泮托拉唑鈉腸溶膠囊致雙下肢水腫1例

張晉秀，焦 萍，劉清艷，楊 紅（.西安市北方醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 70043；.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 700）

泮托拉唑鈉腸溶膠囊致雙下肢水腫1例

張晉秀1，焦 萍1，劉清艷2，楊 紅2（1.西安市北方醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710043；2.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021）

1例68歲男性患者，因14 d前進(jìn)食大量柿子后出現(xiàn)間斷上腹部疼痛入院。入院診斷為胃潰瘍、胃結(jié)石。初始治療給予注射用泮托拉唑鈉（80 mg，qd，ivgtt）抑制胃酸分泌，葡萄糖氯化鈉注射液（500 mL，qd，ivgtt）補(bǔ)液，碳酸氫鈉片（0.6 g，tid）等對(duì)癥治療。入院第2天行無痛胃鏡碎石治療，治療5 d后無腹痛、反酸、燒心等癥狀，無雙下肢水腫，辦理出院。出院時(shí)囑患者繼續(xù)口服碳酸氫鈉片（0.6 g，tid），泮托拉唑鈉腸溶膠囊（40 mg，1次/晨），膠體果膠鉍（0.15 g，qid），阿莫西林膠囊（1.0 g，bid），克拉霉素片（0.5 g，bid），5 d后復(fù)診?；颊叱鲈旱?天為進(jìn)一步碎石再次入院、入院體格檢查發(fā)現(xiàn)其雙下肢水腫，水腫區(qū)域包括足背、腳踝、小腿，手指按壓局部后有凹陷，體質(zhì)量增加2.3 kg，經(jīng)檢查，排除心源性、腎源性、肝源性及營(yíng)養(yǎng)不良性水腫，考慮因連續(xù)服用泮托拉唑鈉腸溶膠囊所致。二次入院第2天停用泮托拉唑鈉腸溶膠囊，予以呋塞米片（20 mg，qd），同時(shí)抬高肢體，予自下而上按摩小腿后患者水腫逐漸減輕，次日水腫完全消退，體質(zhì)量恢復(fù)正常，且后期住院期間再未見雙下肢水腫。

泮托拉唑鈉；藥品不良反應(yīng)；水腫

[KEY WORDS]Pantoprazole sodium; Adverse drug reaction; Edema

1 臨床資料

患者，男性，68歲，14 d前進(jìn)食大量柿子后出現(xiàn)間斷上腹部疼痛，于2014年11月1日入住我院。既往無高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，無食物、藥物過敏史。

入院體格檢查：T 36.6 ℃，R 20次·min-1，P 64次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音。HR 64次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，劍突下壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，腸鳴音5次·min-1。雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：黃褐色軟便、小便正常、血常規(guī)正常。胃鏡：胃角潰瘍（A1期），胃結(jié)石，食管炎（中度）。14C呼氣試驗(yàn)：陽性。入院第3天腹部X線：腹部未見異常；上腹部B超：肝、膽、胰、脾圖像未見明顯異常。血生化：ALT 16 U·L-1，AST 26.7 U·L-1，總膽紅素8.8 μmol·L-1，直接膽紅素3.1 μmol·L-1，尿素 6.22 mmol·L-1，肌酐93 μmol·L-1，總蛋白50.6 g·L-1，血清白蛋白33.7 g·L-1；入院當(dāng)天開始給予注射用泮托拉唑鈉（80 mg，qd，ivgtt）抑制胃酸分泌，葡萄糖氯化鈉注射液（500 mL，qd，ivgtt）補(bǔ)液，碳酸氫鈉片（0.6 g，tid）等對(duì)癥治療。入院第2天行無痛胃鏡碎石治療，治療5 d后無腹痛、反酸、燒心等癥狀，無雙下肢水腫，于11月7日辦理出院。出院時(shí)囑患者繼續(xù)口服碳酸氫鈉片（0.6 g，tid），泮托拉唑鈉腸溶膠囊（思達(dá)美可，福州閩海藥業(yè)有限公司，規(guī)格：40 mg，批號(hào)13120111，40 mg，早晨1次），膠體果膠鉍（0.15 g，qid），阿莫西林膠囊（1.0 g，bid），克拉霉素片（0.5 g，bid），1周后復(fù)診。

