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      骨質(zhì)疏松性骨折與相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展

      2017-01-14 18:21:11張奎劉洋馬煜王文己
      中國骨質(zhì)疏松雜志 2017年7期
      關(guān)鍵詞:多態(tài)性基因型骨質(zhì)

      張奎 劉洋 馬煜 王文己*

      1. 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院骨科,甘肅 蘭州 730000 2. 南充佳美體檢醫(yī)院檢驗科,四川 南充 637000

      骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)是一組全身性的骨骼疾病,其特征是骨量減少或(和)骨組織微結(jié)構(gòu)破壞,因此導(dǎo)致骨密度(bone mineral density,BMD)下降、骨脆性增加。骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重后果是骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture, OF),以髖部骨折最為嚴(yán)重。目前,我國60歲以上老齡人口估計有1.73億,是世界上老年人絕對數(shù)量最多的國家。國家骨質(zhì)疏松基金會(National Osteoporosis Foundation)指出,到2050年,若沒能在足夠大的國家和國際范圍內(nèi)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施,全世界的髖骨骨折數(shù)目預(yù)計將在女性中增長240%,在男性在將增長310%。OF患者的治療和護(hù)理,需要投入巨大的人力和物力,高昂的費用將造成家庭、社會沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。BMD測定仍是臨床預(yù)測骨質(zhì)疏松患者發(fā)生OF風(fēng)險的“金標(biāo)準(zhǔn)”,BMD值的高低與OF發(fā)生的風(fēng)險成正相關(guān)。雙生子和家系遺傳基因的研究有力證明了遺傳因素對骨量有決定性作用,目前發(fā)現(xiàn)并報道了大量相關(guān)候選基因能影響B(tài)MD值,但對候選基因多態(tài)性位點研究結(jié)果不一。為此,研究者加大了研究的樣本含量,同時還采取了優(yōu)化檢測技術(shù)、Meta分析、全基因組關(guān)聯(lián)研究等方法,從而使研究結(jié)果的可信性也大大提高。本文將就目前幾個基因多態(tài)性的研究進(jìn)展予以綜述。

      1 維生素D受體基因

      維生素D (vitamin D,VD)是重要的骨代謝調(diào)節(jié)激素之一,可調(diào)節(jié)骨鈣的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。維生素D受體(VDR)基因位于染色體12 q 13-14,由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成。目前已知的VDR基因多態(tài)性包括Fok I、Bsm I、Apa I、Taq I、Tru9 I 等20 多種酶切位點多態(tài)性。研究較為深入的位點有Fok I、Bsm I、Apa I、Taq I 4種[1]。當(dāng)Morrison 等[2]首次提出VDR基因多態(tài)性可以預(yù)測大約70% BMD,隨后出現(xiàn)了大量關(guān)于VDR 基因多態(tài)性與 BMD 的相關(guān)性研究。FokI 多態(tài)性位點位于起始密碼子區(qū),是已知 VDR 基因中惟一改變氨基酸序列長度的位點[3]。 當(dāng)FokI 位點的C/T發(fā)生突變時,致 VDR 基因翻譯從第 2個密碼子開始,這樣翻譯出的蛋白質(zhì)所含氨基酸數(shù)目減少[4]。上述變化可能對其 mRNA 的表達(dá)與穩(wěn)定性產(chǎn)生影響,從而引起該受體蛋白在數(shù)目或活力上的細(xì)小差異,當(dāng)該差異通過對其調(diào)節(jié)基因的放大作用后, BMD 及相關(guān)代謝指標(biāo)則發(fā)生較大差異[5]。

      Ioannidis等[6]通過 Meta 分析3243 例絕經(jīng)后的亞洲女性發(fā)現(xiàn)VDR基因 Fok I 多態(tài)性與腰椎 BMD降低有關(guān)。Cusack 等[7]在2006年對平均年齡為 11. 42 歲的242例丹麥女孩進(jìn)行研究,可能受樣本含量過少或年齡等影響,研究得出結(jié)論為 VDR 基因Fok I 多態(tài)性與 BMD 無關(guān)。朱敏嘉等[8]進(jìn)行廣西壯、漢族絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn) BB基因型人群的BMD 值最低,并且該型人群的 OF發(fā)生率較高。然而,王秀玲等[9]對哈爾濱地區(qū)絕經(jīng)后婦女人群進(jìn)行研究后認(rèn)為VDR基因型分布以bb型、Bb型為主,但VDR基因BsmⅠ多態(tài)性與BMD之間沒有相關(guān)性。Moran等[10]于2014年對210名西班牙健康絕經(jīng)婦女研究后也得出了同樣結(jié)論。

