微小RNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA作為心臟疾病生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李芳卉、李東澤、張蜀、趙立志綜述，曾銳審校

綜述

微小RNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA作為心臟疾病生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李芳卉、李東澤、張蜀、趙立志綜述，曾銳審校

人類(lèi)基因組中有超過(guò)85%的基因轉(zhuǎn)錄為核糖核酸（RNA），但只有約2%的基因轉(zhuǎn)錄成編碼蛋白質(zhì)的信使核糖核酸(mRNA)，其余均為非編碼RNA（ncRNA）。ncRNA根據(jù)長(zhǎng)度分為短鏈ncRNA[如微小RNA (miRNA）]和長(zhǎng)鏈ncRNA（lncRNA）。目前研究發(fā)現(xiàn)ncRNA可以通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)節(jié)心臟功能，同時(shí)其調(diào)節(jié)異常與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有很大聯(lián)系。研究顯示，循環(huán)血中某些ncRNA穩(wěn)定性良好,其表達(dá)水平異常變化與心血管疾病的病程進(jìn)展密切相關(guān)，提示循環(huán)血中的ncRNA具有作為心臟疾病生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值。故本文對(duì)循環(huán)血液中miRNA和lncRNA作為心臟疾病生物標(biāo)志物的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

綜述；微RNAs；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；心血管疾病

非編碼RNA（ncRNA） 是指轉(zhuǎn)錄組中不編碼蛋白的功能性RNA分子，分為兩類(lèi)：短鏈ncRNA [如微小RNA （miRNA，核苷酸數(shù)小于200）]和長(zhǎng)鏈ncRNA（lncRNA，核苷酸數(shù)大于200）。近年來(lái)，在基因組學(xué)中發(fā)現(xiàn)，部分ncRNA在人類(lèi)基因調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，包括心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[1，2]。研究顯示，循環(huán)血中某些ncRNA穩(wěn)定性良好,其表達(dá)水平異常變化與心血管疾病的病程進(jìn)展密切相關(guān)，提示循環(huán)血中的ncRNA具有作為心臟疾病生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值。本文對(duì)循環(huán)血液中miRNA和lncRNA在心臟發(fā)育中的作用及作為心臟疾病生物標(biāo)志物的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miRNA和lncRNA 概述

1.1 miRNA

miRNA是一類(lèi)由內(nèi)源基因編碼的在進(jìn)化上高度保守的單鏈非編碼小分子RNA，長(zhǎng)度約為20～24 nt 。miRNA通過(guò)完全或不完全互補(bǔ)配對(duì)的方式結(jié)合于靶 基因，從而導(dǎo)致靶基因的降解或翻譯抑制。人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)2000多個(gè)miRNA，調(diào)節(jié)60%的人類(lèi)基因[3]。

大多數(shù)miRNA在RNA聚合酶II的作用下轉(zhuǎn)錄成初級(jí)miRNA（pri-miRNA）[4]。在核糖核酸酶III Drosha酶與RNA結(jié)合蛋白協(xié)同作用下，pri-miRNA加工成為具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-miRNA。隨后，pre-miRNA由細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，在Dicer酶和輔助因子TRBP協(xié)同作用下，pre-miRNA加工成為成熟miRNA雙鏈。雙鏈miRNA在解螺旋酶的作用下分離,一條成為功能性miRNA，另一條被降解。

1.2 lncRNA

lncRNA是長(zhǎng)度大于 200 個(gè)核苷酸的ncRNA。人類(lèi)lncRNA數(shù)量預(yù)計(jì)與蛋白質(zhì)編碼基因的數(shù)量相似[5]。根據(jù)lncRNA 與蛋白質(zhì)編碼基因的位置關(guān)系，分為以下幾類(lèi)[6]： （1）基因間 lncRNA；（2）基因內(nèi) lncRNA；（3）雙向 lncRNA；（4）內(nèi)含子 lncRNA；（5）正義 lncRNA；（6）反義 lncRNA。

lncRNA通常有較長(zhǎng)的序列，經(jīng)過(guò)剪接，具有polyA尾巴與啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)，分化過(guò)程中有動(dòng)態(tài)的表達(dá)與不同的剪接方式，可以與靶基因建立核域并且結(jié)合蛋白質(zhì)從而形成RNA-DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物[6]。因此，lncRNA可以通過(guò)更多樣的機(jī)制來(lái)抑制或激活基因的表達(dá)[7]。lncRNA參與調(diào)節(jié)多種重要的細(xì)胞活動(dòng)，如基因表達(dá)、基因組印記（H19）、招募染色質(zhì)修飾物、調(diào)節(jié)X染色體失活（XIST）、蛋白質(zhì)活性和蛋白質(zhì)折疊等[8]。

