白癜風(fēng)發(fā)病過程研究進(jìn)展

鄧 莉 韓曉鳳 徐 偉 鄭文豪 刁慶春

?

白癜風(fēng)發(fā)病過程研究進(jìn)展

鄧 莉1,2韓曉鳳2徐 偉2鄭文豪2刁慶春1,2

白癜風(fēng)是皮膚科常見的色素脫失性疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要有遺傳、氧化應(yīng)激、黑素細(xì)胞丟失、免疫等學(xué)說，其發(fā)病可能經(jīng)歷了始動階段、效應(yīng)階段及致病階段，本文對其進(jìn)行了綜述。

白癜風(fēng)； 氧化應(yīng)激； 免疫

白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制目前有較多的學(xué)說，各種學(xué)說之間也有其相互作用關(guān)系，而在發(fā)病過程中，黑素細(xì)胞丟失被認(rèn)為是白癜風(fēng)發(fā)病中的關(guān)鍵事件，因?yàn)榘l(fā)病過程最終結(jié)果導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷或丟失。眾所周知，白癜風(fēng)現(xiàn)有的所有治療方法均難以達(dá)到滿意療效，因此明確其發(fā)病機(jī)制，了解其發(fā)病過程，可以指導(dǎo)臨床進(jìn)行有效的預(yù)防和治療。本文將綜合目前較為流行的幾種白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的學(xué)說，結(jié)合近期的文獻(xiàn)研究探討白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，闡述白癜風(fēng)可能的發(fā)病過程。

1 始動階段

1.1 遺傳因素 家族易感性研究顯示白癜風(fēng)是一種復(fù)雜的多因素、多基因水平的遺傳性疾病。流行病學(xué)研究顯示，在170名美國白人家庭中，20%的白癜風(fēng)患者至少有一個一級親屬也患此病[1]。同時(shí)也有研究顯示，在22對同卵雙生雙胞胎中，白癜風(fēng)共同發(fā)病率為23%，而在雙卵雙生雙胞胎中，白癜風(fēng)的共同發(fā)病率為0%[2]。除了這些流行病學(xué)的觀察性研究，也有許多的遺傳相關(guān)性研究證明了多種基因與白癜風(fēng)發(fā)病的相關(guān)性，并進(jìn)一步明確了白癜風(fēng)的易感性位點(diǎn)主要位于哪些染色體上，如染色體1,4,6,7,8,17以及22[3-5]。目前報(bào)道的白癜風(fēng)易感基因已有超過50種，然而在這些基因中，只有小部分在不同地區(qū)的人群研究中得到較好的重復(fù)性，包括DDR1,XBP1,NALP1等。DDR1位于染色體6p21，主要編碼跨膜受體酪氨酸激酶，如果這個基因發(fā)生改變，會導(dǎo)致黑素細(xì)胞與基底膜整合素CCN3的粘附性改變，從而使黑素細(xì)胞更容易丟失[6-8]。遺傳因素在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用機(jī)制可能是由于相關(guān)基因表達(dá)的變異，黑素細(xì)胞更容易被破壞。

1.2 環(huán)境因素 外傷、化學(xué)因素、心理因素及暴曬/曬傷等環(huán)境因素與白癜風(fēng)的發(fā)病也有著重要關(guān)系。

1.2.1 外傷 白癜風(fēng)患者正常皮膚在刮傷、抓傷、針刺等外傷刺激后，可能在該部位發(fā)生白癜風(fēng)的皮損表現(xiàn)，這種現(xiàn)象被稱為白癜風(fēng)的Koebner現(xiàn)象[9]。有學(xué)者研究白癜風(fēng)患者正常皮膚上的細(xì)小機(jī)械損傷可引起黑素細(xì)胞的脫失和經(jīng)表皮排出，可能是由于正常皮膚在外傷或摩擦后，受損部位的黑素細(xì)胞穿越到基底層上的各層皮膚中，從而導(dǎo)致黑素細(xì)胞減少或者消失。這種現(xiàn)象源于白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞與基底膜角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)在的粘附缺陷[10]。

1.2.2 化學(xué)因素 與白癜風(fēng)相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)主要有苯酚、鄰苯二酚等。有學(xué)者推測，這些衍生物由于在結(jié)構(gòu)上與酪氨酸十分相似，可經(jīng)過酪氨酸酶的作用轉(zhuǎn)化為黑素細(xì)胞殺傷性物質(zhì)[11]。最近研究表明，這些化學(xué)物質(zhì)的黑素細(xì)胞殺傷性作用加大的原因是酪氨酸相關(guān)蛋白，而非酪氨酸酶的作用。酪氨酸酶相關(guān)蛋白可能通過某種反應(yīng)，使化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，產(chǎn)生氧自由基，從而使患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)激活，通過氧化應(yīng)激途徑致黑素細(xì)胞損傷。

