補(bǔ)腎中藥改善體外授精-胚胎移植妊娠結(jié)局及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

徐小芳，金志春

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065；2.湖北省婦幼保健院，湖北 武漢 430070)

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補(bǔ)腎中藥改善體外授精-胚胎移植妊娠結(jié)局及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

徐小芳1,2，金志春2

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065；2.湖北省婦幼保健院，湖北 武漢 430070)

體外授精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)是目前臨床治療不孕癥的重要手段之一，從西醫(yī)角度已經(jīng)進(jìn)行了大量的動物實(shí)驗(yàn)與臨床研究，但至今沒有確立一個較為理想的改善IVF-ET妊娠結(jié)局的有效方法，因此如何提高IVF-ET妊娠成功率、改善IVF-ET妊娠結(jié)局是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亟需解決的難題。近年來，補(bǔ)腎中藥在改善IVF-ET妊娠結(jié)局方面取得一定成效，其作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,目前存在很多爭議,相當(dāng)部分尚處于探索和研究階段，故將補(bǔ)腎中藥改善IVF-ET妊娠結(jié)局及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，從而為補(bǔ)腎中藥在IVF-ET中的應(yīng)用提供進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)。

體外授精-胚胎移植；補(bǔ)腎中藥；妊娠結(jié)局

體外受精-胚胎移植是指從人體取出配子(精子和卵子)，在體外條件下受精形成胚胎，再挑選優(yōu)質(zhì)胚胎移植入子宮腔內(nèi)著床發(fā)育成胎兒，又稱“試管嬰兒”。目前IVF-ET存在臨床妊娠率較低(30%～40%)[1]、嬰兒出生率低[2]及自然流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局諸多問題。近年來，補(bǔ)腎中藥在IVF-ET中的作用越來越受到關(guān)注，實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用表明，補(bǔ)腎中藥可以通過提高卵子及胚胎質(zhì)量(embryo quality)、改善子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity，ER)及子宮血流、調(diào)節(jié)血清/卵泡液性激素及細(xì)胞因子等多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮改善IVF-ET妊娠結(jié)局的作用，補(bǔ)腎中藥在與輔助生殖技術(shù)相結(jié)合改善IVF-ET妊娠結(jié)局方面展示了自己的優(yōu)勢?，F(xiàn)將補(bǔ)腎中藥改善IVF-ET妊娠結(jié)局及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 補(bǔ)腎中藥對IVF-ET妊娠結(jié)局的影響

現(xiàn)已證實(shí)，補(bǔ)腎中藥對女性性腺軸功能具有雙相調(diào)節(jié)作用，能夠改善女性生殖內(nèi)分泌激素環(huán)境，促使下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)功能得以改善[3]，提高患者對促性腺激素的敏感性，改善卵子質(zhì)量及子宮內(nèi)膜容受性，同時補(bǔ)腎中藥對機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫均有一定的抑制作用，不僅能減少已生成的抗體，而且能抑制抗體生成[4]，從而提高IVF-ET的種植率和妊娠率，改善IVF-ET的妊娠結(jié)局。金保方等[5]根據(jù)補(bǔ)腎調(diào)周理論，對480例反復(fù)不明原因IVF-ET失敗的患者進(jìn)行治療，并對懷孕患者行中藥保胎治療，結(jié)果顯示，52例患者自然懷孕，其中42例堅(jiān)持中藥保胎后，40例正常妊娠或成功分娩，1例流產(chǎn)，1例宮外孕；另10例未繼續(xù)服用中藥保胎，1例正常分娩，9例胚?；蛄鳟a(chǎn)，結(jié)果表明，對反復(fù)不明原因IVF-ET失敗的患者選擇中藥治療是一種有益的嘗試，部分患者可能自然懷孕；對已孕患者選擇中藥保胎治療很有必要。何珊等[6]將80例擬行IVF-ET患者進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組在垂體降調(diào)節(jié)的同時加用補(bǔ)腎中藥。結(jié)果顯示，治療組移植率和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)(90.0%,2.98±1.15)均顯著高于對照組(72.5%,2.57±1.12)(P<0.05)，中藥組的流產(chǎn)率2.8%低于對照組17.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。朱文杰[7]等將140例行IVF-ET患者隨機(jī)分成A、B兩組，于取卵當(dāng)日起兩組均用hCG健黃體，A組同時加服補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血之滋腎育胎丸,結(jié)果平均血清P水平、胚胎種植率和臨床妊娠率A組分別為(15.42±1.91)μg/L、24.12%和51.52%,B組分別為(13.92±1.96)μg/L、16.67%和34.78%，A組顯著高于B組。葛明曉[8]等將207 例IVF-ET患者隨機(jī)分為中藥組(101例)和對照組(106例)，觀察補(bǔ)肝腎益氣養(yǎng)血中藥對HCG日LH水平及臨床妊娠結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，中藥組平均Gn天數(shù)和Gn用量顯著低于對照組(P<0.01)；HCG日LH水平中藥組和對照組分別為(1.2±0.47)U/L和(1.06±0.53)U/L，兩組比較差異有顯著性意義(P<0.05)；中藥組種植率和雙胎率均高于對照組(P<0.05)；兩組妊娠率及流產(chǎn)率比較差異無顯著性意義(P>0.05)，結(jié)果表明，補(bǔ)肝腎益氣養(yǎng)血中藥能適當(dāng)提高垂體降調(diào)節(jié)后HCG日的LH水平，減少Gn用量和使用天數(shù)，增加胚胎種植率，改善IVF-ET的妊娠結(jié)局。

