附子理中丸研究現(xiàn)狀及“毒-效”關系探析

高天慧，張臻*，章津銘，傅舒，傅超美

·綜述進展·

附子理中丸研究現(xiàn)狀及“毒-效”關系探析

高天慧，張臻*，章津銘，傅舒，傅超美

附子理中丸為溫陽散寒之經(jīng)方，因其具有傳統(tǒng)中藥丸劑的經(jīng)典制備理論與精湛制劑方法作為理論指導與技術支撐，使得該制劑療效確切，是千百年來治療脾胃虛寒，嘔吐泄瀉的居家常備中成藥之一。本研究對附子理中丸近年的基礎研究報道進行歸納研究，從制劑“毒”與“效”的關系出發(fā)，總結其特點與優(yōu)勢，為附子理中丸的基礎研究與現(xiàn)代化開發(fā)提供參考。

附子理中丸；基礎研究；增效減毒；臨床應用

附子理中丸出自《太平惠民和劑局方》，方含附子（制）、人參、炒白術 、干姜、甘草5味本草，是由《傷寒論》中的理中丸加一味大辛大熱附子而成。方中附子辛甘，補命門之火，散寒止痛；干姜辛熱，溫運脾陽，祛寒止瀉；人參甘溫，大補元氣，健脾胃；白術苦溫，健脾燥濕，合人參復運化而正升降，有佐助之能；甘草益氣補中，緩急止痛，兼和藥性；諸藥合用辛甘化陽，補火健脾，溫胃祛寒，除濕止瀉。然方中附子大毒，峻補元陽，性剛藥烈，遣方注重配以干姜、甘草同用，既增回陽救逆之功、解附子之毒，又有制劑講求通過傳統(tǒng)制丸技術增效減毒，方藥有效成分緩慢釋放而持效，毒性成分緩慢釋放而減毒，達到“效緩而力專，效持而毒減”之目的。全方已治證療病為宗，匠心遣方配伍為根，制劑保障解毒為妙，成為治療脾胃虛寒諸癥“效專力煦，舒緩治之”的經(jīng)方。

附子理中丸古代臨床主要用于脾胃虛寒，風冷相乘，脘腹疼痛，霍亂吐利轉筋、外寒直中脾胃證、寒藥傷中證等[1]，現(xiàn)代臨床應用涉及消化系統(tǒng)（脾腎陽虛型五更瀉[2]、脾胃虛寒型胃脘痛[3]、功能性消化不良[4]、慢性胃炎[5]、腹瀉型腸易激綜合征[6]、腸炎[7]、無致病菌生長性腹瀉[8]、小兒秋季腹瀉[9]、慢性遷延性腹瀉[10]、呼吸系統(tǒng) （咳嗽[11]）、循環(huán)系統(tǒng)（室性早搏[12]）以及口瘡[12]、頭痛[12]、紅斑狼瘡[13]、痛經(jīng)[14]、寒濕帶下[15]、痹癥[16]、眩暈[11]、呃逆[17]、特發(fā)性水腫[18]等。

有關附子理中丸的藥理研究也涉及多個方面，能明顯增強小鼠的耐寒能力、對醋酸引起的小鼠腹痛有顯著的鎮(zhèn)痛作用、可明顯拮抗腎上腺素引起的回腸運動和乙酰膽堿引起的回腸痙攣[19]、可降低骨骼肌能荷[20]、增強脾陽虛證大鼠適應性產(chǎn)熱[21]、降低肝臟能荷[22]、回調(diào)脾陽虛大鼠骨骼肌M-ATP酶活性[23]等。2015年版《中國藥典》收載的劑型品種有水蜜丸、小蜜丸（每100丸重20 g）和大蜜丸（每丸重9 g）[1]。截止2015年，全國獲得批準文號的附子理中丸生產(chǎn)廠家共有287家，可查詢的附子理中丸藥品中標生產(chǎn)企業(yè)信息共960條，可查詢的藥品注冊信息有11條，其中有2條是附子理中丸（濃縮丸）的信息。

