RhG-CSF致Ⅰ型超敏反應(yīng)的識別再認識

楊 進 張曉麗 米 鵬 但家強

（成都市第五人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川 成都 611130）

RhG-CSF致Ⅰ型超敏反應(yīng)的識別再認識

楊 進 張曉麗 米 鵬 但家強

（成都市第五人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川 成都 611130）

rhG-CSF；Ⅰ型超敏反應(yīng)；乳腺癌；化療

骨髓抑制是惡性腫瘤化療后常見不良反應(yīng)，重組人粒細胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhGCSF）有促進粒細胞增殖、分化及成熟作用，臨床常用于治療化療后中性粒細胞減少。其所致Ⅰ型超敏反應(yīng)少見，最嚴重者可引起休克、死亡等?？焖倥c其他急性重癥疾病鑒別較為困難。

1 病史摘要

患者女性，48歲，診斷為右乳浸潤性導(dǎo)管癌（Ⅲ級），T2N0M0。行右乳癌改良根治術(shù)后予鹽酸吡柔比星+環(huán)磷酰胺化療。第1周期化療結(jié)束后，血常規(guī)提示Ⅱ度骨髓抑制，予rhG-CSF 150 μg皮下注射后無異常反應(yīng)。第2周期化療結(jié)束后再次予rhG-CSF 150 μg皮下注射治療骨髓抑制，當時患者下床活動，突發(fā)心慌、氣促并暈厥，急查隨機血糖9.5 mmol/L，R 32次/分，P 65次/分，BP 100/65 mm Hg，外周血氧飽和度96%，考慮患者化療期間長期臥床，一過性低血壓及低血糖，肺栓塞及腦栓塞不除外，急診床旁心電圖、急診頭顱CT均未見明顯異常。經(jīng)對癥處理癥狀緩解出院。第3周期化療骨髓抑制仍予rhG-CSF 150 μg皮下注射，即出現(xiàn)氣促、胸悶、氣緊及呼吸困難，無頭暈、頭痛及惡心、嘔吐，急查隨機血糖11.3 mmol/L，R 30次/分，P 75次/分，BP 126/72 mm Hg，血氧飽和度98%，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音，急查隨機血糖11.1 mmol/L，經(jīng)對癥治療后癥狀自行緩解出院。據(jù)患者既往病史，無暈厥史及心腦血管疾病病史，在二、三化療周期使用rhG-CSF后立即出現(xiàn)典型過敏反應(yīng)臨床癥狀及體征，由此明確患者病情是rhG-CSF所致Ⅰ型超敏反應(yīng)。

2 討 論

化療是乳腺惡性腫瘤治療方法之一。骨髓抑制是化療后常見不良反應(yīng)，是外周血白細胞減少的原因，使感染風(fēng)險增大，死亡危險性相應(yīng)升高[1]。臨床化療患者常使用外源性rhG-CSF來治療嚴重的骨髓抑制，降低化療后感染風(fēng)險。RhG-CSF降低感染機制如下：①增強效應(yīng)細胞抗體依賴的細胞毒效應(yīng)：G-CSF動員后[2]患者外周血單個核細胞持續(xù)高表達IL-2、4、10、IFN-γ和TNF-α。②促進中性粒細胞釋放花生四稀酸和白細胞堿性磷酸酶及髓過氧化物酶，并介導(dǎo)中性粒細胞超氧陰離子的產(chǎn)生。③誘導(dǎo)多能造血干細胞進入增殖周期，促進粒系細胞的增殖、分化及成熟，并增強粒細胞的吞噬能力 、 殺 菌 能 力[3]。RhG-CSF生 物學(xué) 作 用 是 通 過 與效 應(yīng)細 胞表 面特 異性受體結(jié)合而產(chǎn)生，馬玉杰等[4]通過研究表明，因藥物中毒原因引起髓系祖細胞或髓系微環(huán)境受損，可能與髓系祖細胞受損導(dǎo)致的G-CSF受體（G-CSF receptor，G-CSFR）表達率下降有關(guān)。本乳腺癌患者化療方案中使用的吡柔比星通過進入細胞核內(nèi)干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止mRNA及干擾DNA合成，進而抑制腫瘤生長[5]；環(huán)磷酰胺在體內(nèi)經(jīng)干細胞色素P450氧化生成中間產(chǎn)物醛環(huán)磷酰胺，再在腫瘤細胞內(nèi)分解出環(huán)磷酰氮芥與細胞DNA發(fā)生烷化作用，從而發(fā)生抗腫瘤及免疫抑制作用[6]。兩種化療藥物在殺滅腫瘤細胞同時也可能導(dǎo)致造血微環(huán)境中毒，造成G-CSFR表達下降，這也可能是部分化療患者在外源性使用rhG-CSF后，白細胞升高效果不明顯原因之一，故在使用化療藥物時嚴格控制患者用藥量，并定期監(jiān)測造血微環(huán)境，避免嚴重的造血微環(huán)境損傷及骨髓抑制。