2 補(bǔ)腎中藥對卵泡質(zhì)量的影響

卵泡質(zhì)量直接影響著胚胎的形成及其質(zhì)量，其重要性在IVF-ET中表現(xiàn)的尤為明顯。在IVF-ET的過程中，需要同時獲得多個成熟的優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞，因此，改善卵泡質(zhì)量是目前提高IVF-ET成功率、增加妊娠率的關(guān)鍵。補(bǔ)腎中藥基于長期的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究，立足于治病求本和辨證論治的原則上治療卵泡發(fā)育不良取得了良好效果。現(xiàn)代研究表明，補(bǔ)腎中藥主要是通過對下丘腦-垂體-卵巢軸功能、相關(guān)細(xì)胞因子及其受體水平、性激素及其受體水平及相互影響等方面進(jìn)行調(diào)控來促進(jìn)卵泡發(fā)育，提高卵泡質(zhì)量。談勇[9]對35歲以上不孕患者或者IVF-ET多次失敗患者在行IVF-ET前，給予補(bǔ)腎調(diào)周中藥治療：卵泡期用滋陰奠基湯促進(jìn)卵泡生長、成熟，排卵期予益腎促排卵湯有利于成熟卵泡移向卵巢表面從而排卵，黃體期則用助黃湯以補(bǔ)充支持黃體功能。結(jié)果顯示，治療組采卵數(shù)、受精卵數(shù)及移植胚胎數(shù)均顯著增加。李東[10]等將因卵巢儲備功能差而放棄IVF-ET周期的患者60例進(jìn)行隨機(jī)分組，中藥組辨證給予補(bǔ)腎調(diào)周系列方治療，西藥組給予去氧孕烯炔雌醇治療。結(jié)果顯示，治療后中藥組FSH、LH、FSH/LH水平較西藥組下降明顯，中藥組竇卵泡數(shù)亦高于西藥組，差異均有顯著性意義(P<0.05)，研究表明，補(bǔ)腎調(diào)周系列方可以改善促排卵過程中卵巢反應(yīng)性，增加獲卵數(shù)，改善卵子質(zhì)量。鄭云萍等[11]將121 例卵泡發(fā)育不成熟的患者隨機(jī)分成治療組與對照組，治療組予以補(bǔ)腎疏肝之自擬陰育湯治療3個療程。結(jié)果顯示，用藥后超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育不良情況改善程度比較，治療組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。譚新開等[12]運(yùn)用補(bǔ)腎益氣法治療110例卵泡發(fā)育不良患者,并與西藥克羅米芬及絨毛膜促性腺素激素療法治療的110例作對照,以1個月經(jīng)周期為1個療程,觀察2～3個療程。結(jié)果顯示，中藥治療組有效率87.27%,西藥治療組有效率85.45%,同時隨著療程的延續(xù),中藥治療組療效優(yōu)于西藥治療組，研究認(rèn)為補(bǔ)腎益氣法具有明顯促卵泡發(fā)育的優(yōu)勢,并隨療程的延續(xù),療效愈佳。