1.2.3 心理因素 白癜風(fēng)的發(fā)病被認(rèn)為與兒茶酚胺和5-羥色胺的代謝產(chǎn)物相關(guān)。5-羥色胺在抑郁及焦慮等癥狀的產(chǎn)生中有非常重要的作用，因此推測白癜風(fēng)發(fā)病與心理因素有關(guān)。Bonotis等[12]研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者在發(fā)病前經(jīng)歷的應(yīng)激性生活事件明顯高于正常對照組。因此做好白癜風(fēng)患者個體的心理評估，進(jìn)行合理的心理治療干預(yù)，對白癜風(fēng)患者的病情控制以及治愈也有一定作用。

1.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激機(jī)制作為白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制之一已經(jīng)得到了大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。Roberta等[13]研究結(jié)果表明，抗氧化可作為白癜風(fēng)一種有效的補(bǔ)充治療，能提高其他白癜風(fēng)治療方法的有效率。窄譜UVB治療白癜風(fēng)的療效已經(jīng)得到大多數(shù)人的認(rèn)可，Grimes等[14]通過研究得出窄譜UVB治療后患者血液紅細(xì)胞中的MDA水平顯著減少，GSH-Px的水平顯著增加，由此可知NB-UVB治療的主要作用機(jī)制是抗氧化應(yīng)激。也有部分學(xué)者認(rèn)為，氧化應(yīng)激不僅僅是白癜風(fēng)的發(fā)病因素，更是白癜風(fēng)發(fā)病的始動階段。Laddha等[15]研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者的發(fā)病早期(<3個月)血清中檢測到抗黑素細(xì)胞抗體較病程大于3個月的患者顯著減少。同時(shí),早期白癜風(fēng)患者相比病程較長的白癜風(fēng)患者紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化水平顯著提高。于是我們推測，氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是誘發(fā)白癜風(fēng)的始動因素。白癜風(fēng)患者血液及表皮中活性氧族(reactive oxygen Species, ROS)過度產(chǎn)生，一方面可能會直接破壞黑素細(xì)胞,引起異常蛋白釋放，這些異常蛋白有可能會作為自身抗原誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，另一方面可能刺激產(chǎn)生熱休克蛋白，熱休克蛋白作為一個報(bào)警信號，可激活抗原呈遞細(xì)胞，隨后啟動CD8+T細(xì)胞，產(chǎn)生黑素細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)[16，17]。

2 效應(yīng)階段

2.1 細(xì)胞免疫

2.1.1 固有免疫細(xì)胞 有學(xué)者認(rèn)為，在白癜風(fēng)的發(fā)病中，固有免疫是連接氧化應(yīng)激與適應(yīng)性免疫之間的橋梁。Richard等[18]研究發(fā)現(xiàn)在白癜風(fēng)患者的機(jī)體微環(huán)境中，固有免疫應(yīng)答處于異?；钴S的狀態(tài)。NK細(xì)胞在固有免疫應(yīng)答中有著非常重要的地位，以前的多項(xiàng)研究顯示，在白癜風(fēng)患者血液中NK細(xì)胞的數(shù)量明顯增加[19]。然而，具體是什么引起NK細(xì)胞的反應(yīng)性增加目前尚不清楚。但是，有研究表明，NK細(xì)胞的反應(yīng)性信號是由氧化應(yīng)激細(xì)胞釋放的，尤其是NKG2D受體及其配體，NKG2D受體及其配體在ULBP和MIC家族中屬于MHC I類蛋白，可以被應(yīng)激細(xì)胞誘導(dǎo)或者通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生，最終激活NK細(xì)胞，導(dǎo)致免疫微環(huán)境改變[20，21]。樹突狀細(xì)胞(DC)也是參與固有免疫的重要細(xì)胞之一。既往有較多研究表明白癜風(fēng)皮損的早期主要以樹突狀細(xì)胞浸潤為主，晚期則T細(xì)胞顯著增多，樹突狀細(xì)胞逐漸減少。樹突狀細(xì)胞具有吞噬功能并能遞呈抗原，當(dāng)樹突狀細(xì)胞接收到熱休克蛋白70提供的氧化應(yīng)激信號，可反應(yīng)性激活，識別黑素細(xì)胞相關(guān)抗原，并將黑素細(xì)胞相關(guān)抗原提呈至特異性T細(xì)胞，激發(fā)適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答。