然而，rhG-CSF也可能存在一些不良反應(yīng)：如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身過敏反應(yīng)、休克、藥物性皮疹、突發(fā)性精神異常、顱內(nèi)出血、急性肺損傷、惡心、嘔吐、腎功能損害等[7]。動物體中造血細胞與某些非造血細胞均有不同密度的G-CSFR存在，因此不同個體用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)及嚴重程度均可能不同。皮下注射rhG-CSF 12h后中性粒細胞達高峰，一方面促進粒系祖細胞的增殖、分化及成熟，促進骨髓中中性粒細胞和干祖細胞釋放于外周血中，但是也促進中性粒細胞釋放花生四稀酸和白細胞堿性磷酸酶及髓過氧化物酶，這些物質(zhì)在降低感染風(fēng)險中起到積極作用，同時也可能參與或誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起各種不良反應(yīng)，甚至危及生命[8]。故臨床使用rhG-CSF后應(yīng)警惕罕見嚴重的不良反應(yīng)，早期識別及處理對病情的轉(zhuǎn)歸及恢復(fù)具有積極作用，避免一些危急重癥的發(fā)生及進展。

其中Ⅰ型超敏反應(yīng)是臨床中常見的急危重反應(yīng)之一，而IgE的生成是致Ⅰ型超敏反應(yīng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。動物體內(nèi)的總IgE水平與其致敏敏感性相關(guān)，再次接觸過敏原后導(dǎo)致過敏介質(zhì)大量釋放[9]，這個過程中，細胞受外界特異性抗原的激發(fā)后，大量存在于肥大細胞及嗜堿性粒細胞組胺釋放，導(dǎo)致致平滑肌收縮、毛細血管擴張和通透性改變，促使血壓下降，引起血管損傷和支氣管痙攣表現(xiàn)，即休克、疹塊、潮紅和哮喘等應(yīng)答[10]，由此可見組胺是Ⅰ型超敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。Ⅰ型超敏反應(yīng)是一種快速應(yīng)答的反應(yīng)，臨床發(fā)作及病情進展迅速，IgE水平及組胺檢測可作為Ⅰ型超敏反應(yīng)病因診斷、病程發(fā)展的監(jiān)測方法之一。乳腺癌化療后多數(shù)化療患者病程期間可能使用rhG-CSF作為升高白細胞方法之一，發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)可能性不可避免，嚴重發(fā)病患者可能出現(xiàn)呼吸困難、休克、重要器官損傷等，快速與心腦血管意外鑒別，對因?qū)ΠY治療，可避免病情加重，促進早期愈合。另外，Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物本身因素及患者特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)，臨床中應(yīng)注意藥物有效期、保存方法、穩(wěn)定性等，盡量避免人為因素所致過敏反應(yīng)，患者入院后需詢問患者既往過敏史，早期做好預(yù)防措施。

案例中患者三次使用rhG-CSF，除初次使用無反應(yīng)外，后兩次均在用藥后出現(xiàn)典型Ⅰ型超敏反應(yīng)臨床癥狀及體征，排除暈厥病史及心腦血管意外，既往無藥物、食物過敏史，最終明確rhG-CSF是Ⅰ型超敏反應(yīng)的變應(yīng)原，在接下來幾個周期化療中避免使用rhGCSF治療骨髓抑制，患者沒有再次出現(xiàn)此類癥狀。Ⅰ型超敏反應(yīng)發(fā)病迅速危重，在臨床搶救中，早期識別病因尤其重要，如懷疑過敏反應(yīng)，可輔以檢測IgE及組胺水平，找準病因，贏得搶救時機，最重要的是早期預(yù)防，詢問過敏病史，用藥前做好醫(yī)患溝通，完善搶救預(yù)案。

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