      吳昌新等[11]對我國258名黎族老人進(jìn)行研究得出,攜帶bb基因型患發(fā)生OF風(fēng)險明顯高于BB型和Bb型,F(xiàn)f基因型是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的相關(guān)基因。刑少姬等[12]對內(nèi)蒙古地區(qū)漢族老年女性進(jìn)行遺傳學(xué)基因多態(tài)性基因頻率分布研究,顯示ff基因型在OP患者中占比明顯高于正常組,老年女性Fok I多態(tài)性與OP相關(guān)。Wu等[13]的最近研究結(jié)果表明VDR基因ApaI多態(tài)性在OF風(fēng)險中具有重要作用。而葛繼榮等[14]對592 例絕經(jīng)后女性的 Ward’s 三角區(qū)、股骨頸大轉(zhuǎn)子及L2-4的BMD經(jīng)行測定,并應(yīng)用CAPs 技術(shù)檢測 VDR 基因 Apa I 多態(tài)性,分析得出基因型與 BMD 的關(guān)系: AA、Aa、aa 3 種基因型在腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward’s三角區(qū) 4個部位 BMD 均無顯著性差異。

      VDR受體基因目前已經(jīng)被認(rèn)為是調(diào)控骨量的候選基因之一,但VDR基因多態(tài)性對BMD值影響在不同人群中的研究結(jié)果仍存在較大的爭議[15]。這可能與性別、年齡、民族、受試人種、樣本量、環(huán)境影響等多種因素相關(guān)。

      2 雌激素受體基因

      雌激素受體(estrogen receptor,ER)是配體依賴轉(zhuǎn)錄活性因子家族成員之一,ER受體基因有 8個外顯子和 7個內(nèi)含子,包括 ERα 和 ERβ 兩種。其編碼基因具有遺傳多態(tài)性且可導(dǎo)致不同個體對骨質(zhì)疏松性骨折具有不同易感性。它們在功能區(qū)域上存在著高度同源性,但隨著骨齡增長和成骨細(xì)胞分化,其表達(dá)水平呈不同的變化趨勢。當(dāng)ERα在介導(dǎo)雌激素調(diào)節(jié)骨代謝的過程時,ERα與 ERβ 既相互存在關(guān)聯(lián)又相互存在差異: ERα 存在時, ERβ 能讓 ERα 的激活轉(zhuǎn)錄功能削弱; ERα不存在或喪失功能時,ERβ則可替代其部分功能[16]。

      雌激素發(fā)揮其生物學(xué)作用主要是通過和ERα 結(jié)合。ERα基因位于人染色體6 q 24-27區(qū)帶,全長140 kb。目前主要研究較多的是ERα內(nèi)含子上的兩個多態(tài)位點(Pvu II 和 Xba I)的基因多態(tài)性與OF的關(guān)聯(lián)[17]。Jeedigunta等[18]對印度婦女研究顯示 PP 和 XX 基因型個體的 BMD 較 pp 和 xx 低,西印度婦女 ER 基因多態(tài)性與 BMD 之間存在相關(guān)性。王秀玲等[19]則認(rèn)為雌激素受體基因型僅與腰椎BMD有顯著差異,且PvuⅡ多態(tài)性和VDR基因受體BSMⅠ多態(tài)性共同作用對BMD影響更大。Luo等[20]對1753例中國婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), ERα基因多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女椎體骨折風(fēng)險相關(guān)。Wang等[21]認(rèn)為ERα基因Pvu II 多態(tài)性與BMD 存在相關(guān)性,但Xba I 多態(tài)性與股骨和腰椎 BMD 不存在相關(guān)性。而最近,汪曾榮等[22]經(jīng)相關(guān)研究后得出的結(jié)論是雌激素受體基因 XX 位點的多態(tài)性對于老年女性髖部OF發(fā)生有一定的影響,且有相關(guān)的年齡分布差異。蔣尚群等[23]利用多因素分析法進(jìn)行研究表明年齡因素、咖啡飲用量、Xba I的XX基因型是骨量減少的危險性因素。熊林等[24]則認(rèn)為ERα基因XbaⅠ、PvuⅡ位點基因多態(tài)性與南昌地區(qū)絕經(jīng)后婦女BMD無關(guān)。

