基于歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)(ESGO)建議的子宮內(nèi)膜癌保留生育功能研究進(jìn)展

陳婷婷 綜述 黃文倩 張師前 審校

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250012)

·文獻(xiàn)綜述·

基于歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)(ESGO)建議的子宮內(nèi)膜癌保留生育功能研究進(jìn)展

陳婷婷 綜述 黃文倩 張師前*審校

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250012)

對(duì)于有生育要求的子宮內(nèi)膜癌患者，既可保留生育功能又不降低生存率的保守療法值得關(guān)注。本文基于2015年歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)(European Society of Gynaecological Oncology，ESGO)的指導(dǎo)建議，結(jié)合研究進(jìn)展，為子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療提出臨床建議。

保留生育能力； 子宮內(nèi)膜癌； 孕酮； 復(fù)發(fā)； 生育結(jié)果

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)多發(fā)于絕經(jīng)后婦女，但仍有小部分患者年齡<40歲。由于子宮內(nèi)膜癌具有早期癥狀，絕大多數(shù)確診時(shí)為早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌[國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期ⅠA期]。目前子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是子宮+雙附件切除+/-盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴切除，可達(dá)到較高生存率。但是對(duì)于年輕患者，標(biāo)準(zhǔn)療法會(huì)使其喪失生育能力，影響生活質(zhì)量。對(duì)于這類患者，可選用大劑量口服避孕藥治療，如甲孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)、甲地孕酮(megestrol acetate，MA)，也有利用左旋18甲基炔諾酮宮內(nèi)節(jié)育器(levonorgestrel-release intrauterine device，LNG-IUD)治療的報(bào)告。本文基于2015年歐洲婦科腫瘤協(xié)會(huì)(European Society of Gynaecological Oncology，ESGO)的指導(dǎo)建議[1]，對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 保守治療的納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為ⅠA期G1子宮內(nèi)膜癌

在確定行保留生育功能治療前，首先應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估，根據(jù)腫瘤的病理和生物學(xué)行為，確定治療方案。目前只對(duì)要求保留生育功能的子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變[2]以及ⅠA期G1子宮內(nèi)膜癌患者，行保留生育功能的治療。同時(shí)要求患者對(duì)孕酮治療有效(如腫瘤類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌)，并且發(fā)展為晚期腫瘤的可能性較小(如腫瘤的期別早、高分化)，排除晚期及低分化腫瘤，避免因保守治療影響其良好預(yù)后。也有研究提出子宮內(nèi)膜癌可作為林奇(Lynch)綜合征(遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌)的前哨癌，應(yīng)對(duì)患有子宮內(nèi)膜癌的女性進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，關(guān)于林奇綜合征是否應(yīng)行保守治療仍無(wú)定論[3,4]。

影響子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最重要的預(yù)后因素是腫瘤分級(jí)和肌層浸潤(rùn)深度。腫瘤低分化且沒(méi)有肌層浸潤(rùn)的患者盆腔和(或)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累的風(fēng)險(xiǎn)不到1%。滿足這2項(xiàng)的患者預(yù)后良好，5年無(wú)病生存率可達(dá)95%[1]。然而不行子宮切除術(shù)，很難準(zhǔn)確判斷分級(jí)和分期。

2 判斷腫瘤分級(jí)：推薦使用刮宮術(shù)

子宮內(nèi)膜癌的分化程度是預(yù)測(cè)疾病分級(jí)和孕酮療效反應(yīng)的重要指標(biāo)。Duska等[5]回顧了95例年齡<40歲的子宮內(nèi)膜癌患者的癌癥特點(diǎn)，其中只有G1是子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期良好的預(yù)測(cè)因子。另外，Thigpen等[6]觀察到G1子宮內(nèi)膜癌對(duì)MPA的反應(yīng)率為37%(22/59)，而G3子宮內(nèi)膜癌僅為9%(12/127)。

子宮內(nèi)膜活檢是子宮內(nèi)膜癌確診的基本檢查。近來(lái)通過(guò)刮宮術(shù)和子宮內(nèi)膜取樣進(jìn)行組織學(xué)診斷。兩種方法相比，推薦使用刮宮術(shù)[1,2,7]。Leitao等[8]的研究顯示，對(duì)于G1子宮內(nèi)膜癌，通過(guò)刮宮術(shù)診斷的腫瘤分級(jí)結(jié)果中只有8.6%(16/187)在術(shù)后組織學(xué)診斷中升級(jí)，而子宮內(nèi)膜取樣中有17.4%(52/298)。Larson等[7]的研究顯示，通過(guò)刮宮術(shù)診斷的結(jié)果中只有10%(5/52)在術(shù)后組織學(xué)診斷中升級(jí)，而在子宮內(nèi)膜取樣診斷的結(jié)果中有26%(34/131)。除此之外，刮宮術(shù)有可能完全移除腫瘤，從而降低腫瘤負(fù)荷并提高孕酮治療的療效[7]。

