抗凝藥在射頻消融房顫后預(yù)防肺栓塞的應(yīng)用進(jìn)展

宋 瑞 闕 靜

作者單位：1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，2015級碩士研究生 450000 2.河南省人民醫(yī)院 450000

抗凝藥在射頻消融房顫后預(yù)防肺栓塞的應(yīng)用進(jìn)展

宋 瑞1闕 靜2※

作者單位：1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，2015級碩士研究生 450000 2.河南省人民醫(yī)院 450000

射頻消融已在心房顫動(dòng)(簡稱房顫)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速及某些室性心律失常的治療上得到廣泛應(yīng)用，肺栓塞是射頻消融術(shù)后嚴(yán)重和潛在致命的并發(fā)癥?？鼓委煂τ诜嗡ㄈ浅Ｖ匾壳案鞣N各樣的新型抗凝藥物不斷出現(xiàn)，現(xiàn)就新型口服抗凝藥物和低分子肝素在射頻消融術(shù)房顫后預(yù)防肺栓塞的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

抗凝藥 射頻消融 房顫 肺栓塞

經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)(簡稱射頻消融)以微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快、療效確切，目前已在陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速及某些室性心律失常的治療上得到廣泛應(yīng)用。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是射頻電消融術(shù)后少見的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，將延遲住院時(shí)間、增加患者痛苦、增加醫(yī)療費(fèi)用，有危及生命的可能[1]。經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)是近年發(fā)展最快的治療心律失常的新技術(shù)之一，是目前研究的熱點(diǎn)。自1994年首次報(bào)道以來，該技術(shù)迅速發(fā)展，隨著消融技術(shù)不斷完善，療效不斷提升，其治療房顫已從研究階段轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，并為各國指南所推薦[2]。我國在房顫射頻消融方面的研究和推廣幾乎與國際同步，從1998年的11例/年增加至2007年2620例/年[3]，至今累計(jì)總病例數(shù)已超過2萬例。

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)常發(fā)生于我國老年患者，是心血管系統(tǒng)常見的疾病，老年患者(65～90歲)發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是原來的3倍，且10%的患者會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。肺栓塞是脫落的血栓或其他物質(zhì)阻塞肺動(dòng)脈或其分支的病理過程,常為合并癥[4]。肺血栓栓塞癥就是平時(shí)所說的肺栓塞。肺栓塞的大部分栓子來至于下肢深靜脈的血栓。肺栓塞和深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT) 是靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE) 的組成部分，二者聯(lián)系緊密。肺栓塞的發(fā)病率較高一般為1‰～1.5‰[5]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺栓塞的全因死亡率高5%～15%[6]?？鼓委煂τ诜嗡ㄈ浅Ｖ匾?，目前各種各樣的新型抗凝藥物不斷出現(xiàn)，現(xiàn)就新型口服抗凝藥物和低分子肝素在射頻消融術(shù)房顫后預(yù)防肺栓塞的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1.傳統(tǒng)抗凝藥-低分子肝素

低分子肝素(LMWHs)是由肝素純化、裂解后得到的混合物，皮下注射可以吸收完全。生物利用度可達(dá)90%，半衰期為3～5小時(shí)。血小板減少癥發(fā)生率比較低約為0.1%，出血癥狀較少，臨床上一般無需檢測凝血指標(biāo)。對于急性非大面積肺栓塞患者，LMWHs的安全性及有效性尤為明顯[7]。低分子肝素與肝素相比，有較強(qiáng)的抗血栓作用，且不良反應(yīng)低，并能促進(jìn)血液流動(dòng)，改善血液黏稠度，對血小板數(shù)量和功能影響較弱，臨床應(yīng)用時(shí)無需實(shí)驗(yàn)室連續(xù)監(jiān)測，可廣泛應(yīng)用于臨床[8]。而普通肝素有很多副作用：嗜酸性粒細(xì)胞減少、骨質(zhì)疏松等。相比于普通肝素，其出血、吸收等都占有優(yōu)勢[9]，所以低分子肝素已經(jīng)在很大程度上取代了普通肝素[10]。