      ERβ基因位于染色體 14 q 23-24.1區(qū)帶,全長約 60 kb。ERβ 在骨髓間質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞均有表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)ERβ 基因有9個多態(tài)性位點(第5內(nèi)含子的 CA 重復(fù)序列、T1421C、A566T、A1730G、A105G、C143T、G1082A、 T1100G及 T1057G),但這些多態(tài)性位點的作用機(jī)制未能闡明[25]。目前關(guān)于ERβ基因多態(tài)性與骨密度的關(guān)系的相關(guān)報道較少。國外研究報道位于 ERβ 基因第五內(nèi)含子中的(CA)n 多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女骨密度存在一定的相關(guān)性,其高重復(fù)數(shù)量(≥23)與低BMD相關(guān),而在其他單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphism, SNP)位點(Rsa I,rs1256034,rs944460)并未發(fā)現(xiàn)與 BMD降低相關(guān)[26]。耿力等[27]對重慶地區(qū)的絕經(jīng)后女性ERβ基因CA重復(fù)序列多態(tài)性及G1082A多態(tài)性研究顯示,對骨密度起調(diào)節(jié)作用是ERβ基因第5內(nèi)含子的(CA)n多態(tài)性,而ERβ基因第5外顯子的G1082A多態(tài)性則沒有。

      3 Ⅰ型膠原基因

      I 型膠原(collagen I,COL1)是骨基質(zhì)的重要成分,體內(nèi)分布最廣、 數(shù)目最多。COL1 占膠原蛋白的 80%以上,由2 條 α1 鏈和 1 條 α2 鏈 組成,其編碼的基因為 COL1A1 和 COL1A2,分別位于第 17 號 和 7 號染色體長臂,由 51 和 52個外顯子構(gòu)成。Ⅰ型膠原 Sp 1 位點基因多態(tài)性可能不是通過影響骨轉(zhuǎn)換速率來調(diào)控 BMD 的,而是改變了與 Sp 1 轉(zhuǎn)錄因子的親和力,從轉(zhuǎn)錄水平上改 變了 COL1A1 基因的表達(dá),進(jìn)而干擾了Ⅰ型膠原 αl 和 α2 鏈之間的平衡,致使Ⅰ型膠原結(jié)構(gòu)改變,最終影響 BMD,增加骨脆性[28]。目前的研究主要集中于COL1A1基因的第一內(nèi)含子Sp 1結(jié)合位點(+ 1245G/T)、啟動子區(qū)Pcol1(-1663indelT)和Pcol2(- 1997G/T)位點。

      Pcol1、Pcol2和Sp 1位點多態(tài)性之間存在很強的連鎖不平衡性。盡管Pcol1、Pcol2和Sp 1的多態(tài)性各自對BMD有一定影響,但各單體型與BMD之間有更強和更一致的相關(guān)性。且單體型Pcol1、Pcol2可作為腰椎BMD的預(yù)測因子。1996年,Grant等[29]首先發(fā)現(xiàn)COLIA1基因Sp 1結(jié)合位點存在G/T突變,并將其基因型分為:SS型(GG型);Ss型(GT型);ss型(TT型),并提出Sp 1結(jié)合位點多態(tài)性與BMD及OF相關(guān)。Ralston等[30]對20786例來自歐洲多個中心的人群對象進(jìn)行系統(tǒng)分析研究發(fā)現(xiàn):對于女性,椎體骨折概率與各基因型相關(guān),攜帶ss基因的人群椎體骨折概率最高。Jin等[31]對24511名研究對象進(jìn)行關(guān)于Sp 1基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)Meta分析顯示,COL1A1 基因Sp 1多態(tài)性與BMD減少和骨折風(fēng)險的增加相關(guān)。 Singh等[32]報道印度西部絕經(jīng)后婦女人群中Sp 1結(jié)合位點,Pcol2位點處的GT基因型是其他型等位基因發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險高3倍。楊國安等[33]對Ⅳ型膠原蛋白(COL4A2)基因多態(tài)性與女性骨密度的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),COL4A2基因CC基因型是女性骨量流失和骨質(zhì)疏松發(fā)病的獨立危險因素