2.1.2 T細(xì)胞 Wu等[22]研究顯示，白癜風(fēng)患者皮損周圍及外周血中通過流式細(xì)胞儀分離出的細(xì)胞，有大于90%的細(xì)胞為T細(xì)胞，同時(shí)并未在其中找到B淋巴細(xì)胞，因此我們可以推測T細(xì)胞直接參與黑素細(xì)胞的破壞，而T細(xì)胞主要是介導(dǎo)細(xì)胞免疫，說明細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)的發(fā)病中占有重要位置。是什么導(dǎo)致皮損處的T細(xì)胞增殖活化？有學(xué)者認(rèn)為這是由固有免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)共同介導(dǎo)的。抗原提呈細(xì)胞(APC)可以直接攝取黑素細(xì)胞相關(guān)抗原，增殖活化后向皮膚淋巴結(jié)趨化遷移，然后將黑素細(xì)胞相關(guān)抗原遞呈至淋巴結(jié)處的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化?；罨募?xì)胞毒性T細(xì)胞可以表達(dá)皮膚淋巴結(jié)相關(guān)抗原(CLA)，通過輸出淋巴管到達(dá)血液，向皮膚歸巢，在白癜風(fēng)皮損周圍大量浸潤，導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞[23]。Manuel等[24]研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損邊緣處皮膚活檢T細(xì)胞比率明顯高于非皮損處，且大部分為CD8+T細(xì)胞，僅少部分為CD4+T細(xì)胞。CD8表達(dá)于細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)上，而這些細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以高表達(dá)CLA，導(dǎo)致CTL到達(dá)皮膚后直接參與黑素細(xì)胞特異性的殺傷過程[25]。同時(shí)T細(xì)胞活化后，部分T細(xì)胞并未向皮膚遷徙，而是在淋巴結(jié)處轉(zhuǎn)化為效應(yīng)記憶性T細(xì)胞，當(dāng)白癜風(fēng)患者受到外傷或者免疫力降低時(shí)，可能會誘導(dǎo)效應(yīng)記憶性T細(xì)胞向損傷處遷移并誘導(dǎo)發(fā)生白癜風(fēng)的皮損反應(yīng)，這也可以解釋白癜風(fēng)患者常常在發(fā)生外傷后及摩擦部位出現(xiàn)同形反應(yīng)。CD4+T細(xì)胞在抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化和增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是CD4+T細(xì)胞的一部分，也可以發(fā)揮對細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化的抑制作用。然而應(yīng)激的黑素細(xì)胞可分泌低水平IL-6和IL-8，能對抗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞激活增強(qiáng)，同時(shí)也增強(qiáng)對黑素細(xì)胞的殺傷作用[26]。

2.2 體液免疫

2.2.1 黑素細(xì)胞相關(guān)抗原 目前已知的黑素細(xì)胞相關(guān)抗原主要包括酪氨酸酶(Tyr)，酪氨酸酶相關(guān)蛋白1(Trp1)和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2(Trp2)，黑素小體基質(zhì)蛋白(gp100),Malen A黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子FOX10，黑素聚集激素受體1(MCHR1)。Zhu等[27]近期的一項(xiàng)研究中通過蛋白質(zhì)譜鑒定，發(fā)現(xiàn)了一種新的白癜風(fēng)相關(guān)黑素細(xì)胞膜抗原，即Lamin A/C，對白癜風(fēng)自身免疫機(jī)制的研究有重要意義。在所有的黑素細(xì)胞相關(guān)抗原中與體液免疫相關(guān)的胞漿抗原有酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2。酪氨酸酶是黑素合成的關(guān)鍵酶。酪氨酸酶相關(guān)蛋白1和酪氨酸酶相關(guān)蛋白2是酪氨酸酶相關(guān)蛋白家族中重要的一員，與黑素的合成代謝密切相關(guān)。遺傳、環(huán)境、氧化應(yīng)激等因素可使黑素細(xì)胞損害，釋放黑素細(xì)胞相關(guān)性抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，直接對黑素產(chǎn)生破壞，同時(shí)黑素細(xì)胞相關(guān)抗原也可通過抗原遞呈細(xì)胞激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致黑素細(xì)胞的大量破壞。因此，泛發(fā)性白癜風(fēng)的發(fā)病可能與體液免疫相關(guān)。

