腸道菌群與炎癥性腸病的相關(guān)性探討

孫艷君,楊 銳,賈勝男,呂愛鵬,太京華

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 胃腸內(nèi)科,吉林 長春130000)

*通訊作者

腸道菌群與炎癥性腸病的相關(guān)性探討

孫艷君,楊 銳,賈勝男,呂愛鵬,太京華*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 胃腸內(nèi)科,吉林 長春130000)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類發(fā)生于腸道的非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，以腹痛、腹瀉和體重下降為主要表現(xiàn)。普遍研究認(rèn)為炎癥性腸病(IBD)發(fā)病主要由環(huán)境因素、遺傳易感因素、腸道屏障功能障礙、免疫功能異常及腸道菌群失調(diào)等多種因素相互作用所致。本文就腸道菌群與炎癥性腸病的相關(guān)性研究做一綜述。

1 腸道菌群與炎癥性腸病

1.1 正常腸道菌群

現(xiàn)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)人體腸道內(nèi)的細(xì)菌與腸道的免疫功能系統(tǒng)存在明顯的相關(guān)性，前者可觸發(fā)人類腸道的免疫炎癥反應(yīng)，尤其對于遺傳易感個(gè)體，極易引起IBD的發(fā)生。對于健康成人來說，腸道內(nèi)的菌群種屬可達(dá)上千余種，而細(xì)菌的總數(shù)更是宿主細(xì)胞的10余倍，其數(shù)量可達(dá)100萬億。正常生理狀態(tài)下，人類腸道內(nèi)的菌群種屬主要包括厭氧菌、兼性厭氧菌、需氧菌，其中前者的數(shù)量占據(jù)主導(dǎo)地位[1]。這些細(xì)菌主要分布于結(jié)腸和末端小腸，以結(jié)腸最多。細(xì)菌大多覆于腸道黏膜的表面生存，其可粘附于表面的腸上皮細(xì)胞形成一層細(xì)菌的生物膜，最終可影響腸道營養(yǎng)物質(zhì)的代謝、通透性的變化及腸道免疫系統(tǒng)功能。腸道菌群的各個(gè)細(xì)微成員在種類乃至數(shù)量上始終在一定的范圍內(nèi)波動(dòng)，形成一種動(dòng)態(tài)平衡，將這種狀態(tài)稱之為腸道微生態(tài)平衡[2]。腸道內(nèi)微生態(tài)的構(gòu)成具有時(shí)間與空間的特異性,通過順產(chǎn)的嬰兒，其早期腸道內(nèi)的菌群與母體陰道內(nèi)的菌群類似，而經(jīng)剖宮產(chǎn)的嬰兒其腸道菌群的分布則與之不同。研究表明，近1歲嬰兒的腸道微生態(tài)水平已與健康成人相當(dāng)。正常的腸道群菌具有以下作用：(1)參與腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝[3]；(2)防止外界有害病菌和病毒的入侵與繁殖[4，5];(3)調(diào)節(jié)腸道免疫功能；(4)促進(jìn)腸道黏膜細(xì)胞的生長，延緩機(jī)體的衰老及抑制腸道多種腫瘤的發(fā)生。綜上，微生物群可增強(qiáng)宿主新陳代謝能力，并有助于維持腸道微生態(tài)平衡[6]。

1.2 腸道菌群與IBD

現(xiàn)多項(xiàng)研究表明IBD患者的腸道微生態(tài)平衡被打破，其中厭氧菌的數(shù)量明顯增加，益生菌數(shù)量顯著減少，而潛在的致病菌數(shù)量日益增加。現(xiàn)普遍認(rèn)同腸道內(nèi)細(xì)菌作為IBD發(fā)病過程中的啟動(dòng)和促進(jìn)因素，在IBD的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。