2 miRNA

2.1 miRNA在心臟中的生物學(xué)功能

在心臟發(fā)育過(guò)程中，miRNA動(dòng)態(tài)表達(dá)，調(diào)整了心臟重要基因的表達(dá)水平，在促進(jìn)心力衰竭，心肌肥厚，纖維化和缺血/再灌注損傷的基因表達(dá)變化中起著關(guān)鍵作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，Dicer酶基因敲除小鼠血管新生與形成以及心臟發(fā)育均受阻。敲除Dicer的小鼠心臟特異性 miRNA 表達(dá)普遍下降，小鼠出生后死于擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭[10，11]。這些研究提示miRNA對(duì)心血管系統(tǒng)的發(fā)育和生理功能的維持方面是必不可少的[12]。

心肌收縮力取決于肌球蛋白重鏈（MHC）基因的表達(dá)。MHC表達(dá)從快收縮肌球蛋白（a型）向慢收縮肌球蛋白（b型）的轉(zhuǎn)化是心血管疾病的一個(gè)重要標(biāo)志。miR-208a 和 miR-208b 是心臟特異性表達(dá) miRNA，分別由a-MHC （Myh6） 和b-MHC （Myh7）的內(nèi)含子編碼。奧爾森實(shí)驗(yàn)室對(duì)miR-208突變型小鼠與野生型小鼠進(jìn)行比較[13]，得出miR-208通過(guò)一種涉及甲狀腺激素的機(jī)制來(lái)特異性增強(qiáng)b-MHC的表達(dá)，對(duì)心肌肥大信號(hào)的表達(dá)起著關(guān)鍵作用。

miR-1和miR-133是兩個(gè)高度保守的、特異性表達(dá)于肌肉組織的 miRNA，成簇存在于同一個(gè)多順?lè)醋觾?nèi)，參與肌肉形成、心臟發(fā)育和心肌肥厚的發(fā)生[14]。在心肌肥厚模型中觀察到miR-1和miR-133水平的下降[15]。miR-1抑制HAND2的表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)心肌細(xì)胞分化，減輕心肌細(xì)胞的肥大[16]。利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型做進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)miR-133調(diào)節(jié)B1腎上腺素能途徑的多個(gè)組件并且在心力衰竭時(shí)起到保護(hù)作用[17]。miR-1通過(guò)影響鉀離子通道亞單位 Kir2.1 和心臟間隙鏈接通道蛋白Cx43而參與心臟電傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)[18]。Vacchi-Suzzi等[19]通過(guò)對(duì)miRNA測(cè)序，研究不同物種（大鼠，狗和猴）的心臟特異性miRNA，確定了心臟特殊結(jié)構(gòu)中的保守miRNA的特征；利用原位雜交技術(shù)確認(rèn)了miR-1，miR-125b-5p和miR-204的表達(dá)模式。

2.2 循環(huán)miRNA的生物標(biāo)志物作用

血漿中存在大量的核糖核酸酶（RNAses），當(dāng)miRNA與血漿結(jié)合后就會(huì)被迅速降解[20]，然而循環(huán)血液中的某些miRNA在一定時(shí)間內(nèi)并不受其影響，仍可保持較好的穩(wěn)定性和較高的表達(dá)量，提示循環(huán)血液中測(cè)量到的miRNA是通過(guò)各種載體而穩(wěn)定存在的。綜合已有的研究分析，循環(huán)miRNA可能通過(guò)如下途徑穩(wěn)定存在：（1）胞外囊泡根據(jù)大小，胞外囊泡被分為外泌體 （Exosomes） 和微泡 （Microvesicles） 。胞外囊泡的成分包括DNA、mRNA、ncRNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。當(dāng)外周環(huán)境變化時(shí)，胞外囊泡的成分也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變[21]。胞外囊泡通過(guò)交換信號(hào)分子來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞間的通信。（2）蛋白質(zhì)復(fù)合物：對(duì)體液miRNA進(jìn)行超速離心法純化后發(fā)現(xiàn)，部分miRNA通過(guò)形成miRNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物而免遭破壞。進(jìn)一步研究得到，miRNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成與argonaute-2（Ago2）酶有關(guān)[22]。近期研究表明，miRNA可以主動(dòng)或被動(dòng)地從細(xì)胞中釋放。