2.2.2 自身免疫抗體 白癜風(fēng)患者常常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，甲狀腺炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，胰島素依賴型糖尿病等，同時(shí)在白癜風(fēng)患者的親屬中，患自身免疫病者也有顯著增多。近期的一項(xiàng)研究[28]通過對145例兒童的白癜風(fēng)患者與59名未患自身免疫性疾病的兒童進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)組共63例有甲狀腺功能異常，明顯高于正常對照組。同時(shí)13例白癜風(fēng)患者和1名對照組ANA表達(dá)陽性。在8例白癜風(fēng)兒童患者中檢測到所有的12個特異性抗體，其中最常見的是抗SSA/ro-60和抗SSA/ro-52。白癜風(fēng)組補(bǔ)體C3較對照組明顯降低。Laddha等[15]通過對427例白癜風(fēng)患者以及440名正常人進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者血清中的黑素細(xì)胞抗體水平及過氧化脂質(zhì)(LPO)水平明顯高于正常人，活動期白癜風(fēng)組高于穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者。由此可知，白癜風(fēng)的發(fā)病與自身免疫性抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。而白癜風(fēng)自身免疫抗體的產(chǎn)生主要由黑素細(xì)胞相關(guān)抗原作為自身抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生黑素細(xì)胞特異性抗體，從而發(fā)揮對黑素細(xì)胞的殺傷作用。

3 小結(jié)

綜上所述，白癜風(fēng)的遺傳背景、環(huán)境因素以及氧化應(yīng)激可導(dǎo)致黑素細(xì)胞的破壞，從而導(dǎo)致黑素細(xì)胞相關(guān)抗原暴露，通過抗原遞呈細(xì)胞將黑素細(xì)胞相關(guān)抗原提呈至特異性T細(xì)胞，最終產(chǎn)生T細(xì)胞對黑素細(xì)胞的特異性殺傷作用，導(dǎo)致白癜風(fēng)皮損的產(chǎn)生。在細(xì)胞免疫激活的同時(shí)可刺激B細(xì)胞活化，產(chǎn)生黑素細(xì)胞特異性抗體，抗體通過血液遷移至全身皮膚，最終可導(dǎo)致黑素細(xì)胞大量破壞丟失，造成白癜風(fēng)皮損全身性的擴(kuò)散。因此，白癜風(fēng)的治療不僅僅是針對局部皮損的治療，應(yīng)該是針對整個皮膚微環(huán)境的治療。

[1] Majumder PP, Nordlund JJ, Nath SK. Pattern of familial aggregation of vitiligo[J]. Arch Dermatol,1993,129(8):994-998.

[2] Alkhateeb A, Pamela RF, Thody A, et al. Epidemiology of vitiligo and associated autoimmune diseases in Caucasian probands and their families[J]. Pigment Cell Res,2003,16(3):208-214.

[3] Richard A, Spritz RA. Modern vitiligo genetics sheds new light on an ancient disease[J]. Dermatol,2013,40(5):310-318.

[4] Spritz RA. Recent progress in the genetics of generalized vitiligo[J]. J Genetics Genomics,2011,38(7):271-278.

[5] Tang XF, Zhang Z, Hu DY, et al. Association analyses identify three susceptibility Loci for vitiligo in the chinese han population[J]. J Invest Dermatol,2013,133(2):403-410.

[6] Caio CS, Liliane M, Gaby W, et al. Genetic variants of the DDR1 gene are associated with vitiligo in two independent Brazilian population samples[J]. J Invest Dermatol,2010,130(7):1813-1818.

[7] Faria R, Jung JE, Neto M, et al. Reduced immunohistochemical expression of discoidin domain receptor 1 (DDR1) in vitiligo skin[J]. Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(8):1057-1059.

[8] Stanca AB, Jin Y, Dorothy CB, et al. Comprehensive association analysis of candidate genes for generalized vitiligo supports XBP1, FOXP3, and TSLP[J]. J Invest Dermatol,2011,131(2):371-381.

[9] Geel NV, Speeckaert R, Wolf JD, et al. Clinical significance of Koebner phenomenon in vitiligo[J]. Br J Dermatol,2012,167(5):1017-1024.

[10] Kumar R, Parsad D, Kanwar AJ. Role of apoptosis and melanocytorrhagy: a comparative study of melanocyte adhesion in stable and unstable vitiligo[J]. British J Dermatol,2011,164(1):187-191.

[11] Johnson J. Could idiopathic vitiligo possibly be contact vitiligo?[J]. J AMA Dermatology,2013,68(4):AB189.

