酒精相關(guān)性癡呆和認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

張海紅，劉永飛

（江西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，南昌市330052）

·綜述·

酒精相關(guān)性癡呆和認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

張海紅★，劉永飛

（江西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，南昌市330052）

近年來，過量飲酒相關(guān)的癡呆受到廣泛關(guān)注，過量及長(zhǎng)期飲酒可能導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能永久性損害。酒精相關(guān)性癡呆的認(rèn)知表現(xiàn)包括大腦皮層和皮層下病理，最常見的認(rèn)知障礙表現(xiàn)在視空間功能以及記憶和執(zhí)行能力上。關(guān)于長(zhǎng)期飲酒相關(guān)性癡呆綜合癥的特點(diǎn)或其與韋尼克-科薩科夫綜合征之間的關(guān)系還沒有達(dá)成共識(shí)。酒精相關(guān)性癡呆患者大部分為男性，往往與社會(huì)隔絕，缺乏社會(huì)支持有關(guān)。堅(jiān)持戒酒可使該類患者的腦結(jié)構(gòu)和功能得到部分恢復(fù)。

酒精相關(guān)性癡呆；韋尼克腦??；科薩科夫綜合征；認(rèn)知障礙

酒精濫用是世界公認(rèn)的社會(huì)危害，長(zhǎng)期過度飲酒或酗酒將導(dǎo)致酒精依賴及急、慢性酒精中毒，可能引起大腦結(jié)構(gòu)和功能永久損害[1]。其中，癡呆是一種無意識(shí)障礙的獲得性進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙綜合征,可表現(xiàn)出不同程度的記憶、語言、視空間功能障礙、人格異常及認(rèn)知能力降低，且影響其社會(huì)、生活、職業(yè)功能。盡管如此，長(zhǎng)期飲酒相關(guān)的癡呆綜合癥的特點(diǎn)或其與韋尼克-科薩科夫綜合征（Wernicke-Korsakoff syndrome，WKS）之間的關(guān)系還沒有達(dá)成共識(shí)。近年來，隨著人口數(shù)量劇增，人口老齡化以及人們對(duì)健康的重視，研究人員對(duì)酒精相關(guān)的問題越來越重視。目前，酒精相關(guān)性癡呆（alcohol-related dementia，ARD）或認(rèn)知障礙的發(fā)病原因、飲酒量和飲酒時(shí)間與ARD的關(guān)系、影響ARD評(píng)估的因素、以及不同國家描述ARD使用的術(shù)語等方面仍存在爭(zhēng)議，考慮到關(guān)于ARD的這些爭(zhēng)議，我們嘗試針對(duì)ARD的疾病分類和患病率、病理生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)和臨床思考等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 酒精相關(guān)性癡呆的疾病分類和患病率

1.1 疾病分類學(xué)研究

國際疾病分類ICD-10和精神障礙診斷及統(tǒng)計(jì)手冊(cè)DSM-5對(duì)于ARD的描述并不相同。根據(jù)ICD-10，“酒精所致遺忘綜合征”表現(xiàn)為近期和遠(yuǎn)期記憶障礙，但保留瞬間記憶?？扑_科夫綜合征歸為“遲發(fā)性精神障礙”，由精神活性物質(zhì)誘發(fā)，表現(xiàn)為認(rèn)知和人格的改變。

DSM-5中“酒精引起的持久性癡呆”具有飲酒相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙的特征，將其他原因引起的癡呆排除在外。在DSM-5中，WKS歸類為“酒精引起的持久性記憶障礙”，以記憶障礙為主要診斷特征。盡管酒精引起的持久性癡呆和酒精所致遺忘綜合征這些術(shù)語仍在使用，但許多臨床醫(yī)生更喜歡使用“輕度認(rèn)知功能障礙”，因?yàn)樗芨‘?dāng)?shù)伢w現(xiàn)異質(zhì)性特征、避開與“癡呆”和“酒精”相關(guān)的特征，并且可以將ARD與其他退行性疾病區(qū)分開。

Oslin等試圖通過規(guī)范飲酒標(biāo)準(zhǔn)來提高ARD診斷的有效性和可靠性。他們認(rèn)為，ARD的診斷需要同時(shí)考慮飲酒時(shí)間、飲酒嚴(yán)重程度和最小戒酒時(shí)間。至今，只有少數(shù)研究采用了這些標(biāo)準(zhǔn)，要確立下來還需要進(jìn)行繼續(xù)研究[11]。目前，ARD的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要由臨床判斷來指導(dǎo)，只有極少數(shù)科學(xué)有效的指導(dǎo)原則可供參考。