      近來,宗強等[34]在進(jìn)行一篇含32篇相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價報告中指出:Sp 1多態(tài)性與骨折危險性有關(guān)聯(lián),但在亞組分析中,僅在歐洲人群有類似結(jié)果;Sp 1多態(tài)性與骨密度降低有密切關(guān)系,但在亞組分析分析中,僅在歐洲和美洲人群中有類似結(jié)果。然而,Yu等[35]在確保沒有偏倚的證據(jù)情況下得出,無論是白人或亞裔人口存在的COL1A1基因Pcol2多態(tài)性與骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險之間并沒有顯著關(guān)聯(lián)。同樣Kurt-Sirin等研究也顯示雖然ss型BMP低于SS和Ss,但經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的系統(tǒng)分析后得出COL1A1 基因Sp 1多態(tài)性與BMD減少和骨折風(fēng)險無關(guān)。出現(xiàn)上述兩者相反結(jié)論可能是研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)不同所致。

      4 亞甲基四氫葉酸還原酶受體

      亞甲基四氫葉酸還原酶基因(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) 定位于染色體l p 36. 3,作為同型半胱氨酸(H cy)代謝復(fù)甲基化途徑中的關(guān)鍵酶,可將還原型輔酶 I (NADPH) 相關(guān)的5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5甲基四氫葉酸。MTHFR為同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼釁⑴c代謝提供甲基,此環(huán)節(jié)受阻可導(dǎo)致H cy在體內(nèi)蓄積。MTHFR C677T 多態(tài)性是該基因上重要的單核苷酸變異,當(dāng)C被 T 置 換,產(chǎn)生錯義突變時,Hcy的復(fù)甲基化受阻,致血Hcy水平升高而增加骨折的風(fēng)險[36]。

      MTHFR C677T 等位基因頻率在全球不同的民族和地區(qū)之間存在很大的變異[37]。該等位基因頻率在加拿大因紐特人人群中是 0. 06,在西非人群中是 0. 09, 而中國人、白種人和日本人群的頻率要高很多[38]。同時墨西哥人群的基因檢測也證實了 MTHFR C677T 與引發(fā)骨質(zhì)疏松具有遺傳易感性[39]。有文獻(xiàn)報道,歐洲人群的 C677T 等位基因頻率地理分布是自北向南升高,相反,中國人群的TT 基因型自北向南減少[37]這說明在研究不同人群中該基因多態(tài)性的影響作用的重要性。在歐洲,以往進(jìn)行相關(guān)研究顯示 MTHFR C677T 多態(tài)性對丹麥人群發(fā)生OF存在遺傳易感性,MTHFR T 等位基因攜帶(CT、TT 基因型) 與OF發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)[40]。但近來,Saad等[41]的研究結(jié)果則提示埃及女性MTHFR基因多態(tài)性不能作為預(yù)測OF發(fā)生的遺傳指標(biāo)。在亞洲,Tongboonchoo等[42]對泰國女性進(jìn)行相關(guān)研究結(jié)果表明MTHFR C677T多態(tài)性是OF發(fā)病的危險因子。陸瑩等[43]以我國蘇州地區(qū)女性人群為對象的研究顯示,MTHFR T 等位基因女性攜帶者發(fā)生OF的風(fēng)險與 CC 基因型相比呈顯著性增加。李東華等[44]對既往相關(guān)資料進(jìn)行系統(tǒng)分析得出,MTHFR C677T 基因多態(tài)性與絕經(jīng)婦女股骨頸和椎骨骨密度存在相關(guān)性,且TT 基因型婦女具有較低的骨密度。但在對我國香港人群的研究結(jié)果則顯示,MTHFR C677T 與OF發(fā)病風(fēng)險無關(guān)[45]。近年來,郭志英等[37]在對蒙古族中老年人的研究顯示,MTHFR C677T 基因多態(tài)性中CC 基因型是TT基因型攜帶者發(fā)生OF風(fēng)險的2. 97倍,且認(rèn)為MTHFR C677T 多態(tài)性在發(fā)生OF風(fēng)險上起獨立作用。

      5 降鈣素受體

      人類降鈣素受體(calcitonin receptor,CTR) 基因位于7號染色體長臂 21.3 區(qū),分子質(zhì)量約為 8~9 kb。 CTR 基因多態(tài)性位點位于核苷酸序列 1377 bp,若該位點上C 突變?yōu)門,則導(dǎo)致其編碼的相應(yīng)蛋白質(zhì)氨基酸殘基由脯氨酸(CCG)變?yōu)榱涟彼?CTG),從而使得CTR 分子的二級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,進(jìn)而影響到CTR 與配體的結(jié)合及其信號傳導(dǎo)通路,并影響機(jī)體對降鈣素的反應(yīng)[46]。研究發(fā)現(xiàn) CTR 基因有多達(dá) 11個多態(tài)性位點,其中有 10個位點存在 SNP 突變,其中兩個 SNP位于基因編碼區(qū)內(nèi),而這其中一個位點存在氨基酸的突變。