[12] Bonotis K, Pantelis K, Karaoulanis S,et al. Investigation of factors associated with health-related quality of life and psychological distress in vitiligo[J]. J Dtsch Dermatol Ges,2016,14(1):45-48.

[13] Roberta C, Federica D, Rossana C, et al. Evaluation of an oral supplement containing P hyllanthus emblica fruit extracts, vitamin E, and carotenoids in vitiligo treatment[J]. Dermatol Therapy,2015,28(1):17-21.

[14] Grimes PE, Hamzavi I, Lebwohl M, et al. The efficacy of afamelanotide and narrowband UV-B phototherapy for repigmentation of vitiligo[J]. J AMA Dermatology,2013,149(1):68-73.

[15] Laddha NC, Davied M, Mansur MS, et al. Vitiligo: interplay between oxidative stress and immuune system[J]. Exp Dermatol,2013,22(4):245-250.

[16] Liliana G, Elena D, Serena B, et al. Vitiligo: Pathogenetic hypotheses and targets for current therapies[J]. Current Drug Metabolism,2010,11(5):451-467.

[17] Dina M, Hebatallah D, Rehab H, et al. Analysis of oxidative stress status catalase and catechol-o-methyltransferase polymorphisms in egyptian vitiligo patients[J]. PLoS ONE,2014,9(6):1-7.

[18] Richard Y, Broady R, Huang YS. Transcriptome analysis reveals markers of aberrantly activated innate immunity in vitiligo lesional and non-lesional skin[J]. PLoS One,2012,7(12):1-12.

[19] Ferraroni N, Navickas R, Cacere C, et al. New insights in vitiligo: cellular immune response[J].The World Allergy Organization J,2015,8(1):A137.

[20] Ye hS, Li Z, Sen HN, et al. Scleritis and multiple systemic autoimmune manifestations in chronic natural killer cell lymphocytosis associated with elevated TCRalpha /beta+CD3+CD4-CD8-double -negative T cells[J]. Br J Ophthalmol,2010,94(6):748-752.

[21] Xie H, Zhou FB, Liu L, et al. Vitiligo: How do oxidative stress-induced autoantigens trigger autoimmunity?[J]. J Dermatol Science,2016,81(1):3-9.

[22] Wu JL, Zhou MN, Wan YS, et al. CD8+ T cells from vitiligo perilesional margins induce autologous melanocyte apoptosis[J]. Molecular Medicine Reports,2013,7(1):237-241.

[23] 胡文志，趙廣.白癜風(fēng)免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2013,9:27-29.

[24] Manuel SC, Mario GC, Renn SP, et al. Immunopathogenesis of Vitiligo[J]. Autoimmunity Reviews,2011,10(12):762-765.

[25] Antelo DP, Filgueira AL, Cunha JM. Reduction of skin-homing cytotoxic T cells (CD8+-CLA+) in patients with vitiligo[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed,2011,27(1):40-44.

[26] Dwivedi ME, Helen K, Naresh C, et al. Regulatory T cells in vitiligo: Implications for pathogenesis and therapeutics[J]. Autoimmunity Reviews,2015,14(1):49-56.

[27] Zhu MC, Liu CG, Wang DX, et al. Detection of serum anti-melanocyte antibodies and identification of related antigens in patients with vitiligo[J]. Genet Mol Res,2015,14(4):16060-16073.

[28] Cheng XF, Jiang YG, Yin ZY, et al. Pediatric patients with vitiligo in eastern china: abnormalities in 145 cases based on thyroid function tests and immunological findings[J]. Med Sci Monit,2015,21:3216-3221.

(收稿：2016-03-30 修回：2016-06-11)

·臨床研究·

Update of the pathogenesis of vitiligo

DENGLi1,2,HANXiaofeng2,XUWei2,ZHENGWenhao2,DIAOQingchun1,2.

1SouthwestMedicalUniversity,Sichuan646000,China;2DepartmentofDermatology,ChongqingTraditionalChineseMedicineHospital,Chongqing400010,China

DIAOQingchun,E-mail:qchdiao@vip.sina.come

Vitiligo is a common depigmentated disease, and its pathogenesis is associated with inheritance, oxidative stress, loss of melanocytes, immune and so on. The course of vitiligo includes initiating stage, effective stage and pathogenic stage, which was summarized in the article.

vitiligo; oxidative stress; immune

重慶市衛(wèi)計(jì)委基金項(xiàng)目(編號：ZY20140251)

1西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州,646000 2重慶市中醫(yī)院皮膚科,重慶,400010

刁慶春，E-mail: qchdiao@vip.sina.com