1.2 流行病學(xué)研究

由于缺乏確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)對(duì)ARD患病率的評(píng)價(jià)也不相同。Ritchie等綜述研究表明癡呆患者濫用酒精的比例較高（9%-22%），而酗酒人群癡呆的患病率達(dá)10%-24%[12]。目前，大部分癡呆病例都?xì)w因于阿爾茨海默病、血管因素、路易體癡呆。酒精相關(guān)性癡呆很大程度上被忽略或被認(rèn)為是一個(gè)共病因子[13]。大量研究發(fā)現(xiàn)飲酒量與飲酒引起的認(rèn)知障礙之間呈現(xiàn)J型或U型關(guān)系。輕、中度飲酒患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更低而重度飲酒患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高[14，15]。

ARD患病率的數(shù)據(jù)主要來自年輕人和中年人。在一項(xiàng)英國流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)約10%的ARD患者低于65歲。 澳大利亞的一項(xiàng)入院分析中，癡呆患者中有1.4%為ARD患者，而22%的癡呆患者患病年齡低于65歲[16]。因此，我們可以預(yù)測(cè)，假如繼續(xù)長(zhǎng)期飲酒，未來ARD的患病率將會(huì)更高。

ARD患者通常為男性、身心共病，很大一部分患者為未婚、缺乏家庭或朋友的關(guān)心，與社會(huì)脫離是影響ARD的診斷和治療效果的重要因素。

在發(fā)達(dá)國家，大部分WKS患者與濫用酒精有關(guān)。事后調(diào)查研究認(rèn)為，一般人群WKS患病率達(dá)1%-2%，酒精濫用人群患病率為10%[7]。不同國家統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)不同。荷蘭患病率為十萬分之四十八，而1995年蘇格蘭患病率估計(jì)為十萬分之八[17]。醫(yī)院住院患者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)KS和WE的發(fā)病率分別為0.05%和0.03%[16]。為確定總體患病率，我們需要通過使用標(biāo)準(zhǔn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)做進(jìn)一步的流行病學(xué)研究，提高識(shí)別潛在WKS神經(jīng)病理的準(zhǔn)確性。

2 酒精相關(guān)性癡呆的病理生理學(xué)

解剖學(xué)顯示，78%的酒精中毒患者存在一定程度的大腦病理改變[2]。神經(jīng)影像和神經(jīng)病理學(xué)顯示，前額葉皮層、下丘腦和小腦出現(xiàn)白質(zhì)（在前額葉皮質(zhì)、小腦、胼胝體中最突出）顯著減少和神經(jīng)元缺失[3]。酒精中毒患者大腦額葉容易受到損害，常見的報(bào)道包括大腦萎縮、糖代謝改變以及神經(jīng)元密度的顯著降低。Harper[1]等認(rèn)為濫用酒精的大腦病理有兩種：一種是永久性病變，另一種是暫時(shí)性病理改變。盡管這些發(fā)現(xiàn)能反映長(zhǎng)期飲酒引起的大腦一般結(jié)構(gòu)改變，但是臨床上ARD應(yīng)具有的特征性病變和潛在的神經(jīng)病理過程還處在爭(zhēng)議中。目前，主要有兩種假說，一種是神經(jīng)毒性假說，另一種是維生素B1缺乏假說。

神經(jīng)毒性假說認(rèn)為長(zhǎng)期飲酒能引起谷氨酸鹽興奮性中毒、氧化應(yīng)激、破壞神經(jīng)形成而導(dǎo)致神經(jīng)元缺失[4]。反復(fù)酗酒和戒酒期由谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性中毒促進(jìn)神經(jīng)損傷，這種興奮性中毒是通過上調(diào)N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體介導(dǎo)的，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)氧化應(yīng)激的鈣離子增加，同時(shí)引起M膽堿受體減少。神經(jīng)毒性假說主要來自動(dòng)物研究。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，劑量相關(guān)的酒精誘發(fā)的大腦結(jié)構(gòu)損傷（海馬、下丘腦和小腦損傷），與患者出現(xiàn)記憶和學(xué)習(xí)障礙是相一致的[5]。在基底前腦中，與注意力、學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞也受到長(zhǎng)期飲酒的影響。影像學(xué)研究證明，在沒有任何營養(yǎng)缺陷、肝功能障礙及腦損傷的患者中，發(fā)現(xiàn)了胼胝體、腦橋和小腦的結(jié)構(gòu)異常[6]。戒酒能使活動(dòng)能力和認(rèn)知能力提高，并且能改善白質(zhì)萎縮的狀況，而重新飲酒，將再次使大腦功能受到破壞[6]。然而，這些變化與神經(jīng)毒性的關(guān)系還有待進(jìn)一步確立[1]。