11月13日晨患者為進(jìn)一步碎石再次入院，入院體格檢查發(fā)現(xiàn)其雙下肢水腫，水腫區(qū)域包括足背、腳踝、小腿，手指按壓局部后有凹陷，體質(zhì)量增加2.3 kg，午后水腫加重，經(jīng)檢查，排除心源性、腎源性、肝源性及營(yíng)養(yǎng)不良性水腫。無腹痛、腹脹，無頭暈、發(fā)熱，無嘔吐、腹瀉。神志清、精神差，食納夜休可，大小便正常。T 36.5 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg，雙肺呼吸音清、未聞及干、濕啰音，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，脾肝肋下未觸及，Murphy征陰性，腸鳴音4次·min-1。此次入院第3天患者腎功能、血脂、電解質(zhì)、心肌酶譜、肌鈣蛋白、血糖、標(biāo)志物甲胎蛋白、癌胚抗原、尿淀粉酶均正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿糞常規(guī)、心電圖、心臟B超均正常，血常規(guī)：白細(xì)胞7.77×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比71.8%，紅細(xì)胞2.79×1012·L-1，血紅蛋白81 g·L-1，紅細(xì)胞壓積24.8%，平均紅細(xì)胞體積88.9 fL，血小板343×109·L-1。血生化：ALT 20 U·L-1，AST 25.4 U·L-1，總膽紅素8.6 μmol·L-1，直接膽紅素2.8 μmol·L-1，尿素5.97 mmol·L-1，肌酐89 μmol·L-1，總蛋白50.1 g·L-1，白蛋白32.1 g·L-1，以目前白蛋白指數(shù)不考慮是低蛋白引起的水腫（蛋白質(zhì)低于20 ～ 25 g·L-1時(shí)，患者容易出現(xiàn)水腫），且患者半年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)因營(yíng)養(yǎng)不良造成低血紅蛋白、低蛋白（具體不詳）未糾正，但一直以來患者未見雙下肢水腫。因此懷疑水腫為連續(xù)多次口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊所致。二次入院第2天停用口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊，換用注射用泮托拉唑鈉靜脈給藥，同時(shí)予以呋塞米片（20 mg，qd），并抬高肢體，予自下而上按摩小腿后患者水腫逐漸減輕，次日水腫完全消退，體重恢復(fù)正常，且后期住院期間未見雙下肢水腫。

2 討論

泮托拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，通過特異性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中H+-K+-ATP酶的活性，從而抑制胃酸的分泌。臨床主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃黏膜病變，復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化道出血。泮托拉唑鈉為一種不可逆的質(zhì)子泵抑制劑，生物利用度高且相對(duì)穩(wěn)定。說明書記載其偶見不良反應(yīng)主要為頭暈、失眠、嗜睡、惡心、腹瀉、便秘、皮疹、和肌肉疼痛等癥狀。文獻(xiàn)[1]報(bào)道泮托拉唑致不良反應(yīng)表現(xiàn)有：皮膚現(xiàn)象5例（水皰、皮炎、蕁麻疹等），消化系統(tǒng)3例（惡心、嘔吐等），心血管系統(tǒng)5例（血小板減少、血管水腫），泌尿系統(tǒng)3例（急性間質(zhì)性肺炎），神經(jīng)系統(tǒng)4例（胡言亂語、頭暈頭痛等），寒戰(zhàn)、發(fā)熱2例，視力障礙2例[2]。隨著臨床應(yīng)用的日益增多，關(guān)于泮托拉唑致不良反應(yīng)的報(bào)道也越來越多，有些不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，如過敏性休克[3-4]、肝損害[5]、急性間質(zhì)性腎炎[6]、血小板減少[1]、外周水腫[7]、急性喉頭水腫[8]等。