對(duì)不同類(lèi)型心臟病患者的血液進(jìn)行檢測(cè)，所得出miRNA的含量水平有所不同。對(duì)急性心肌梗死（AMI）中心臟特異性循環(huán)miRNA進(jìn)行研究顯示，AMI患者心肌梗死后1 h內(nèi)，血漿miR-208a水平升高；4h內(nèi)，血漿miR-1、miR-133和miR-499水平升高；但在健康對(duì)照組、腎梗死患者組、與非AMI胸痛患者組的血漿中未發(fā)現(xiàn)升高[23]。因此，miR-208a是一個(gè)具有高度靈敏性和特異性的AMI生物標(biāo)志物。對(duì)miR-208b進(jìn)行研究，顯示其在AMI患者血漿中增加了1600倍[24]。在對(duì)AMI患者進(jìn)行了3個(gè)月的治療后，miRNA峰值發(fā)生逆轉(zhuǎn)，下降至低于檢測(cè)極限[25]。以上研究結(jié)果表明miR-1, miR-133a, miR-499, miR-208a和miR-208b具有作為心血管疾病心肌損傷的生物標(biāo)志物的潛能。

3 lncRNA

3.1 lncRNA在心臟中的生物學(xué)功能

雖然對(duì)lncRNA功能和作用機(jī)制的研究尚處于起步階段，但已有的一些研究提示lncRNA作為一種新的生物調(diào)節(jié)模式與心血管疾病有著密切的聯(lián)系。

心臟發(fā)育研究表明，胚胎在不同發(fā)育階段lncRNA的表達(dá)存在較大差異，很可能是參與正常心臟發(fā)育的新機(jī)制[26]。在中胚層發(fā)現(xiàn)并與小鼠心臟發(fā)育相關(guān)的兩個(gè)lncRNA—— Bvht（brave heart）和 Fendrr（Foxf1 adjacent non-coding developmental regulatory RNA）顯現(xiàn)出尤為重要的作用。Bvht在小鼠胚胎干細(xì)胞和新生小鼠心肌細(xì)胞中高度表達(dá)。利用核糖核酸干擾（RNAi）對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞中Bvht進(jìn)行敲除，發(fā)現(xiàn)Bvht的缺失影響了心肌特異性基因的表達(dá)，改變了心肌細(xì)胞的發(fā)育。Fendrr是一個(gè)側(cè)中胚層特異性的lncRNA，控制著中胚層的分化，通過(guò)連接組蛋白重構(gòu)復(fù)合體PRC2和TrxG/MLL使其分化成為心臟和體壁[27]。對(duì)胚胎細(xì)胞中Fendrr進(jìn)行完全敲除，出現(xiàn)由于心臟功能損傷導(dǎo)致胚胎致死的現(xiàn)象，同時(shí)會(huì)影響體壁的發(fā)育。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)endrr在表觀水平調(diào)控許多重要基因的表達(dá)，例如GATA-6、PRC2等[26]。

幾個(gè)全基因組研究證實(shí)了lncRNA和心血管疾病之間的其他聯(lián)系。lncRNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIAT）的改變與心肌梗死的易感性有關(guān)[28]。心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)lncRNA（CARL）通過(guò)“海綿”作用與miR-539結(jié)合和分離抑制線粒體分裂和凋亡改善心肌缺血-再灌注損傷后的心肌梗死。 INK4 基因座反義lncRNA（ANRIL）與動(dòng)脈粥樣硬化性血管病敏感性有關(guān)[29]。另外，ANRIL離體敲除系統(tǒng)表示ANRIL在葡萄糖和脂肪酸代謝調(diào)控基因的表達(dá)中起著重要的作用[30]。肌球蛋白重鏈相關(guān)RNA轉(zhuǎn)錄子（Myheart或Mhrt）位于心肌細(xì)胞核，并在心臟負(fù)荷過(guò)程中調(diào)節(jié)病理性心肌肥大和心力衰竭[31]。心肌肥厚相關(guān)因子（CHRF）可以作為一個(gè)“分子誘餌”或“miRNA海綿”來(lái)隔絕miR-489，其中包括對(duì)靶點(diǎn)髓樣分化初始應(yīng)答基因88（Myd88）進(jìn)行轉(zhuǎn)錄抑制，調(diào)控心肌肥厚。