2.新型口服抗凝藥物

華法林臨床應(yīng)用的缺陷致使臨床醫(yī)師和患者迫切需求新型抗凝藥的研發(fā)和問市，新型口服抗凝藥物需要具備口服穩(wěn)定、藥動(dòng)學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、給藥劑量固定、食物影響不大、不需監(jiān)測[11]。近十年來出現(xiàn)的新型口服抗凝藥物，治療劑量固定且無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，是抗凝的新選擇[12]。直接凝血酶抑制劑和直接Xa因子抑制劑是新型抗凝藥的兩種類型，其代表藥物分別是達(dá)比加群酯，阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等[13]。這些新型口服抗凝藥已完成多項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，并且在美國得到批準(zhǔn)：運(yùn)用降低非瓣膜性房顫患者卒中以及全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 直接Xa因子抑制劑

2.1.1 依度沙班：依度沙班是Xa直接抑制劑的一種，它口服吸收較快，1～1.5小時(shí)就可以達(dá)到藥物峰濃度。HOKUSAI-VTE研究[14]研究結(jié)果表明，對于包括嚴(yán)重肺栓塞在內(nèi)的VTE而言，在初始肝素治療后，應(yīng)用1次/天的依多塞班口服治療，它的治療效果不低于標(biāo)準(zhǔn)華法林治療效果，并且出血事件減少較明顯，但是新型口服抗凝藥藥物仍然需要在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步證實(shí)其能否可以替代華法林而作為肺栓塞長期抗凝藥物[5]。

2.1.2 利伐沙班：第一個(gè)口服的Xa直接抑制劑是利伐沙班，對于游離的和與血塊結(jié)合的FXa都有抑制作用，從而具有比較高效的抗凝特性。利伐沙班口服生物利用度大約是80%，口服大約4小時(shí)后就可以達(dá)到血漿峰濃度，半衰期較長為7～11小時(shí)，有效實(shí)行了三期臨床試驗(yàn)：利伐沙班在治療肺栓塞抗凝中的療效和安全性?？诜ド嘲嘀委煱Y狀性血栓栓塞(EINSTEIN)研究[15],結(jié)果顯示，利伐沙班有效性終點(diǎn)不差于依諾肝素聯(lián)合華法林，安全性終點(diǎn)兩小組大致相似[16]。

2.1.3 阿哌沙班：阿哌沙班是口服Xa因子直接抑制劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)：可逆、新型、高選擇性。該藥口服生物利用度為50%，起效迅速，其終末半衰期為8～14小時(shí)。目前還沒有發(fā)現(xiàn)阿哌沙班有肝毒性，但是臨床上還不主張阿哌沙班應(yīng)用于肝臟不同程度受損和肝酶或膽紅素有升高的一些患者。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班的抗凝效應(yīng)不依賴于凝血酶的存在，從而凝血酶的活性不受影響。阿哌沙班是目前唯一術(shù)后12～24小時(shí)起始給藥的新型口服抗凝藥[17]。術(shù)后第2天用藥，此時(shí)發(fā)生術(shù)后惡心或嘔吐的概率較低[18]。

2.2 直接凝血酶抑制劑

達(dá)比加群酯獲得在美國上市在2010年10月19日，是繼華法林之后，大約50多年來第一個(gè)在美國上市的新型口服抗凝新藥物。達(dá)比加群酯具有以下優(yōu)點(diǎn)：具有藥物相互作用小、不良反應(yīng)少、強(qiáng)效、口服、無需特殊用藥監(jiān)測[19]。但是與其他抗凝藥相似，本產(chǎn)品用于抗凝治療中也不可避免會出現(xiàn)出血現(xiàn)象，尤其在高劑量時(shí)，出血發(fā)生率更高[20]。因此，達(dá)比加群酯目前還不能替代華法林，其在臨床上的應(yīng)用和價(jià)值還需要不斷進(jìn)行評價(jià)和監(jiān)測[21]。達(dá)比加群酯是新型口服抗凝藥物前體，是通過人工合成的、能夠很快被吸收的新型口服抗凝藥物，并通過相應(yīng)的酯酶轉(zhuǎn)換為有活性的達(dá)比加群，通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。達(dá)比加群半衰期比較長大約是14～17小時(shí)，連續(xù)多次給藥3天后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，主要通過腎臟排出體外，大于80%的藥物以原形通過尿液排泄。

