達(dá)沙替尼治療伴Y253F/H突變費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病導(dǎo)致急性粒細(xì)胞缺乏1例

徐海萍 金 濤

（沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院 血液科，遼寧 沈陽(yáng) 110013）

達(dá)沙替尼治療伴Y253F/H突變費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病導(dǎo)致急性粒細(xì)胞缺乏1例

徐海萍 金 濤

（沈陽(yáng)市紅十字會(huì)醫(yī)院 血液科，遼寧 沈陽(yáng) 110013）

費(fèi)城染色體；急性淋巴細(xì)胞白血病；達(dá)沙替尼；Y253F/H突變；粒細(xì)胞缺乏

1 臨床資料

患者女性，33歲，于2015年1月因頸部疼痛，發(fā)熱，淋巴結(jié)腫大，先后于多家醫(yī)院確診急性淋巴細(xì)胞白血病（普通B-ALL、費(fèi)城染色體陽(yáng)性伴復(fù)雜核型）伴骨髓纖維化，曾應(yīng)用VTCP+阿糖胞苷完全緩解，序貫中劑量甲氨蝶呤、HyperCVAD聯(lián)合鹽酸伊馬替尼3個(gè)療程化療鞏固治療，擬序貫第4次鞏固化療前查骨穿提示復(fù)發(fā)，其后終止治療。2015年11月來(lái)我院查血常規(guī)示W(wǎng)BC 480.9×109/L，給予環(huán)磷酰胺及強(qiáng)的松降低腫瘤負(fù)荷，白細(xì)胞降至190×109/L后給予長(zhǎng)春地辛、6-MP、甲氨蝶呤、強(qiáng)的松治療，白細(xì)胞進(jìn)行性下降至34.5×109/L，出現(xiàn)腦干出血，停止化療。于2015年12月15日再予VTCP方案化療（長(zhǎng)春地辛4 mg，d1、8、15、22；吡柔比星40 mg，d1、2、15、16；環(huán)磷酰胺400 mg，d2、16，600 mg，d3、17；強(qiáng)的松60 mg，d1～28）?；熯^(guò)程順利，白細(xì)胞總數(shù)及幼稚細(xì)胞比例進(jìn)行性下降?；熃Y(jié)束后白細(xì)胞迅速上升至96.73×109/L，幼稚細(xì)胞比例升至66%?；驒z測(cè)提示BCR-ABL（p190）陽(yáng)性，Y253F/H突變（金域檢驗(yàn)），于2016年2月1日給予達(dá)沙替尼100 mg/d、地塞米松10 mg/d治療，白細(xì)胞快速下降至0.50×109/L，淋巴細(xì)胞85%，幼稚細(xì)胞0，血紅蛋白：70 g/L，血小板：23×109/L?？紤]為達(dá)沙替尼血液學(xué)不良反應(yīng)，停用達(dá)沙替尼，白細(xì)胞逐漸升高，2016年2月26日血常規(guī)WBC 126.90×109/L，淋巴細(xì)胞89%，幼稚細(xì)胞9%，血紅蛋白74 g/L，血小板：32×109/L，再次應(yīng)用達(dá)沙替尼50 mg/d（單藥），白細(xì)胞快速下降至0.80×109/L，淋巴細(xì)胞68%，幼稚細(xì)胞0，血紅蛋白：63 g/L，血小板：18×109/L?？紤]為達(dá)沙替尼血液學(xué)不良反應(yīng)，再次停用達(dá)沙替尼。應(yīng)用G-CSF等積極支持治療。半個(gè)月后血常規(guī)WBC 11.4×109/L，淋巴細(xì)胞47%，幼稚細(xì)胞25%，血紅蛋白80 g/L，血小板：36×109/L。其后于2016年5月12日應(yīng)用VMCP方案化療（長(zhǎng)春地辛4 mg，d1；米托蒽醌10 mg，d1～3；CTX 0.6 g，d1～2、0.4，d5；地塞米松10 mg，d1～5，7.5 mg，d6～14），未緩解，患者于2016年6月初死亡。

