(xiàn)視力下降、視覺丟失等現(xiàn)象[11]。此外，AT13387化合物已與3種其他藥物進行聯(lián)合治療，包括和阿比特或克唑替尼聯(lián)合治療非小細胞肺癌以及和伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤患者。

KW-2478小分子化合物通過競爭性抑制劑篩選后再優(yōu)化結(jié)構(gòu)獲得。該化合物已在多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病和B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中進行I期臨床試驗。對于B細胞惡性腫瘤患者的最新I 期臨床試驗顯示，KW-2478具有良好的耐受性，該化合物的使用不受最大劑量的限制，除了有常見的腹瀉、乏力、嘔吐等藥物不良反應(yīng)外，并未發(fā)現(xiàn)明顯的視網(wǎng)膜毒性[12]。

4 小 結(jié)

總而言之，雖然HSP90還有許多未知的效應(yīng)蛋白，但其已成為一類新的抗癌生物靶點。隨著近年來HSP90抑制劑的相繼研制及臨床試驗研究，一部分已獲得較佳的療效。但是，對于臨床試驗過程中的患者選擇和治療方案仍然不明確，延長了抑制劑的進一步優(yōu)化發(fā)展的時間，需要較長的時間繼續(xù)探索發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然，隨著更多療效確切的小分子HSP90 抑制劑的研發(fā)和合成，其必將在抗腫瘤的治療領(lǐng)域得到長久的關(guān)注。

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R73

A

1671-8194（2017）20-0022-02

浙江省自然科學(xué)基金（LQ16H270006）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)科研基金（2014ZY32）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院科研基金（JC201308，JC201305）

*通訊作者:E-mail: lmeiya@126.com