3 Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌在組織學(xué)診斷和分級(jí)診斷上存在困難：推薦多位病理學(xué)專家聯(lián)合診斷

在Kaku等[9]的研究中，子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌的組織樣本經(jīng)再次診斷后，39例中只有19例最初診斷是正確的，其余20例要么升級(jí)要么降級(jí)。在一項(xiàng)日本的Ⅱ期研究中[10]，47例中有7例前后診斷不一致。病例中包含有很多后來(lái)證明為非典型增生的假性子宮內(nèi)膜癌，所以保守治療可以有較高的臨床緩解率。因此，通過(guò)多位病理學(xué)專家不斷回顧組織學(xué)診斷結(jié)果，可以提高對(duì)子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜不典型增生的組織學(xué)評(píng)估和分級(jí)的準(zhǔn)確性和可靠性。

4 判斷腫瘤分期：推薦MRI增強(qiáng)掃描判斷子宮肌層浸潤(rùn)程度

子宮肌層浸潤(rùn)程度是晚期子宮內(nèi)膜癌的重要預(yù)后因素。淺肌層浸潤(rùn)者5年總生存率為80%～90%；如腫瘤浸潤(rùn)至深肌層，5年總生存率降為60%[1]。因此，確定肌層浸潤(rùn)程度對(duì)于能否行保守治療非常必要。大多數(shù)研究認(rèn)為MRI增強(qiáng)掃描是術(shù)前診斷肌層浸潤(rùn)程度最準(zhǔn)確的方法[1]。Barwick等[11]的研究顯示，增強(qiáng)MRI評(píng)估肌層浸潤(rùn)的敏感性和特異性分別為75%～80%和94%～96%，評(píng)估宮頸浸潤(rùn)為75%～80%和94%～96%，評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為50%和95%。

經(jīng)陰道超聲檢查(transvaginal ultrasound scan，TVUS)可以由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師較準(zhǔn)確地判斷肌層浸潤(rùn)程度。在Savelli等[12]的一項(xiàng)前瞻性研究中，TVUS可達(dá)到與MRI相當(dāng)?shù)男?，?duì)于MRI檢查較困難的地區(qū)，TVUS可以替代MRI判斷肌層浸潤(rùn)。

5 治療藥物的選擇：MPA/MA均可使用

對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的保守治療，大多數(shù)研究應(yīng)用MPA或MA。但MPA和MA的療效比較存在矛盾。Koskas等[13]的meta分析顯示，使用MPA治療的復(fù)發(fā)率37.5%(18/48)高于使用MA治療的復(fù)發(fā)率30.8%(8/26)。而Park等[14]的研究顯示，接受MPA和MA治療的完全緩解率分別為78.9%(45/57)和76.9%(70/91)，兩者相近(P=0.773)；但是復(fù)發(fā)率分別為21.4%(15/70)和44.4%(20/45)，MPA與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低明顯相關(guān)(OR=0.45,95%CI0.23～0.89，P=0.021)。

Minig等[15]報(bào)道子宮內(nèi)膜癌患者使用LNG-IUD和促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone-analogue,GnRHa)，緩解率可達(dá)57%(8/14)，與口服孕激素效果相近。由于這些結(jié)果，韓國(guó)婦科腫瘤學(xué)組(Korean Gynecologic Oncology Group，KGOG)正在進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性多中心試驗(yàn)(KGOG2009)[16]，分析LNG-IUD聯(lián)合口服孕激素的治療價(jià)值。

6 孕酮的劑量：建議MPA 400～600 mg/d，MA 160～320 mg/d

使用孕酮是年輕子宮內(nèi)膜癌患者保守治療的主要方法，但至今沒(méi)有確定治療的最佳劑量。在多個(gè)研究中，藥物的劑量差別很大，多數(shù)研究使用MPA 400～600 mg/d，MA 160～320 mg/d。2015年FIGO報(bào)告[17]建議MPA 500 mg/d或MA 160 mg/d。

Park等[14]的研究結(jié)果顯示，低劑量組(MPA<500 mg/d)與高劑量組(MPA≥500 mg/d)在保留生育功能的治療中完全緩解率分別為76.7%(56/73)和78.7%(59/75)，療效無(wú)顯著差異(P=0.775)。但是，Eftekhar等[18]的21例的小樣本研究顯示，口服MA 160 mg/d連續(xù)3個(gè)月，初始反應(yīng)率為28%(5/18)，劑量加倍治療6個(gè)月后，反應(yīng)率增加到50%(9/18)。MA劑量的增加可能使患者獲益。