3 補(bǔ)腎中藥對子宮內(nèi)膜容受性的影響

子宮內(nèi)膜容受性(ER)是指子宮內(nèi)膜處于一種允許胚泡黏附直至完成胚胎著床的狀態(tài)，具有嚴(yán)格的時空特異性,ER在植入窗期達(dá)到最強(qiáng)。Shiono Y等認(rèn)為著床失敗的原因中胚胎質(zhì)量占1/3，ER不足占2/3[13]。在IVF -ET中，超促排卵可使子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲或提早成熟，改變子宮內(nèi)膜與囊胚發(fā)育的同步性[14]。Bonn G等[15]認(rèn)為GnRH-α超促排卵方案降低子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性是妊娠率低的關(guān)鍵原因。影響ER的因素眾多,包括子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)、血供、局部內(nèi)分泌改變、生長因子的分泌等。張曉紅等[16]通過總結(jié)近20年來補(bǔ)腎中藥對ER影響的研究資料,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥對子宮內(nèi)膜具有類激素樣作用,可以通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子及其受體水平、性激素及其受體水平等方面改善子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。

3.1 補(bǔ)腎中藥對子宮內(nèi)膜形態(tài)的影響

胞飲突是掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細(xì)胞膜頂端出現(xiàn)的膜突起，成熟的胞飲突僅在月經(jīng)中期LH峰的第6～8天出現(xiàn)，此時正是胚囊開始與子宮內(nèi)膜黏附的時期，故其出現(xiàn)和“種植窗”的開放密切相關(guān)。在正常妊娠和動物模型中,胞飲突的數(shù)量與胚泡著床間存在正相關(guān)關(guān)系[17]。完全發(fā)育的胞飲突是評價(jià)子宮內(nèi)膜接受性以及定位著床窗口期的、最具代表性的形態(tài)結(jié)構(gòu)的標(biāo)志之一[18]。周惠芳[19]、王素霞[20]等研究表明補(bǔ)腎中藥如桑寄生、菟絲子、熟地黃、枸杞子、山藥、續(xù)斷等能通過改善胚泡著床障礙小鼠子宮內(nèi)膜表面胞飲突的表達(dá)，使子宮內(nèi)膜容受性增強(qiáng)；此外還能改善患者子宮內(nèi)膜腺體的增殖和分泌活性，從而明顯修復(fù)GnRH-α超排卵后分泌期子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，部分內(nèi)膜腺體、間質(zhì)發(fā)育不同步等情況，從而提高胚胎著床率和妊娠率。王文娟[21]等通過觀察補(bǔ)腎固黃湯對胚泡著床障礙小鼠子宮內(nèi)膜組織學(xué)形態(tài)的影響。結(jié)果顯示，模型組小鼠子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量少、腺腔小而直，間質(zhì)細(xì)胞體積小，間質(zhì)緊密；正常組則表現(xiàn)為腺體數(shù)目多，腺腔擴(kuò)張、彎曲，腺腔、宮腔均有較多分泌物，間質(zhì)疏松、水腫；中藥組與正常組相似，研究認(rèn)為補(bǔ)腎固黃湯可以改善胚泡著床障礙小鼠子宮內(nèi)膜組織學(xué)形態(tài)，從而提高子宮內(nèi)膜容受性。宋殿榮[22]等通過觀察補(bǔ)腎活血方對胚泡著床障礙大鼠ER的影響。結(jié)果顯示，中藥組αvβ3 mRNA表達(dá)水平顯著高于模型組(P<0.05)，中藥組胚泡著床數(shù)顯著高于模型組(P<0.01)，研究認(rèn)為補(bǔ)腎活血方能顯著提高子宮內(nèi)膜整合素αvβ3 mRNA的表達(dá)，并明顯改善胚泡著床障礙大鼠子宮內(nèi)膜表面胞飲突的發(fā)育，有助于ER的建立，從而提高胚泡的著床率，改善妊娠結(jié)局。