1.2.1 腸道菌群失調(diào) 研究證明IBD患者存在腸道菌群失調(diào)：(1)菌群多樣性較正常人降低，優(yōu)勢菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增加，及優(yōu)勢菌的各單菌種的比例失調(diào)[7，8];(2)腸道菌群數(shù)量和比例發(fā)生改變；(3)無菌無炎癥。已有學(xué)者對已喪失正常免疫功能的IBD模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)在腸道無菌的狀態(tài)下，不會(huì)引起腸道的炎癥反應(yīng)[9]；而當(dāng)腸道內(nèi)的細(xì)菌恢復(fù)至動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)時(shí)，則會(huì)誘發(fā)出明顯的炎癥反應(yīng)[10]。此外研究表明，IBD患者腸道炎性病變的發(fā)生與所在腸段的細(xì)菌數(shù)量存在明顯的相關(guān)性，如結(jié)腸、直腸及回腸等部位的發(fā)生幾率明顯增高。

1.2.2 腸道菌群的作用途徑 目前研究認(rèn)為腸道內(nèi)菌群可引發(fā)腸道的炎癥反應(yīng)，其途徑為：(1)菌群的失調(diào)導(dǎo)致腸道內(nèi)的有害菌群數(shù)目迅速增長，其釋放的腸毒素可致腸黏膜的通透性增強(qiáng)，產(chǎn)生的免疫抑制性蛋白致使機(jī)體免疫功能障礙；(2)不斷增長的有害菌群可直接侵襲、損傷腸上皮細(xì)胞，使腸道的黏膜屏障遭受破壞[11]；(3)某些生長過速的細(xì)菌通過影響腸上皮細(xì)胞的物質(zhì)及能量代謝觸發(fā)腸道的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起腸黏膜的破壞；(4)腸道的黏膜屏障功能缺陷，腸壁屏蔽功能減退，腸道菌群及產(chǎn)物易位，進(jìn)一步損傷腸道的黏膜屏障，形成惡性循環(huán)，加重腸道炎癥反應(yīng)；(5)喪失正常免疫功能的腸道對已經(jīng)失調(diào)的腸道菌群不能耐受；(6)某種特異性致病菌感染[12]。

1.2.3 常見細(xì)菌列舉 研究表明，多種細(xì)菌與IBD發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，如難辨梭狀芽孢桿菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌[13，14]，能通過黏附于腸黏膜上皮細(xì)胞對其進(jìn)行破壞，并誘導(dǎo)IBD復(fù)發(fā)，seksik等[15]研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期的CD與緩解期及健康人相比，擬桿菌屬的多樣性減少，表明腸道內(nèi)菌群的多樣性可隨疾病所處的不同時(shí)期而發(fā)生變化。Hamme[16]報(bào)道：CD患者中，厚壁菌屬的多態(tài)性在結(jié)腸型患者中呈上升趨勢，而在回腸型患者中則呈下降趨勢，說明同一疾病，發(fā)病部位不同，腸道內(nèi)菌群的多態(tài)性各異。針對UC患者，Schwiertz等利用熒光免疫定量PCR的方法來檢測此類患者糞便中的雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)該菌數(shù)量明顯下降[17]。Andoh等同樣使用16S-rRNA基因PCR檢測方法檢測潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便中的細(xì)菌數(shù)，發(fā)現(xiàn)處于活動(dòng)期的患者，其梭菌屬數(shù)量比緩解期有明顯下降，而擬桿菌屬相反[18]。Sepehri等將IBD患者直腸黏膜中分離出來的大腸埃希菌種植于巨噬細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)UC組分離的菌株存活率最高，然而細(xì)菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)生存及繁殖的能力與細(xì)菌的侵襲力存在明顯相關(guān)性，說明UC患者腸道內(nèi)分離的大腸埃希菌較對照組相比，前者的侵襲能力更強(qiáng)[19]。

更有學(xué)者將UC病人中大腸埃希菌中的fimA毒力基因與炎性因子相聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)攜帶fimA基因的患者血清中IL-6、CRP、TNF-α等的濃度都明顯升高，認(rèn)為大腸埃希菌的fimA基因與UC患者慢性炎癥的起始與持續(xù)有關(guān)[20]。Chassaing等[21]通過研究糞便中菌群分布情況，得出糞便中大腸桿菌與梭狀芽孢桿菌的比值對于評估IBD患者腸道菌群失調(diào)程度有著重要意義。以上資料證明，IBD患者中的腸道菌群的微生態(tài)平衡已被打破。