2.1 泮托拉唑致雙下肢水腫的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例老年男性患者既往無藥物與食物過敏史，患者經(jīng)無痛胃鏡碎石治療，出院后口服泮托拉唑7 d，再次入院治療時(shí)發(fā)現(xiàn)雙下肢水腫，停用口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊，其他藥物繼續(xù)使用，經(jīng)利尿和腿部按摩，次日患者水腫消退。綜上，首先患者出現(xiàn)雙下肢水腫無法用原發(fā)疾病解釋；其次患者既往無藥物過敏史，且出現(xiàn)雙下肢水腫是在口服泮托拉唑鈉、膠體果膠鉍、阿莫西林膠囊期間出現(xiàn)的，不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物之間存在合理的時(shí)間順序。經(jīng)查詢資料，三種藥物中僅泮托拉唑鈉有致水腫的不良反應(yīng)報(bào)道[9]，同時(shí)停用泮托拉唑鈉腸溶膠囊，其余藥物繼續(xù)使用，患者水腫消退，因此考慮該例藥品不良反應(yīng)主要是泮托拉唑鈉腸溶膠囊所致，但其發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究，可判定該不良反應(yīng)結(jié)果為很可能。同時(shí)，采用Naranjo藥品不良反應(yīng)概率量表分析，該患者得分+7分，判斷患者雙下肢水腫與泮托拉唑鈉腸溶膠囊的使用有因果關(guān)系，結(jié)果為很可能。

2.2 與其他原因致水腫的鑒別

2.2.1 營(yíng)養(yǎng)不良性水腫 患者半年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)因營(yíng)養(yǎng)不良造成低血紅蛋白、低蛋白（具體不詳）未糾正，但一直以來患者未見雙下肢水腫樣表現(xiàn)，且住院期間未補(bǔ)充白蛋白，僅加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)飲食，停用泮托拉唑鈉腸溶膠囊后水腫逐漸減輕至消失，此次水腫無法用原發(fā)疾病及基礎(chǔ)疾病解釋，故排除患者營(yíng)養(yǎng)不良性水腫。

2.2.2 心源性水腫 指原發(fā)的疾病為心臟病，由于心臟功能障礙引起的水腫，患者多有心臟病史，伴有心悸、氣急、咳嗽及吐白色泡沫樣痰。依據(jù)該患者病史及入院后心電圖、心臟B超檢查結(jié)果（均正常），可排除此病。

2.2.3 腎源性水腫 腎源性水腫初起時(shí)，低垂部位水腫往往不及眼部和面部顯著。依患者水腫部位及入院后通過對(duì)腎功能的檢查及尿液檢查，患者各項(xiàng)指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，故排除了腎源性水腫的可能。

2.2.4 肝源性水腫 患者多有慢性肝病病史，肝脾腫大，食管靜脈曲張，患者入院后肝功能檢查正常，可排除此病。

2.3 泮托拉唑鈉致雙下肢水腫致病機(jī)制

患者首次住院共6 d，一直使用注射用泮托拉唑鈉抑制胃酸，未見不良反應(yīng)，但出院后連續(xù)使用泮托拉唑鈉腸溶膠囊共7 d，出現(xiàn)雙下肢水腫。鑒于患者病情，仍不能立即停用抑酸藥物，故換用注射用泮托拉唑鈉。換藥后未經(jīng)特殊治療，次日水腫消失，后期未再出現(xiàn)雙下肢水腫。泮托拉唑靜脈用藥致可逆性外周水腫的作用機(jī)制尚不明確[10]，也未提及可能的致病機(jī)制，口服制劑致雙下肢水腫的作用機(jī)制更需進(jìn)一步研究。

2.4 泮托拉唑引起雙下肢水腫可能的影響因素及處理措施

首先，泮托拉唑引起外周水腫可能與連續(xù)使用有關(guān)，如Sennaroglu等[10]報(bào)道了1例34歲男性因上腹部疼痛給予注射用泮托拉唑治療第3天出現(xiàn)外周及陰囊水腫，停用48 h后水腫消失，該病例鑒于患者不能耐受未再激發(fā)。Brunner等[11]報(bào)道了1例42歲女性藥源性潰瘍患者因腹痛連續(xù)使用注射用泮托拉唑（40 mg，qd，ivgtt），12 d后出現(xiàn)進(jìn)行性外周水腫加重，停用泮托拉唑后3日內(nèi)水腫消失，再次激發(fā)時(shí)給予注射用泮托拉唑（40 mg，qod，ivgtt），用藥第30天出現(xiàn)外周水腫，隨后改為同劑量每8天給藥一次，患者用藥近3年未出現(xiàn)過外周水腫，且潰瘍也未復(fù)發(fā)。本文報(bào)道中， 68歲男性患者，首次住院期7 d內(nèi)一直使用注射用泮托拉唑鈉抑制胃酸，未見不良反應(yīng)，但患者出院后連續(xù)使用泮托拉唑鈉腸溶膠囊共7 d，出現(xiàn)雙下肢水腫，停藥后次日水腫消失?？梢?，減小用藥頻率或停藥可避免泮托拉唑致外周水腫的發(fā)生。