7 治療時(shí)間：連續(xù)治療至少6個(gè)月可能得到緩解

孕酮的最佳治療時(shí)間還沒(méi)有定論，大多數(shù)研究認(rèn)為治療時(shí)間應(yīng)至少持續(xù)6個(gè)月。Erkanli等[19]的一項(xiàng)231例子宮內(nèi)膜癌保守治療的數(shù)據(jù)分析顯示，47%(109/231)的治療時(shí)間不超過(guò)6個(gè)月，17%(40/231)為7～9個(gè)月，13%(30/231)超過(guò)9個(gè)月。Park等[14]的一項(xiàng)148例子宮內(nèi)膜癌的回顧性研究顯示，孕酮中位治療時(shí)間為8個(gè)月，達(dá)到完全緩解的中位治療時(shí)間為18周。另一項(xiàng)370例子宮內(nèi)膜癌的前瞻性研究[13]中，在完全緩解的患者中，治療8周只有50%(185/370)的患者達(dá)到完全緩解，治療16周則有91%(337/370)的患者達(dá)到完全緩解。延長(zhǎng)治療時(shí)間的意義不大。

8 治療期間及緩解后的隨訪

在大型回顧性以及前瞻性隊(duì)列研究[14,20]中，隨訪時(shí)間是停藥后2～6個(gè)月，治療結(jié)束后的前6個(gè)月沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展者，因此，沒(méi)有必要做較早的隨訪。

但Park等[21]的另一項(xiàng)研究認(rèn)為，應(yīng)在開(kāi)始治療后3個(gè)月開(kāi)始行刮宮術(shù)進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估，每3個(gè)月進(jìn)行一次，直到完全緩解。由于病理學(xué)評(píng)估診斷效力不高，還會(huì)導(dǎo)致宮腔粘連和基底層破壞，只推薦用于有癥狀或有復(fù)發(fā)征象的患者。

子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)率較高，建議患者完全緩解后及早懷孕。完成妊娠前要密切隨訪，每6個(gè)月進(jìn)行查體和子宮內(nèi)膜取樣活檢，監(jiān)測(cè)腫瘤早期復(fù)發(fā)。

患者一旦完成生育，應(yīng)及早行子宮切除術(shù)以免晚期復(fù)發(fā)。對(duì)于不想立即懷孕者，應(yīng)行低劑量孕酮維持治療或放置含有孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器。

9 不建議常規(guī)檢測(cè)子宮內(nèi)膜的孕激素受體(PgR)

Duska等[5]的研究顯示，PgR的存在與否，在保守治療緩解者和未緩解者中確有區(qū)別。Ehrlich等[22]檢查175例孕酮治療的晚期和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果顯示60%(55/92)PgR陽(yáng)性及18%(15/83)PgR陰性的患者對(duì)孕酮反應(yīng)良好。Yamazawa等[23]觀察到，5/5例PgR陽(yáng)性和2/4例PgR陰性患者可以達(dá)到完全緩解。

盡管PgR的表達(dá)可能是疾病緩解的預(yù)后因素，但對(duì)相當(dāng)一部分PgR陰性的患者采取內(nèi)分泌治療也是有效的，因此不建議做常規(guī)PgR表達(dá)的檢測(cè)。

10 建議通過(guò)影像學(xué)檢查排除子宮內(nèi)膜癌并發(fā)卵巢疾病的可能

年輕子宮內(nèi)膜癌患者同時(shí)有卵巢癌或發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的情況并不常見(jiàn)，但是這對(duì)保留生育功能的治療很重要。目前很難計(jì)算ⅠA期G1子宮內(nèi)膜癌同時(shí)發(fā)生卵巢癌或卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

Signorelli等[24]的研究認(rèn)為，行保守治療的子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)常規(guī)行腹腔鏡檢查，排除同時(shí)存在卵巢腫瘤的可能。在21例行保守治療的患者中，盡管之前做了MRI增強(qiáng)掃描和腹腔鏡檢查，仍有2例在治療失敗后發(fā)現(xiàn)存在卵巢癌，直徑分別為15 mm和12 mm。Laurelli等[25]也采用腹腔鏡檢查排除患者同時(shí)存在卵巢腫瘤，14例中位隨訪40個(gè)月(13～79個(gè)月)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤。Yamazawa等[23]報(bào)道2例MPA治療后發(fā)展為復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，在行子宮切除術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤，其中1例病變大小僅為1 cm。