3.2 補(bǔ)腎中藥對子宮內(nèi)膜厚度的影響

適當(dāng)厚度的子宮內(nèi)膜是正常妊娠必須的條件。Dechaud等[ 23-24]研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜的厚度可作為預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo),內(nèi)膜厚度≤7 mm容受性下降。鐘秀馳等[25]應(yīng)用具有補(bǔ)腎調(diào)沖功效的參芪膠囊治療多囊卵巢綜合征(PCOS)患者。結(jié)果顯示，治療組黃體期P升高，黃體期延長，子宮內(nèi)膜厚度增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高志云等[26]對42例行IVF-ET失敗且子宮內(nèi)膜厚度<8 mm的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組給予補(bǔ)腎活血為主的中藥周期療法治療3個周期,再行IVF-ET。結(jié)果顯示，治療組與對照組內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果表明，中藥周期療法能改善因超促排卵引起的抗雌激素作用的內(nèi)膜厚度,有促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長的作用,改善ER，提高臨床妊娠率。王利紅等[ 27]將36例子宮內(nèi)膜生長不良的不孕患者進(jìn)行隨機(jī)分組，中藥組從月經(jīng)第5天服補(bǔ)腎調(diào)沖方。結(jié)果顯示，排卵日，中藥組子宮內(nèi)膜厚度(9.4±2.2)mm顯著高于對照組(8.3±1.3)mm，其中<7 mm患者的比例分別為11.11%、27.77%，中藥組的子宮內(nèi)膜厚度較對照組明顯改善，差異顯著(P<0.05)。劉雁峰等[28]對42例因子宮內(nèi)膜容受性低造成IVF-ET失敗的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組給予補(bǔ)腎活絡(luò)中藥治療3個周期后，再行IVF-ET。結(jié)果顯示，服藥后HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度(7.40±1.38)mm明顯增厚，與用藥前(4.88±1.77)mm相比有顯著性改善(P<0.05)。晉梅等[ 29]將114例擬行IVF-ET治療的患者隨機(jī)分為兩組，治療組于垂體降調(diào)節(jié)時給予補(bǔ)腎養(yǎng)血中藥治療。結(jié)果顯示，治療組子宮內(nèi)膜厚度(13.62±1.83)mm大于對照組(11.50±1.28)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.3 補(bǔ)腎中藥對子宮內(nèi)膜類型的影響

超聲對于子宮內(nèi)膜的分型目前常規(guī)實(shí)用的標(biāo)準(zhǔn)是Gonen標(biāo)準(zhǔn)。Gonen等[30]提出三分法: A型，即三線型,為外層和中部強(qiáng)回聲，內(nèi)層低回聲或暗區(qū)，宮腔中線回聲明顯;B型，為中部孤立回聲,同子宮內(nèi)膜肌層圖像,宮腔中線回聲不明顯；C型，即均質(zhì)型，為均質(zhì)強(qiáng)回聲,無宮腔中線回聲，C型內(nèi)膜IVF-ET預(yù)后較差。孫振高等[31]將64例擬行IVF-ET患者隨機(jī)分為兩組，治療組在促排卵的同時加用補(bǔ)腎方藥。結(jié)果顯示，治療組A型內(nèi)膜率(76.67%)顯著高于對照組(45.16%)(P<0.05)。李秀然等[32]將60例促排卵周期中子宮內(nèi)膜生長不良的不孕患者在下一個促排卵周期中隨機(jī)分為兩組，治療組于月經(jīng)周期第5 d口服補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)之助孕增膜方。結(jié)果顯示，治療后兩組子宮內(nèi)膜A型數(shù)均明顯增加,治療前后差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但兩組治療后子宮內(nèi)膜分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。徐春芳[33]等采用自身對照法觀察100例不孕患者在連續(xù)服用補(bǔ)腎填精、養(yǎng)血活血方藥(紫河車、鹿角膠、菟絲子、補(bǔ)骨脂、山茱萸、熟地黃、山藥、當(dāng)歸、川芎、白芍、丹參、赤芍等)5個周期以上后子宮內(nèi)膜形態(tài)改變。結(jié)果顯示，治療后子宮內(nèi)膜A型率增多，差異有顯著性意義(P<0.01)；治療后A型子宮內(nèi)膜形態(tài)妊娠率為94.6%，B型子宮內(nèi)膜形態(tài)妊娠率為35.0%，C型子宮內(nèi)膜形態(tài)無妊娠，總?cè)焉锍晒β蕿?7.0%，研究表明補(bǔ)腎和血中藥通過改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，提高子宮內(nèi)膜容受性，有助于胚胎著床，從而提高臨床妊娠成功率。