3.2 循環(huán)lncRNA的心臟生物標(biāo)志物作用

lncRNA可能以胞外囊泡或蛋白質(zhì)復(fù)合物形式進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)中，形成循環(huán)lncRNA穩(wěn)定而廣泛存在于體液中。新近研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA的表達(dá)具有組織特異性，可作為心血管疾病早期診斷的生物標(biāo)志物。

Kumarswamy等[32]對(duì)有/無(wú)左心室重塑患者血漿樣品中的lncRNA進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)lncRNA uc022bqs.1 （LIPCAR）是心肌梗死后心肌重塑的相關(guān)因素。慢性收縮性心力衰竭患者血漿中LIPCAR異常表達(dá)，且與其心血管病死率密切相關(guān)，可以作為一種新型的心肌重塑標(biāo)志物。另一項(xiàng)研究使用PCR技術(shù)量化了心肌梗死患者全血樣本中五種lncRNA（aHIF，ANRIL，KCNQ1OT1、MIAT，MALAT1）的水平[33]。顯示，除MIAT失調(diào)外，aHIF、KCNQ1OT1和MALAT1增加，ANRIL減少。lncRNA的表達(dá)譜在ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗死患者之間也有所不同。

Yang等[34]對(duì)進(jìn)展型心衰和行支架手術(shù)的左心室組織進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其基因轉(zhuǎn)錄本異常表達(dá)，并且與mRNA和miRNA不同的是，lncRNAs的表達(dá)可以區(qū)別不同原因所致的心力衰竭，在行支架手術(shù)后的組織中異常表達(dá)更明顯。

Xu等[35]采集了20 例心房顫動(dòng)患者的血液樣本，應(yīng)用人類(lèi) lncRNAs 陣列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有153個(gè)miRNA 和177個(gè)lncRNAs差異性表達(dá)，其中l(wèi)ncRNAs NONHSAT040387 上調(diào)和 NONHSAT098586下調(diào)最為顯著，應(yīng)用 GO 和 KEGG 信號(hào)通路分析，對(duì)lncRNAs NONHSAT040387 和 NONHSAT098586在心房顫動(dòng)的調(diào)控功能做進(jìn)一步探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)異源二聚體活性和氧轉(zhuǎn)運(yùn)體活性可能參與心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制，但與這兩個(gè) lncRNAs 表達(dá)和功能的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

以上研究均表明lncRNA在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中有著重要的作用，但是其具體的作用機(jī)制還需進(jìn)一步的研究來(lái)闡明。

4 總結(jié)與展望

循環(huán)microRNA水平與人類(lèi)心血管疾病的關(guān)聯(lián)很大，但是循環(huán)lncRNA作為生物標(biāo)志物的研究才剛剛起步。目前對(duì)于ncRNA功能研究方法學(xué)較為成熟，能夠?qū)ζ湓谛难芗膊≈械墓δ苓M(jìn)行系統(tǒng)研究，但是作為生物標(biāo)記物，需要更多的大樣本臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)能否解決循環(huán)中ncRNA的快速檢測(cè)等問(wèn)題，也將影響n(yōu)cRNA作為心血管疾病診斷和評(píng)估預(yù)后的高效生物標(biāo)志物的臨床運(yùn)用。

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2017-04-06）

（編輯：王寶茹）

四川省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目（16PJ305）；瀘州-西南醫(yī)大聯(lián)合基金項(xiàng)目（2016LZXNYD-J04）

610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院華西醫(yī)院 急診科（李芳卉、李東澤、張蜀），心臟內(nèi)科（曾銳）；西南醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心腦病科（趙立志）

李芳卉 住院醫(yī)師 學(xué)士 主要從事心血管疾病基礎(chǔ)和臨床研究 Email: 551801146@qq.com 通訊作者：曾銳 Email:zengrui_0524@126.com

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1000-3614（2017）11-1131-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.024