其次，不同個(gè)體發(fā)生不良反應(yīng)可能與藥物的劑型有關(guān)。丁劍文等[12]報(bào)道了泮托拉唑口服給藥所致ADR高于注射給藥。而劉璇等[7]的報(bào)道中泮托拉唑致不良反應(yīng)主要的給藥途徑是靜脈滴注，這與丁劍文等[12]的結(jié)論并不完全相符。而本例患者是因口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊致雙下肢水腫，這可能與不同地域人群生活習(xí)慣及個(gè)體差異有關(guān)。因此建議在臨床使用該藥時(shí)，應(yīng)在遵照說明書合理使用的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者自身情況，選擇適宜的劑型、給藥劑量，個(gè)體化給藥，積極防治可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，泮托拉唑總體安全性較高，但仍然存在一些較為嚴(yán)重的或新的不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中應(yīng)引起足夠的重視。因此建議臨床醫(yī)師給患者使用前應(yīng)熟讀藥品說明書，并詳細(xì)詢問患者病史，用藥時(shí)應(yīng)注意藥物的劑量及給藥途徑，避免高劑量連續(xù)使用，對(duì)高敏體質(zhì)患者和特殊患者重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，且應(yīng)密切關(guān)注患者有無水腫的危險(xiǎn)，如若出現(xiàn)水腫，及時(shí)識(shí)別判斷不良反應(yīng)，并予以盡早停藥，以免發(fā)生更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，若基于病情需要，可減少用藥頻率或給予H2受體拮抗劑抑制胃酸。

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One case of edema of both lower extremities induced by pantoprazole sodium enteric-coated capsules

ZHANG Jin-xiu1, JIAO Ping1, LIU Qing-yan2, YANG Hong2(1. Department of Pharmacy, Northern Hospital of Xi'an, Xi'an 710043,China; 2. Xi'an Medical University, Xi'an 710021, China)

A 68-year-old male patient was admitted to hospital because of abdominal pain for eating a lot of persimmons 14 days before. The patient was diagnosed as gastric ulcer and gastric calculi. After admission, the patient was treated with pantoprazole for injection (80 mg, qd, ivgtt) for inhibiting gastric acid secretion, glucose and sodium chloride injection (500 mL, qd, ivgtt) for fl uid supplementation and sodium bicarbonate tablets (0.6 g, tid), etc. On the second day after admission, painless gastroscopy lithotripsy was performed. The abdominal pain, acid reflux, heartburn disappeared after five days treatment, and the patient did not have edema of both lower extremities, and then the patient was released from the hospital. At the time of discharge, the patient was given sodium bicarbonate tablets (0.6 g, tid), pantoprazole sodium enteric-coated capsules (40 mg, qd), colloidal bismuth pectin (0.15 g, qid), amoxicillin capsules (1.0 g, bid), clarithromycin tablets (0.5 g, bid), and enjoined to return visit five days later. The patient was re-admitted for further lithotripsy on the 6thday after discharge, the patient was found to have mild edema of the both lower extremities and weight gain (2.3 kg) during the physical examination, and edema area included the dorsum of feet, ankle and calves, simultaneously there was a pitting on the finger press part. After examination, cardiogenic, renal, liver and malnutrition edema were excluded.Subsequently, we related it to the continuous intake of pantoprazole sodium enteric-coated capsules, and stopped the drug. On the second day, the patient was treated with furosemide (20 mg, qd), raised the limbs and massaged calves from bottom to top. Gradually,edema reduced, and completely subsided on the next day, weight was back to normal. Furthermore, edema of both lower extremities did not appear again in the hospital.

R975

B

1672 – 8157(2017)05 – 0321 – 03

張晉秀，女，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。

E-mail：1254251733@qq.com

2017-03-22

2017-06-11）