維生素B1缺乏假說認(rèn)為，維生素B1缺乏是ARD形成的主要因素。它認(rèn)為酒精相關(guān)性認(rèn)知障礙患者維生素B1缺乏的風(fēng)險(xiǎn)特別高，這不僅僅是因?yàn)槿狈ι攀碃I養(yǎng)，而是因?yàn)榫凭苯痈蓴_維生素B1的代謝[7]。韋尼克腦?。╓ernicke’s encephalopathy，WE）和科薩科夫綜合征（Korsakoff syndrome，KS）是維生素B1缺乏假說的主要基礎(chǔ)，維生素B1缺乏能導(dǎo)致韋尼克腦病。韋尼克腦病是一種急性神經(jīng)障礙，臨床表現(xiàn)出眼球運(yùn)動(dòng)障礙、小腦功能障礙和精神錯(cuò)亂三聯(lián)征，病理學(xué)上定義為室旁和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)神經(jīng)元缺失和出血性病變。韋尼克腦病很可能是KS和ARD主要的潛在病理。

長(zhǎng)期的韋尼克腦病會(huì)引起嚴(yán)重記憶障礙綜合征，即科薩科夫綜合征?？扑_科夫綜合征與韋尼克腦病病理相似，并且常常在韋尼克腦病之后出現(xiàn)，因此，常被稱為韋尼克-科薩科夫綜合征（WKS）。WKS患者與沒有WKS的嗜酒患者相比，具有相似但更嚴(yán)重的病變，表現(xiàn)為區(qū)域腦容量不足（乳頭體、丘腦，小腦半球、小腦蚓體）。動(dòng)物模型顯示，酒精神經(jīng)毒性和維生素B1缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)毒性引起的大腦病理改變相似，這些變化包括額葉腦容量縮小、基底前腦細(xì)胞損失和海馬乙酰膽堿功能減退[8]。

由于對(duì)WKS的描述不同，以及缺乏直接的ARD病理學(xué)證據(jù)，因此，有研究認(rèn)為ARD是WKS的變體[9]。也有研究認(rèn)為，ARD和WKS是具有重疊臨床癥狀但截然不同的兩種疾病[10]。

3 酒精相關(guān)性癡呆的神經(jīng)心理學(xué)研究結(jié)果

目前，關(guān)于酒精引起的特定的認(rèn)知和行為變化只有有限的調(diào)查研究。酒精對(duì)認(rèn)知功能具有急性和慢性的影響。直接的酒精中毒會(huì)損傷大部分認(rèn)知能力，超量使用酒精可能會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制和昏迷，長(zhǎng)期飲酒急性戒斷會(huì)導(dǎo)致震顫、幻覺、激動(dòng)、痙攣[5]。與其他類型的癡呆不同，ARD無法表明患者出現(xiàn)語言障礙[10]。與阿爾茨海默癥相比，ARD在語義任務(wù)和非文字記憶方面表現(xiàn)更好。然而，與健康對(duì)照組相比，ARD在視空間功能方面表現(xiàn)較差，ARD患者工作記憶和執(zhí)行功能方面存在不足。最近的一項(xiàng)SPECT研究報(bào)道，ARD患者的額葉皮質(zhì)、基底核和丘腦局部腦血流量減少，表明ARD的臨床表現(xiàn)與大腦皮層和皮層下病理有關(guān)[18]。

目前，已有大量關(guān)于WKS的神經(jīng)心理學(xué)研究?；颊咄ǔＳ杏洃浾系K，典型的表現(xiàn)有順行性遺忘和往事記憶受損，而內(nèi)隱記憶和程序記憶相對(duì)影響較小。除記憶之外的其他認(rèn)知功能也受到影響，比如執(zhí)行功能障礙、視覺感知困難以及工作記憶障礙。Bowden等認(rèn)為，把WKS的慢性期稱為“類似癡呆的退化”或ARD比“嚴(yán)重的選擇性失憶”更恰當(dāng)[19]。

WKS和ARD早期的認(rèn)知表現(xiàn)是動(dòng)態(tài)變化的[20]。與其他類型癡呆不同的是，ARD患者戒酒一周，即能恢復(fù)許多與重度飲酒相關(guān)的障礙，但認(rèn)知能力的進(jìn)一步恢復(fù)可能需要持續(xù)數(shù)年[4]。當(dāng)前的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)顯示，如果堅(jiān)持戒酒，酒精相關(guān)腦損傷至少有部分結(jié)構(gòu)和功能可以恢復(fù)。短期戒酒后執(zhí)行功能、工作記憶、知覺和運(yùn)動(dòng)障礙仍會(huì)持續(xù)，表明額葉皮質(zhì)小腦功能受到損害[21]。