2 討 論

費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。╬h+ALL）占所有急性淋巴細(xì)胞白血病的20%～30%（成人）、3%（兒童）[1]，預(yù)后差，完全緩解率約50%[2]。自應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑以來(lái)，顯著提高了費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后，完全緩解率95%，3年生存率55%[3]。費(fèi)城染色體陽(yáng)性的患者可能檢測(cè)到ABL激酶區(qū)突變，某些類(lèi)型的突變與不同類(lèi)型的酪氨酸激酶抑制劑的耐藥高度關(guān)聯(lián)。本案例患者檢測(cè)到Y(jié)253F/H突變，臨床經(jīng)過(guò)表現(xiàn)出對(duì)伊馬替尼耐藥，對(duì)達(dá)沙替尼敏感。

本案例特殊之處在于患者對(duì)達(dá)沙替尼過(guò)度敏感，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)未見(jiàn)報(bào)道[4]：應(yīng)用達(dá)沙替尼后迅速出現(xiàn)嚴(yán)重粒缺，二次減量應(yīng)用仍迅速出現(xiàn)嚴(yán)重粒缺，按醫(yī)療原則范疇，無(wú)法否認(rèn)藥物嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)，只能停藥?；颊邞?yīng)用多種經(jīng)典化療方案不能緩解，達(dá)沙替尼是當(dāng)前唯一表現(xiàn)有效的藥物，迅速出現(xiàn)的嚴(yán)重粒缺阻礙了達(dá)沙替尼在本例的應(yīng)用，常規(guī)治療已證明是無(wú)效，那么另有2個(gè)選擇可作為臨床研究而應(yīng)用：①更小劑量的達(dá)沙替尼；②足劑量的達(dá)沙替尼配合積極支持。

分析選擇1。對(duì)于Y253F/H突變的ph+ALL，是否在達(dá)沙替尼的應(yīng)用劑量上存在特殊要求？本例患者對(duì)伊瑪替尼無(wú)明顯反應(yīng)，是否是達(dá)沙替尼對(duì)激酶多靶點(diǎn)作用導(dǎo)致的嚴(yán)重粒缺還是患者體質(zhì)上的特例出現(xiàn)的嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)？對(duì)于Y253F/H突變的ph+ALL，當(dāng)首次出現(xiàn)嚴(yán)重粒缺后，直接嘗試1/10劑量可能是比較可行的選擇。

分析選擇2。本例患者應(yīng)用達(dá)沙替尼后并未出現(xiàn)骨髓之外臟器的損傷表現(xiàn)，對(duì)血液淋巴系統(tǒng)最大表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的顯著減少，粒系減少較顯著，而紅系、巨核系并沒(méi)有表現(xiàn)出相對(duì)基礎(chǔ)狀態(tài)的顯著的異常，由此是否可推測(cè)達(dá)沙替尼具有對(duì)淋巴細(xì)胞的特異殺傷作用，甚至是對(duì)幼稚淋巴細(xì)胞的特異殺傷（外周幼稚細(xì)胞比例降至0%）。以上特點(diǎn)符合化療藥物選擇原則，那么把達(dá)沙替尼作為針對(duì)這個(gè)個(gè)體的化療藥物來(lái)使用就是合理的選擇，粒細(xì)胞的缺乏可以通過(guò)積極的支持來(lái)應(yīng)對(duì)，比如強(qiáng)烈化療后的異基因白細(xì)胞輸注。隨著骨髓幼稚淋巴細(xì)胞的減少，髓系等造血組織有可能擺脫腫瘤細(xì)胞的抑制，并有足夠力量承受達(dá)沙替尼的血液學(xué)不良反應(yīng)的打擊。

患者發(fā)病初即有骨髓纖維化，存在由此導(dǎo)致對(duì)達(dá)沙替尼的顯著血液學(xué)不良反應(yīng)的可能性，但未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，是否具有相關(guān)性有待分析。

[1] Melo JV.The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype[J].Blood,1996,88(7):2375-2384.

[2] Hunger SP,Mullighan CG.Acute lymphoblastic leukemia in children[J].N Engl J Med,2015,373(16):1541-1552.

[3] 劉霆.中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)-Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病治療解讀與思考[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(11):997-1000.

[4] 黃曉軍,胡建達(dá),李建勇,等.達(dá)沙替尼對(duì)中國(guó)慢性髓性白血病伊馬替尼耐藥或不耐受患者療效及安全性研究[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(11):889-895.

R733.71

B

1671-8194（2017）29-0208-02