由此可見，附子理中丸為臨床用于脾胃虛寒諸癥的重要藥物，也是基于“證-方-劑”思想合理用藥的典范。中藥制劑過程蘊含著中藥“毒-效”合和轉化關系，是實現(xiàn)中藥減毒增效作用的主要環(huán)節(jié)[24]。本研究將從制劑角度，探析附子理中丸劑型變化、輔料品質、配伍炮制等方面對減毒增效作用的影響，附子理中丸臨床毒副作用現(xiàn)狀以及增效減毒新措施，以期為附子理中丸的研發(fā)及臨床合理使用等提供參考。

1 附子理中丸的“增效減毒”現(xiàn)狀

附子理中丸在理中丸基礎上獨加附子一味，附子有大毒[25]，因此有關附子理中丸的毒性一直都是研究熱點之一[26]。

1.1 劑型“致緩”——調(diào)控毒效

附子理中丸常用于治療中焦兼下焦虛寒證。但其中含有大熱大毒的附子，雖采用制附子入藥，但臨床應用時仍需注意其毒性。有學者研究發(fā)現(xiàn)[27]，口服湯劑后，烏頭類生物堿短時間內(nèi)進入血液，而藥物的有效劑量與中毒劑量接近，易引起中毒。而附子理中丸的最大特色即是將毒性藥物附子配粘附劑而成蜜丸，服至體內(nèi)后緩慢奏效而不致中毒，在治療方面多有緩緩調(diào)和補益之特點，是“湯者，蕩也，去大病用之；丸者，緩也，舒緩而用之”理論的典型有效實踐。

另有宋代《蘇沈良方》經(jīng)典劑型理論：“大毒者須用丸……”[28]，有研究[29]對2000例烏頭類生物堿中毒的原因進行分析發(fā)現(xiàn)，丸劑發(fā)生中毒的比例僅占2.6%，遠低于其他用藥方式，說明丸劑是一種適宜于有毒中藥用藥安全有效的合理劑型。臨床上有很多湯劑做成了丸劑，如抵當湯改成抵當丸，大黃蟄蟲湯改成大黃蟄蟲丸，茵陳雙白湯改成茵陳雙白丸等，利用丸劑“減毒”、“緩釋”的特點，以劑型因素來控制“毒-效”關系，終提高臨床療效。

1.2 輔料煉蜜——藥輔合一

2015年版《中國藥典》收載的附子理中丸劑型有三種----水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸，均為蜜丸，是藥材細粉用蜂蜜為粘合劑制成的丸劑。其中煉蜜為關鍵輔料，由于蜂蜜中含有某些氨基酸，能與附子中毒性成分烏頭堿結合成鹽，易溶于水，因此可減低毒性[30]。該方中，煉蜜藥輔合一，既作為黏合輔料使之可以搓捏成丸，又起矯味作用，提高患者順應性，長期服用還可發(fā)揮緩緩補中之效，起到重要的佐使作用。

1.3 藥對配伍----正制其毒

梁代陶弘景在《本草經(jīng)集注》中指出“俗方每用附子，須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒也”，另有“附子無干姜不熱，附子得干姜可回陽立效”、“附子之性急，得甘草而后緩；附子之性毒，得甘草而后解”之說。課題組前期曾對四逆湯進行了研究[31]，其中毒性中藥附子，也是四逆湯發(fā)揮藥效的主要藥物，將甘草、干姜配伍附子復方合煎后，附子中所含的甘草酸及主要毒性成分二萜類雙酯型生物堿含量降低，而苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿和苯甲酰新烏頭原堿等毒性較低的單酯型生物堿及干姜中三種姜辣素類成分6-姜辣素、8-姜辣素、6-姜烯酚的含量增加，說明復方配伍后可導致湯液中毒性成分及藥效成分含量的變化，而附子理中丸中也有附子、干姜、甘草的精妙配伍。從古至今，各代醫(yī)家的臨床應用及實驗研究都證明著“附子-干姜-甘草”三者配伍減毒的科學性。