酒精相關(guān)性認(rèn)知能力下降的情況和恢復(fù)速度受到多種因素的影響，如近期飲酒量、戒酒時(shí)間、年齡、性別、教育、營養(yǎng)狀況和遺傳因素等。研究發(fā)現(xiàn)，飲酒期和飲酒量與認(rèn)知表現(xiàn)的惡化相關(guān)，并決定了認(rèn)知能力恢復(fù)的速度和程度[6]。長(zhǎng)期飲酒的老年人認(rèn)知障礙更加嚴(yán)重，即使禁酒，恢復(fù)的可能性也更小。女性更容易產(chǎn)生認(rèn)知障礙，低文化水平與較差的恢復(fù)能力有關(guān)。有酒精依賴家族史可能更易于產(chǎn)生酒精相關(guān)性認(rèn)知功能障礙[4]。

4 酒精相關(guān)性癡呆的臨床思考與展望

由于對(duì)ARD描述的不同以及缺乏特定的大腦病理學(xué)，使得ARD的診斷較困難。ARD和WKS患者的評(píng)價(jià)和管理需要考慮大量的臨床問題，包括確定被調(diào)查者的營養(yǎng)和飲酒史，慢性酒精濫用者和疑似WE應(yīng)立即注維生素B1[22]，同時(shí)糾正其他維生素和電解質(zhì)缺乏，尤其是鎂和煙酸。如果在診斷早期（48-72小時(shí)）注射足夠的維生素B1，可能逆轉(zhuǎn)WE和WKS。未注射足夠劑量的維生素B1可能導(dǎo)致高達(dá)20%的WE死亡率，或發(fā)展為KS和ARD[23]?？诜S生素B1因達(dá)不到足夠的血藥濃度而無效[24]，但關(guān)于維生素B1最優(yōu)劑量、給藥頻率、給藥途徑、治療時(shí)間還沒達(dá)成共識(shí)。此外，應(yīng)該持續(xù)評(píng)估認(rèn)知功能狀態(tài)，監(jiān)測(cè)認(rèn)知功能的變化；研究酒精相關(guān)性認(rèn)知障礙的關(guān)鍵特征有助于區(qū)別神經(jīng)退行性疾病。長(zhǎng)期飲酒或重度飲酒者更需要評(píng)估和診斷ARD和WKS的可能。戒酒通常能改善認(rèn)知功能，但需要長(zhǎng)達(dá)甚至幾個(gè)月的時(shí)間，但認(rèn)知功能各方面的改善并不一定會(huì)同時(shí)以及相同程度的出現(xiàn)。例如，戒酒幾年后仍可以觀察到視覺空間功能缺陷，這可能與右頂葉皮層容積減小有關(guān)[25]。徹底戒酒、鍛煉和健康的飲食對(duì)酒精依賴者很重要。對(duì)于有認(rèn)知障礙的患者，需要來自社會(huì)的支持和適當(dāng)?shù)挠洃浻?xùn)練。

研究結(jié)果表明，ARD和WKS具有顯著的共性。大量的研究試圖將ARD和WKS區(qū)別開來，然而，目前還沒有有效的方法。ARD可能與WKS的潛在病理相關(guān)，術(shù)語“ARD”在臨床上的使用也還處于爭(zhēng)議中，如何更好的理解酒精相關(guān)性認(rèn)知障礙還有待進(jìn)一步的探索。

ARD患者通常由于身體并發(fā)癥進(jìn)行入院治療，因此，我們應(yīng)該警惕、識(shí)別并及時(shí)進(jìn)行處理。ARD和酒精相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙是一個(gè)還未被意識(shí)到的問題，為防止它的流行我們應(yīng)該采取相應(yīng)的行動(dòng)。

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Development in the study of alcohol-related dementia and cognitive impairment

ZHANG Hai-hong, LIU Yong-fei
(Jiangxi health vocational college, Nanchang 330052)

Recently, dementia related to excessive alcohol use has

a lot of interest, excessive and prolonged alcohol use may lead to permanent structural and functional damage to the brain. The cognitive feature of alcohol related dementia appears to involve both cortical and subcortical pathology, and defi cits are most frequently observed on tasks of visuospatial function as well as memory and executive tasks. There is little consensus on the characteristics of a dementia syndrome related to sustained alcohol use or its relationship to Wernicke-Korsakoff syndrome.ARD patients are mostly males, socially isolated, and do not have social support. Individuals with alcohol-related disorders may partially recover from both structurally and functionally damage, if abstinence is maintained.

alcohol-related dementia; Wernicke’s encephalopathy; Korsakoff syndrome; cognitive impairment

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.06.018

張海紅（1987.05-），女，漢族，碩士研究生學(xué)歷，講師。主要研究方向：藥理學(xué)。

★通訊作者：張海紅，郵箱：476481869@qq.com。

2017-05-08；

2017-05-31）