2 IBD的治療

2.1 微生態(tài)制劑治療IBD

微生態(tài)制劑主要包括益生菌(probiotics)和益生元(prebiotics)，本文僅簡單闡述前者在IBD治療中的應(yīng)用。

益生菌的主要作用機(jī)制可概括如下[22]：(1)競爭黏附位點(diǎn)和營養(yǎng)物質(zhì)；(2)維持腸道正常菌群平衡；(3)增強(qiáng)腸黏膜屏障功能；(4)調(diào)節(jié)腸黏膜免疫耐受；(5)干擾腸道炎癥反應(yīng)；(6)抑制腸道上皮細(xì)胞凋亡。近年有研究者[23]針對雙歧桿菌治療UC患者的療效進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明應(yīng)用益生菌的CD患者的臨床癥狀得到緩解，同時(shí)其組織評分降低且病理活檢提示活動(dòng)性逐步降低。應(yīng)用益生菌治療的患者，其腸道黏膜內(nèi)的雙歧桿菌數(shù)量與日俱增。現(xiàn)今，利用已有學(xué)者細(xì)菌物種基因改造工程產(chǎn)生免疫抑制介質(zhì)即IL-10[24]和抗氧化酶即超氧化物歧化酶-SOD[24-26]，這些物質(zhì)對于促進(jìn)腸粘膜愈合、下調(diào)腸道炎癥反應(yīng)有重大意義。在美國，大腸桿菌和混合益生菌在CD患者中的應(yīng)用被視為A級推薦[27]；同時(shí)，ECCO指南指出混合益生菌的應(yīng)用有利于輕至中度UC患者維持緩解[28]。由此得出益生菌可改善炎癥性腸病患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)腸道菌群，甚至達(dá)到臨床緩解。

2.2 糞菌移植與IBD

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對于難辨梭菌狀芽孢桿菌感染、IBD、頑固性便秘及腸道免疫缺陷等疾病，糞菌移植已被認(rèn)同為一種新型治療手段。1988年，初次將具有正常功能的健康人的糞便菌群轉(zhuǎn)移至活動(dòng)型UC患者中，不僅患者的臨床癥狀得到明顯緩解，并取得了組織學(xué)上的治愈[29]。1989年，Bennet與Binkman在《Lanceet》雜志上首次報(bào)道應(yīng)用FMT治療UC取得很好的療效，而且患者正是研究者本人。2003年報(bào)道[30]了經(jīng)過糞菌移植后的6例反復(fù)發(fā)作性UC患者，其達(dá)到了臨床緩解，且內(nèi)鏡及組織病理學(xué)也證實(shí)了該技術(shù)的驚人療效。2013年，首例應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植(經(jīng)中消化道)成功治療嚴(yán)重CD合并腸內(nèi)瘺感染，隨訪1年，維持緩解。

最近，Colman等[31]針對糞菌移植治療IBD的方法進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，122名IBD患者應(yīng)用糞菌移植后緩解率可達(dá)45%，其中各亞組中UC患者和CD患者的臨床緩解率分別為22.0%和60.5%。同時(shí)我國南京醫(yī)科大的第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心復(fù)雜腸病團(tuán)隊(duì)將糞菌移植作為難治性IBD的關(guān)鍵挽救治療，并取得了良好療效。

在IBD的治療研究中，不斷涌現(xiàn)出益生菌、糞菌移植等方法，但這些方法并非對所有IBD有效，有待進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)研究表明IBD的發(fā)病與環(huán)境因素、腸道菌群、腸道免疫功能等多因素相關(guān)，但就其各自明確的作用機(jī)制尚未完全清楚，有待進(jìn)一步闡明。隨著今后對腸道菌群及腸道免疫功能研究的不斷深入，將對探索IBD的發(fā)生、發(fā)展及其治療起到重要作用。

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