3.4 補(bǔ)腎中藥對子宮血流的影響

子宮動脈(Uterine artery，UtA)是胚胎著床及其生長發(fā)育所需的母體血供來源，子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流則直接反映了胚胎著床部位微環(huán)境的血流灌注情況，內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流增多有利于胚胎著床和妊娠，而內(nèi)膜和內(nèi)膜下無血流或血流缺乏往往代表一個較差的子宮環(huán)境，常伴有高齡、內(nèi)膜薄、子宮動脈阻力指數(shù)(RI)高[34]。Lilie等[35]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流與妊娠結(jié)局關(guān)系密切，可作為評估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)。Chien等通過對623例行IVF-ET的患者進(jìn)行超聲檢測。結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下均檢測到血流的患者妊娠率和種植率(47.8%, 24.3%)最高,而沒有檢測到血流的患者妊娠率和種植率僅為7.5%及3.5%[34]?，F(xiàn)已證實(shí)，補(bǔ)腎活血中藥能夠降低子宮動脈搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜局部血液循環(huán)，從而改善ER，提高妊娠率。連方[36]等對服用補(bǔ)腎益氣、活血調(diào)沖中藥的不孕患者黃體期子宮動脈血流及妊娠率進(jìn)行觀察。結(jié)果顯示，治療組黃體中期子宮動脈RI、PI均低于對照組，差異有顯著性意義(P<0.05)，治療組臨床妊娠率高于對照組。王利紅等[27]將36例子宮內(nèi)膜生長不良繼發(fā)不孕患者進(jìn)行隨機(jī)分組，觀察HCG日子宮內(nèi)膜血流狀態(tài)。結(jié)果顯示，中藥組子宮內(nèi)膜RI和PI(0.59±0.07,0.98±0.24)明顯低于對照組(0.64± 0.13, 1.13±0.62)(P<0.05)，同時中藥組臨床妊娠率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究認(rèn)為，補(bǔ)腎調(diào)沖方有改善子宮內(nèi)膜血流的作用，可提高ER，從而提高臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局。

4 補(bǔ)腎中藥對性激素及其受體的影響

目前，在臨床上IVF-ET促排卵周期中使用最普遍的是垂體降調(diào)節(jié)長方案超促排卵，垂體降調(diào)節(jié)能抑制內(nèi)源性LH作用及內(nèi)源性LH峰出現(xiàn)，從而募集更多卵泡，但使注射HCG日血清LH處于低水平，加上機(jī)械穿刺卵泡造成大量顆粒細(xì)胞丟失，使體內(nèi)黃體生成孕激素(P)的能力下降，從而使每個取卵卵泡P產(chǎn)生相對不足，因此，IVF-ET患者在胚胎植入期體內(nèi)P水平會呈現(xiàn)低水平狀態(tài)。Humaindan P等[37]研究認(rèn)為，性腺激素功能正常者由于GnRH-α的降調(diào)節(jié)作用，可對LH產(chǎn)生過度抑制并導(dǎo)致雄激素底物缺乏，最終使雌激素水平下降，從而導(dǎo)致獲卵數(shù)、受精率和胚胎質(zhì)量均下降?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，很多補(bǔ)腎中藥具有雌激素樣作用，如補(bǔ)骨脂、紫石英、菟絲子、巴戟天、肉蓯蓉等，能克服IVF-ET中促排卵所引起的雌激素分泌不足的副反應(yīng)，亦具有提高黃體功能的作用，有利于早期妊娠，并能夠促進(jìn)促性腺激素(Gn)的合成與釋放，適時調(diào)整患者血清雌、孕激素的含量[38-39]。單志群等[40]運(yùn)用補(bǔ)腎調(diào)沖方藥于助孕技術(shù)前作為調(diào)理，能提高血清雌激素(E2)、孕激素(P)水平，使成熟卵子數(shù)量增加，并促進(jìn)再次IVF-ET獲得成功。葛明曉[41]等用補(bǔ)肝腎益氣血中藥提高取卵日卵泡液LH水平，促進(jìn)卵母細(xì)胞胞質(zhì)成熟，避免GnRH-α對垂體過度抑制，從而避免對胚胎質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。劉艷娟等[42]應(yīng)用具有補(bǔ)腎益氣活血功效的健胎液治療著床障礙的小鼠，發(fā)現(xiàn)其可以增加子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體量。胡興文等[43]通過觀察補(bǔ)腎活血方對小鼠FSH受體mRNA表達(dá)和FSH含量的影響，發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量補(bǔ)腎活血中藥治療組小鼠卵巢組織FSH受體表達(dá)的mRNA量以及FSH含量均比模型組高，差異有顯著性意義(P<0.05)，研究表明，補(bǔ)腎中藥具有促進(jìn)垂體分泌FSH，增加卵巢顆粒細(xì)胞表面FSH受體表達(dá)量的作用，從而提高卵巢對FSH的反應(yīng)性，降低Gn用量。