1.4 炮制減毒——炮用附子

附子毒性在經(jīng)加工炮制后得到緩解，便于內(nèi)服。如無膽蒸制、炒制附片以及傳統(tǒng)膽制附片中的雙酯型生物堿僅為生附片的1/76.5～1/38.3，而單酯型生物堿的含量顯著增加4.6～5.2倍，最終表現(xiàn)為炮制品中單酯型生物堿與雙酯型生物堿的相對比例 （MAs/DAs）產(chǎn)生明顯改變，MAs/DAs 由生附片的0.1 增加至3.0～39.0，提高30～390倍[32]。機制主要是在炮制過程中各類生物堿均被破壞，劇毒性的雙酯型烏頭堿向藥性相對緩和的單酯型烏頭堿轉化[33]。附子理中丸中采用了制附子粉碎成細粉后入藥，即是體現(xiàn)了附子炮制減毒的方法。

1.5 劑型變化——合理應用

2015年版《中國藥典》中，除了記載附子理中丸外，還記載了附子理中片，和附子理中丸（濃縮丸）。目前已對附子理中片的質量標準進行了研究[34]，建立薄層色譜法對處方中甘草、干姜進行鑒別，對烏頭堿進行限量檢查，并且建立高效液相色譜法測定甘草酸的含量；并且針對附子理中片中人參原工藝提取時間較長，可能影響有效成分的收率和生產(chǎn)效率的問題，以人參皂苷Re的含量為檢測指標，對附子理中片中人參皂苷的最佳生產(chǎn)工藝進行了研究[35]，得到的工藝可以用于大工業(yè)生產(chǎn)；還有學者采用酸性染料比色法測定附子理中片中總生物堿含量，該方法良好，結果準確，可作為烏頭類總生物堿的質量控制方法[36]。

附子理中丸（濃縮丸）的質量標準也已建立[37]，并且采用TLC方法對干姜和甘草進行了定性鑒別，建立了HPLC法測定甘草中甘草苷的含量；另外，孫裕[38]建立了一種HPLC法測定附子理中丸（濃縮丸）中甘草酸的含量，陳欣[39]建立了一種HPLC法測定附子理中丸（濃縮丸）中甘草苷的含量。

2 附子理中丸臨床新用法探索

2.1 給藥途徑改變

附子理中丸中含白術和干姜，有較多的揮發(fā)油和辛辣素，生物活性強，具有較強的通經(jīng)竄絡和滲透吸收的理化優(yōu)勢，能夠有效的克服體表屏障，而且自身也具有一定的藥效作用，因此有學者認為該制劑適用于敷臍療法[40]。并且附子理中丸主要治療脾胃虛寒，運用敷臍法可使藥物經(jīng)肚臍直接向血液滲透，參與臍部血液循環(huán)，刺激胃腸道，促進已紊亂的腸功能恢復正常[41]。同時還可應用于小兒疾病，克服了小兒對丸劑口服順應性差的不足。

2.2 劑型改進

附子理中丸臨床應用多年，療效可靠，但內(nèi)服仍需注意其副作用，現(xiàn)代研究進一步探索了附子理中丸新劑型與其安全有效性的相關性[42]。有學者以附子理中方的有效部位群為模型藥物，研究制備了附子理中泡騰型滲透泵控釋片[43]和附子理中緩釋片[44,45]兩種中藥新制劑。新制劑具有同丸劑等效的藥理作用，且因藥材經(jīng)過濃縮，精制，用量小，便于病人服用，包衣后，外觀亮潔、漂亮又不易霉變，溶出度和生物利用度較丸劑都好，作為長效制劑，藥物能緩慢地向體內(nèi)釋放、吸收和代謝，克服藥物體內(nèi)的血藥峰谷現(xiàn)象，提高了藥物的安全性、有效性和可控性，減少了藥物毒副作用。