建議使用影像學(xué)工具，如MRI、經(jīng)陰道超聲，來(lái)排除可疑的卵巢疾病。目前不常規(guī)行診斷性腹腔鏡手術(shù)。

11 保守治療無(wú)效及部分緩解者的治療方案

子宮內(nèi)膜癌行MPA或MA保守治療最有可能在治療的前6個(gè)月緩解。6個(gè)月仍未緩解者即為無(wú)效，未完全緩解即為部分緩解。

若病灶長(zhǎng)期存在，建議行子宮切除術(shù)。治療6個(gè)月后部分緩解，可以繼續(xù)給予MPA治療3～6個(gè)月。

12 復(fù)發(fā)的治療方案

保守治療的子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率一直在30%～40%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為15個(gè)月左右[14,19,24]。這意味著有相當(dāng)一部分患者會(huì)在疾病緩解后不久還未完成生育就復(fù)發(fā)。

Perri等[26]報(bào)道24例初始治療有效的患者中15例在第一次孕酮治療后復(fù)發(fā)，這其中有11例繼續(xù)孕酮治療仍然有效，并有3例成功妊娠。Park等[21]報(bào)道33例初始治療有效的患者復(fù)發(fā)后再次孕酮治療，5例成功妊娠，并且隨后51個(gè)月的隨訪中，沒(méi)有人死于子宮內(nèi)膜癌。

建議初始治療有效后復(fù)發(fā)者，可以繼續(xù)孕酮治療。

13 保守治療的成功率和妊娠結(jié)果

目前孕酮治療的患者大約75%有效[13,14,27]。Gallos等[27]的meta分析顯示，保守治療的總緩解率為76.2%。另一項(xiàng)前瞻性研究[12]顯示12個(gè)月的緩解率為78%。

希望生育的女性應(yīng)在完全緩解后及早妊娠，妊娠可以明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Park等[28]觀察到，生育過(guò)與未生育患者的5年無(wú)病生存率分別為76%和62%，前者明顯高于后者(P=0.028)。Gallos等[27]的meta分析中，325例孕酮治療，其中75例完成了至少一次妊娠，合并活產(chǎn)率(pooled live birth rate)28%(95%CI21.6～36.3)。

Gallos等[27]的研究顯示，利用輔助生殖技術(shù)的活產(chǎn)率為39.4%(56/142)，自然妊娠的僅為14.9%(46/309)。Park等[28]報(bào)道，接受輔助生殖技術(shù)和自然妊娠的患者5年無(wú)病生存率分別為73%(32/44)和62%(60/97)，無(wú)明顯差別(P=0.335)。因此，子宮內(nèi)膜癌患者保守治療完全緩解后，有不孕史或不孕高危因素者，采取輔助生殖技術(shù)更安全。

綜上所述，將來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的子宮內(nèi)膜癌患者考慮保留生育功能的治療。鑒于目前只有小部分子宮內(nèi)膜癌患者要求保守治療，所以很難從已發(fā)表的文章中提取出有用的結(jié)論。雖然子宮內(nèi)膜癌患者保守治療復(fù)發(fā)率高，但復(fù)發(fā)患者可以行子宮切除術(shù)挽救，所以病死率很低。孕酮的使用也許可以使早期子宮內(nèi)膜癌患者的治療和妊娠取得不錯(cuò)的結(jié)果。目前保守治療最重要的是與患者充分討論。在開(kāi)始治療前，必須告知患者有關(guān)保守治療的所有問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)，并獲得知情同意。以上所有建議都需要更多的研究去完善。這些建議可以指導(dǎo)年輕子宮內(nèi)膜癌患者的保守治療，但不能替代個(gè)體化治療的基本原則，應(yīng)考慮每一個(gè)患者自身不同的特點(diǎn)、生育需求和疾病預(yù)期。

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28 Park JY,Seong SJ,Kim TJ,et al.Pregnancy outcomes after fertility-sparing management in young women with early EC.Obstet Gynecol,2013,121(1):136-142.

(修回日期：2016-09-09)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Research Progress of Fertility-sparing Management in Young Endometrial Cancer Patients Based on ESGO Recommendations

ChenTingting,HuangWenqian,ZhangShiqian.

DepartmentofObstetricsandGynecology,QiluHospitalofShandongUniversity,Jinan250012,China

ZhangShiqian,E-mail:r370112@126.com

Fertility sparing; Endometrial cancer; Progestins; Recurrence; Obstetric outcomes

A

1009-6604(2017)01-0080-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.01.022

2016-04-21)

*通訊作者，E-mail：r370112@126.com

【Summary】 A more conservative approach for endometrial cancer (EC) is desirable in women who have requirement to preserve fertility, without compromising their survival. In this article, we tried to formulate clinical recommendations of preserving fertility based on suggestions of European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) in 2015 and relevant research progress.