5 補(bǔ)腎中藥對細(xì)胞因子及其受體的影響

近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞因子與生殖過程的各個環(huán)節(jié)之間存在著密切關(guān)系，不同細(xì)胞因子間相互作用構(gòu)成一個井然有序的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),協(xié)同發(fā)揮生物活性功能。在IVF-ET周期中，血清及卵泡液多種細(xì)胞因子(如IL、TNF-α、INH、IFN-γ、IGF、ɑvβ3、LIF等)能影響卵泡的發(fā)育、卵細(xì)胞的成熟及黃體的形成，此外，移植前胚胎和母體的生殖道分泌許多生長因子，他們對胚胎發(fā)育、囊胚率、囊胚細(xì)胞數(shù)目、細(xì)胞的新陳代謝及凋亡都影響很大[44]。陳秋梅[45]等研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥對子宮內(nèi)膜的表皮生長因子受體(EGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、層黏連蛋白(LN)及其受體(LNR)、纖維連接蛋白(FN)和雌激素調(diào)節(jié)蛋白(PS2)等的表達(dá)均有影響。吳瑞瑾等[46]證實(shí)，對不明原因不孕患者服用養(yǎng)精種玉湯后，黃體中期子宮內(nèi)膜胰島素樣生長因子(IGF-Ⅱ)及其受體mRNA表達(dá)水平顯著高于治療前，推測通過補(bǔ)腎疏肝可以上調(diào)某些基因的表達(dá)，促進(jìn)黃體發(fā)育。葛明曉[47]等將行IVF-ET患者86例進(jìn)行隨機(jī)分組，中藥組于GnRH-α降調(diào)節(jié)同時口服補(bǔ)肝腎益氣血中藥1周。結(jié)果顯示，中藥組卵泡液TGF-βl(3.25±1.11)pg/L明顯高于對照組(2.21±1.08)pg/L(P<0.05),研究認(rèn)為，在IVF-ET周期中加入補(bǔ)肝腎益氣血中藥能提高卵泡液TGF-βl水平，改善胚胎質(zhì)量和發(fā)育潛能，從而提高胚胎種植率。張建偉[48]等將66例因輸卵管因素行IVF-ET的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，中藥組在垂體降調(diào)節(jié)同時加用補(bǔ)腎中藥。結(jié)果顯示，中藥組卵泡液IL-1β(60.85±12.09)ng/ml顯著高于西藥組(53.93±11.78)ng/ml，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究表明，補(bǔ)腎中藥能協(xié)同促排卵藥，通過對卵泡液IL-1β水平的調(diào)控，提高超排周期的卵細(xì)胞成熟度，進(jìn)而改善移植胚胎的質(zhì)量。連方[49]等將80例行IVF-ET患者隨機(jī)分為中藥組(38例)及對照組(42例)，中藥組在COH的同時服用二至天癸方。結(jié)果顯示，中藥組卵泡液LIF水平明顯高于對照組(P<0.01)，與對照組比較,中藥組優(yōu)質(zhì)卵率、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及臨床妊娠率均顯著提高(P<0.05)。結(jié)果表明，補(bǔ)腎調(diào)沖方藥通過增加卵泡液LIF水平、激活卵泡微環(huán)境LIF活性的充分表達(dá)可以明顯提高卵細(xì)胞及胚胎質(zhì)量,有利于卵子受精、胚胎卵裂,從而提高臨床妊娠率，改善IVF-ET妊娠結(jié)局。

6 小結(jié)

綜上所述，補(bǔ)腎中藥在IVF-ET中的作用不是線性的，而是多層次、多途徑、多靶點(diǎn)的，是一種整體調(diào)節(jié)，是從宏觀上調(diào)節(jié)不孕患者機(jī)體的內(nèi)分泌環(huán)境，并且與西醫(yī)助孕技術(shù)的微觀治療起相輔相成的作用。目前，補(bǔ)腎中藥介入IVF-ET已經(jīng)取得了一定的成績，但尚缺乏有效的、權(quán)威性臨床驗(yàn)證資料，但是缺少證據(jù)并不等于缺少療效[50]，因此必須不斷總結(jié)前人的經(jīng)驗(yàn)，大量進(jìn)行研究分析，進(jìn)一步探索補(bǔ)腎中藥改善IVF-ET妊娠結(jié)局及其作用機(jī)制,為中醫(yī)藥在IVF-ET中的應(yīng)用提供更加有力的臨床依據(jù)，一定會為不孕不育癥的治療開拓更加廣泛的前進(jìn)道路。

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徐小芳(1991-),女，湖北中醫(yī)藥大學(xué)2014級中西醫(yī)結(jié)合婦科專業(yè)碩士研究生。

2016-06-21

R285

A

1002-2406(2017)01-0127-05

修回日期：2016-07-15