3 附子理中丸臨床隱患

盡管附子理中丸為古代經(jīng)方，但目前在臨床應用中因服用方法不當?shù)纫蛩厝钥赡艹霈F(xiàn)某些不良反應。王建凱等[46]報道服用附子理中丸后導致中毒2例，兩患者均出現(xiàn)口唇舌麻木、惡心嘔吐、心悸不安、視物模糊等癥狀。張向力等[47]報道患者每日兩次，每次1丸，服用至12丸時中毒致心律失常1例。齊敏[48]報道服附子理中丸致中毒1例報告，患者服附子理中丸2丸，1 h后出現(xiàn)手足麻木惡心嘔吐等癥狀。楊星輝[49]報道服附子理中丸致面部浮腫2例，兩患者均為老年女性，服用附子理中丸時出現(xiàn)，停用即消失，為血管性神經(jīng)性水腫。附子理中丸中毒現(xiàn)象主要是由附子中所含的烏頭堿引起[50,51]。根據(jù)《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》相關規(guī)定，生附子為毒性中藥品種，附子理中丸中附子雖為炮制品，但臨床顯示仍存在一定毒副作用，因此需要在保證其療效的基礎上進一步做“減毒”的機理研究與應用開發(fā)。

4 思考與展望

經(jīng)筆者調(diào)查，目前市售附子理中丸多為濃縮丸，其中附子通過與其他藥物共同煎煮，在保留原來藥效基礎上，毒性得到了降低，在煎煮過程中發(fā)生了一系列復雜的化學變化，符合中藥制劑過程復方合煎減毒增效的原則。但方中哪些藥物需提取，哪些藥物可直接打粉，還需要進一步深入考察。而附子理中丸（蜜丸）的制備過程中，直接將各味藥打粉后混合，加蜂蜜進行粘合，相比濃縮丸缺少了煎煮步驟以及各有效成分在水中相互反應的過程，筆者推測是在制蜜丸過程中涉及到的混合、干燥操作不僅是純粹的物理過程，亦不是物料之間簡單的機械擠壓，它們之間可能存在了氧化、還原、水解、聚合等一系列物理化學變化[52]，使得有效成分發(fā)生了改變，但附子理中丸具體的“增效減毒”機制如何，還需進一步的研究。

課題組前期調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，不同廠家生產(chǎn)的附子理中丸其HPLC圖譜結果差異較大，推測原因有二。一是傳統(tǒng)的打粉混合制丸方法，粉末的粒度不統(tǒng)一，進而導致其混合粉末不均勻二影響質量；二是因為輔料煉蜜的品質不同，使得最終的丸劑質量也有所差異。課題組在后期將對多步分層泛丸的制劑方式進行探索，根據(jù)方中諸藥的藥性，將毒性藥制附子粉泛入內(nèi)層，附子無姜不熱，同時配以干姜，共同減毒增效；另將其他三味藥物根據(jù)入血和起效快慢性質不同，泛于不同外層，既可保證丸劑質量穩(wěn)定可控，又可根據(jù)附子理中丸生物藥劑學特性分步溶出釋放有效物質，更有利于附子理中丸通過制劑學手段實現(xiàn)“毒-效”合和。

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(責任編輯：傅舒)

Research progress and comprehensive analysis of "toxicity and effect" of Fuzi Lizhong Pill/

GAO Tian-hui, ZHANG

Zhen, ZHANG Jin-ming, FU Shu, FU Chao-mei//(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Fuzi Lizhong Pill, a common Chinese patent medicine which contains classic pharmaceutics theory and made by exquisite manufacture method, is always used as an effective Traditional Chinese Medicine for deficiency-cold in spleen and stomach, vomiting and diarrhoea. This study reviews the research of Fuzi Lizhong Pill during recent years, analyzes the comprehensive relationship between “toxicity” and “effect” and summarizes the characteristics and superiorities of Fuzi Lizhong Pill. The study provides references for the basic research and development of Fuzi Lizhong Pill.

Fuzi Lizhong Pill; basic research; effect-enhancing and toxicity-reducing; clinical application

R 285.5

] A

1674-926X(2017)02-020-04

四川省中醫(yī)藥管理局科技專項（編號：2016Q099）

成都中醫(yī)藥大學藥學院，中藥材標準化教育部重點實驗室，中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

高天慧（1994-），女，碩士生，藥劑學，Tel:18728401049 Email: gaotianhui1349@126.com

張臻（1987），女，博士在讀，從事中藥新制劑和新劑型研究Tel:13408562831 Email:zhangzhendr@126.com

2016-10-2