      目前已證實其核苷酸序列 1377 處的突變?yōu)镃/T,從而致 CTR 基因產(chǎn)生 TT、TC 和 CC 基因型。欒軍偉等[47]對山東半島地區(qū)人群進(jìn)行研究并將年齡和體質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行校正后發(fā)現(xiàn)女性CC基因型較CT基因型在Ward’s三角區(qū)BMD高。而Bandres 等[48]報道西班牙高加索族婦女顯示 CC 型(9. 7%)、CT 型(46. 3%)、TT 型(44%),其分布頻率與亞洲人明顯不同。趙云芳等[49]首次用中西醫(yī)結(jié)合的方法將中醫(yī)辨證與CTR基因多態(tài)性聯(lián)合起來研究,發(fā)現(xiàn)CTR基因多態(tài)性及中醫(yī)證型分類與骨密度存在相關(guān)性。認(rèn)為CTR基因多態(tài)性聯(lián)合中醫(yī)證型有助于臨床篩選影響不同類型人群BMD的因素。

      最近,Xu等[50]的研究結(jié)果顯示CTR基因核苷酸序列1377 b p處多態(tài)性在中國新疆漢族和維吾爾族的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者之間的BMD值未發(fā)現(xiàn)差異,認(rèn)為CTR基因多態(tài)性可能不是影響B(tài)MD值的重要因素。但CTR核苷酸序列1377 b p多態(tài)性則存在民族間差異。

      6 其他相關(guān)基因

      隨著對骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折遺傳機(jī)制研究關(guān)注,目前已經(jīng)涉及的相關(guān)基因多達(dá)百余種,除上述研究基因外還有轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β1)基因、細(xì)胞色素P 450基因、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)受體基因、 堿性成纖維生長因子(bFGF)基因、護(hù)骨素基因等成為研究重點。但其大多數(shù)都處在初步認(rèn)識階段,對于具體的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

      雖然2011年之前對載脂蛋白E(apolipoprotein E,Apo E)多態(tài)性研究較多,但查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)近年來相關(guān)研究較少,可能由于該基因受動脈粥樣硬化等[51]其他疾病的影響,該研究方向沒有取得新的進(jìn)展。近年來也發(fā)現(xiàn)了大量新的相關(guān)基因,中國漢族絕經(jīng)后女性群體(研究樣本為骨質(zhì)疏松癥1032例,健康人群2089例)中大麻素受體2(CNR2)基因多態(tài)性與BMD值存在關(guān)聯(lián)性[52]。Oishi等[53]新近提出免疫相關(guān)基因IL-6和IL17F基因多態(tài)性與BMD顯著相關(guān)。這些新發(fā)現(xiàn)極大的豐富了OP遺傳學(xué)內(nèi)容,也為其進(jìn)一步研究提供了新的思考方向。

      7 小結(jié)與展望

      至今已發(fā)現(xiàn)并報道了大量與發(fā)生OF危險的相關(guān)候選基因。但大多數(shù)候選基因仍還處在篩選確認(rèn)階段,同時也多處于相關(guān)性的層面,而且受國家、地區(qū)、種族、環(huán)境以及樣本量的影響,研究結(jié)果并不一致。對于復(fù)雜的基因遺傳病,分析單個基因多態(tài)性與發(fā)生OF的關(guān)系則缺乏科學(xué)性,應(yīng)結(jié)合所處不同的國家、地區(qū)、種族、環(huán)境條件下進(jìn)行多個基因間的內(nèi)在聯(lián)系的聯(lián)合研究,采取更為合理、有效的統(tǒng)計學(xué)方法,以期得到較為科學(xué)、全面的結(jié)論。近年來隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出與發(fā)展,這些在不同的國家、地區(qū)、種族、環(huán)境條件下所得出的科學(xué)、全面的結(jié)論有望為發(fā)生OP的遺傳機(jī)制研究及OF的防治提供繼續(xù)深入探索的方向,即在得到地區(qū)差異化的結(jié)論基礎(chǔ)上更深入的研究,謀求找到清晰的在特定地區(qū)人群中存在的遺傳機(jī)制。相信隨著對不同人群差異化的研究進(jìn)一步的進(jìn)行,人們對OP發(fā)病機(jī)制有更進(jìn)一步的認(rèn)識,這有助于提早預(yù)防OF的發(fā)生,為不同人群開展新的診療思路和開發(fā)新的靶向藥物提供一定的基礎(chǔ)。

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