2.3 新型口服抗凝藥物與傳統(tǒng)抗凝藥物比較

2.3.1 有效性方面：有效降低肺栓塞發(fā)生率以及死亡風(fēng)險(xiǎn)。Capodanno等[22]對達(dá)比加群酯(達(dá)比加群酯110或150mg，每日2次，n=18113)[23];利伐沙班(利伐沙班20mg，每日1次，n=14264)[24]和阿哌沙班(阿哌沙班5mg，2次/天,部分患者2.5mg,2次/天，n=18206)[25]等3項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果顯示，與華法林相比，新型口服抗凝藥物可顯著降低栓塞事件發(fā)生率及死亡率。Ruff等[26]進(jìn)行的薈萃分析表明，新型口服抗凝藥物較華法林減少了19%的卒中或體循環(huán)栓塞事件[27]。因此，新型口服抗凝藥可以有效降低肺栓塞發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)，較華法林有更好的獲益。

2.3.2 安全性方面：Capodanno等[22]的薈萃分析顯示，新型口服抗凝藥與華法林相比大出血發(fā)生率相似，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高。Mitchell等[28]的薈萃分析也顯示，在出血風(fēng)險(xiǎn)(包括嚴(yán)重出血、消化道出血、臨床相關(guān)非嚴(yán)重出血及任意出血)與藥物所致試驗(yàn)終止方面，阿哌沙班和華法林相比較有降低的趨勢，同時(shí)比比加群酯150mg(不包括110mg)以及利伐沙班同樣有優(yōu)勢。

3.小結(jié)

普通肝素目前在很大程度上已經(jīng)被低分子肝素(LMWHs)取代[10]。低分子肝素與肝素相比，有較強(qiáng)的抗血栓作用，且不良反應(yīng)低，并能促進(jìn)血液流動(dòng)，改善血液黏稠度，對血小板數(shù)量和功能影響較弱，臨床應(yīng)用時(shí)無需實(shí)驗(yàn)室連續(xù)監(jiān)測，可廣泛應(yīng)用于臨床[8]。

傳統(tǒng)抗凝血?jiǎng)┑木窒扌砸驯恍滦涂诜鼓幬锝鉀Q。新型口服抗凝藥物通過口服給藥方式，具有很多優(yōu)點(diǎn)：給藥方式方便、起效比較迅速、藥效學(xué)特征及藥代動(dòng)力學(xué)可預(yù)測;常規(guī)凝血功能不需監(jiān)測、固定劑量在臨床上可以使用，在血栓栓塞性疾病中的安全性和有效性方面都不低于華法林，在出血風(fēng)險(xiǎn)方面也不高于華法林。但到目前為止，還有許多問題仍存在爭議，需要更多的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)指導(dǎo)制定最優(yōu)的治療方案[29]。目前以上新型抗凝口服抗凝藥物雖然處在更進(jìn)一步的研究開發(fā)階段，但是目前已展示了較好的發(fā)展前景，伴隨著研發(fā)的進(jìn)一步深入，我們相信隨著新型口服抗凝藥物的進(jìn)一步研發(fā)，其治療會更加方便、價(jià)格低廉、安全，給肺血栓治療帶來新的天地。

皮下注射抗凝藥物低分子肝素聯(lián)合新型口服抗凝藥可以預(yù)防射頻消融術(shù)后肺栓塞的形成，但仍需進(jìn)一步的臨床研究和觀察。

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Applicationofanticoagulantinthepreventionofpulmonaryembolismafterradiofrequencyablationofatrialfibrillation

(SONGRui,QUEJing.

ShoolofNursingHenanUniversityofChineseMedicineZhengzhou450000,China.)

Radiofrequency ablation has been widely used in the treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia,atrial fibrillation and certain ventricular arrhythmias.Pulmonary embolism is a serious and potentially fatal complication of radiofrequency ablation.Anticoagulants are important for the treatment of pulmonary embolism.In recent years,a variety of new anticoagulant drugs are emerging.The new oral anticoagulant and low molecular weight heparin are applied to prevention of pulmonary embolism after radiofrequency ablation ,doing a review of the progress.

Anticoagulant drugs, Radiofrequency ablation, Pulmonary embolism, Application Progress

宋瑞(1990-)，女，2015級護(hù)理研究生，護(hù)師。

※為通訊作者

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.05.025

2017-8-7