黑色素瘤切除術(shù)后肺栓塞抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

曹 暢，史 濤，王 卓，張文靜（.廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院藥劑科，福建 廈門 36000；.長海醫(yī)院藥劑科，上海 0008）

黑色素瘤切除術(shù)后肺栓塞抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

曹 暢1,2，史 濤1，王 卓2，張文靜2（1.廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院藥劑科，福建 廈門 361000；2.長海醫(yī)院藥劑科，上海 200082）

1例49歲男性患者，右足惡性黑色素瘤手術(shù)切除后出現(xiàn)胸悶、胸痛，診斷為“急性肺血栓栓塞癥”，給予抗凝、抗感染及對癥治療。臨床藥師對患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，包括結(jié)合指南和專家共識評估病情分級、協(xié)助制定抗凝方案、根據(jù)監(jiān)測指標(biāo)調(diào)整抗凝劑量、監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)、進(jìn)行心理干預(yù)、指導(dǎo)患者學(xué)會自我管理?；颊逫NR達(dá)到目標(biāo)值，病情平穩(wěn)后出院。

癌癥相關(guān)栓塞；肺栓塞；抗凝治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[KEY WORDS]Cancer-associated thrombosis; Pulmonary embolism; Anticoagulant therapy; Pharmaceutical care

1865年Trousseau發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)[1]，靜脈血栓栓塞是惡性腫瘤第二大主要致死原因，惡性腫瘤患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無惡性腫瘤患者的4 ～7倍[2]。肺栓塞是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)功能障礙的病理生理綜合征，約20%的肺栓塞發(fā)生于手術(shù)后，占術(shù)后死亡總數(shù)的15%[3]，藥物治療主要是抗凝和溶栓。本文介紹1例臨床藥師對腫瘤切除術(shù)后肺栓塞患者的全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為腫瘤相關(guān)血栓的合理用藥及相關(guān)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，49歲，主訴“右小趾黑色腫物8年余，增大伴破潰2個(gè)月余”，以“右足惡性黑色素瘤”收入院?；颊?年前發(fā)現(xiàn)右小指外側(cè)有一指甲蓋大小黑色腫物，未引起重視，2個(gè)月前發(fā)現(xiàn)破潰流血，病理活檢結(jié)果為：右足惡性黑色素瘤。全麻下行右足惡性黑色素瘤切除+第4、5足趾截除+右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后半月患者出現(xiàn)右胸痛、胸悶、咳嗽伴出汗，急診行肺動脈CT造影檢查，提示右肺栓塞。

查體：T 36.8 ℃，P 80 次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），胸廓未見異常，胸骨無壓痛，乳房正常對稱，呼吸運(yùn)動未見異常，肋間隙未見異常。叩診清音，呼吸規(guī)整，雙肺未聞及干、濕啰音。右足第4、5趾已切除，傷口敷料干燥，右足背動脈搏動良好，右腹股溝傷口敷料干燥。

輔助檢查：右足腫物活檢免疫病理：右足惡性黑色素瘤。肺動脈CT增強(qiáng)：右肺動脈干及右肺上、下動脈栓塞，右肺下葉節(jié)段性不張，兩側(cè)少量胸腔積液。

臨床診斷：1）急性肺血栓栓塞癥（右下肺動脈栓塞）；2）右足惡性黑色素瘤切除術(shù)后；3）右腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

患者確診急性肺血栓當(dāng)天立即給予低分子肝素鈣（0.7 mL，q 12 h，ih），血漿D-二聚體4.65 μg·mL-1，INR 1.2，T 38.2 ℃，WBC 13.45×109·L-1，傷口有少許滲液，周邊紅腫，醫(yī)囑給予左氧氟沙星（0.5 g·d-1，ivgtt）抗感染。第2天患者傷口紅腫滲液較前嚴(yán)重，加用甲硝唑（0.5 g·d-1，ivgtt）抗厭氧菌，加用華法林（6 mg·d-1，po）抗凝，INR 1.9。第4天，患者刷牙時(shí)牙齦出血，身上無紅點(diǎn)、無瘀斑，無血尿、便血，INR升至3.5，超出目標(biāo)范圍，調(diào)整華法林用量至4.5 mg·d-1；藥師叮囑患者用棉簽擦拭代替刷牙，建議停用甲硝唑，并將左氧氟沙星改為莫西沙星（0.4 g·d-1，ivgtt），醫(yī)生采納。第5天，T 37.1 ℃，WBC 8.42×109·L-1，INR 3.2，治療同前。第7天，患者傷口敷料干燥，停用抗生素，INR 2.8，已在目標(biāo)范圍（2.0 ～ 3.0），停用低分子肝素。第8、9、10天患者INR 2.5、2.3、2.3達(dá)平穩(wěn)，醫(yī)囑予以出院，維持華法林4.5 mg·d-1。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 肺栓塞發(fā)生原因的分析

高凝狀態(tài)也稱為血栓前狀態(tài)，是由多種病理因素共同引起機(jī)體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及凝血、纖溶、抗凝系統(tǒng)等功能失調(diào)，從而進(jìn)一步引起機(jī)體血液凝固性增高[4]。腫瘤細(xì)胞可以誘發(fā)血小板聚集并釋放組織因子（TF）、癌促凝因子（CP）及炎癥介質(zhì)（如IL-6）的大量釋放，導(dǎo)致血液凝固性增強(qiáng)[5]。另外，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞不完整、血管壁薄、通透性大，大量腫瘤代謝產(chǎn)物容易滲漏入血液，激活凝血系統(tǒng)形成高凝狀態(tài)[6]。該患者惡性黑色素瘤8年，長期處于高凝狀態(tài)，加之有術(shù)后制動史，促使了血栓的形成。

3.2 病情分級的評估

根據(jù)《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》（《共識》）[7]，患者黑色素瘤8年余增大伴破潰（活動期），截趾術(shù)后制動半月余，存在肺栓塞的兩項(xiàng)高危因素，wells評分2.5分，栓塞發(fā)生的可能性為中度可能。經(jīng)肺動脈CT確診后，患者sPESI[8]評分1分，住院期間無休克或低血壓、無右心功能不全、無心肌損傷，按照危險(xiǎn)度分層屬于肺栓塞中低危組[8]。

3.3 協(xié)助抗凝藥物的選擇

患者存在治療矛盾：1）患者截腳趾手術(shù)半月余，傷口未愈，此時(shí)給予抗凝處理會延緩傷口的正常愈合，更嚴(yán)重的可出現(xiàn)大出血。2）患者肺栓塞且腫瘤高凝體質(zhì)，不及時(shí)治療可能出現(xiàn)血管阻力突然增加繼而冠狀動脈和腦動脈供血不足導(dǎo)致暈厥甚至死亡。權(quán)衡利弊后，臨床藥師和醫(yī)生一致認(rèn)為應(yīng)立即實(shí)施抗凝治療，同時(shí)密切監(jiān)護(hù)患者的凝血指標(biāo)，防止大出血，并做好相應(yīng)的搶救準(zhǔn)備。

《共識》指出抗凝治療可選擇的藥物有肝素、低分子肝素、華法林和新型口服抗凝藥。非維生素K依賴的新型口服抗凝藥（non-vitamin K-dependent new oral anticoagulants，NOAC），包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯）和 Xa 因子抑制劑（阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）。目前NOAC得到的數(shù)據(jù)幾乎都是間接來源于子群分析，沒有專門針對癌癥人群的研究[9]，且腫瘤相關(guān)血栓栓塞癥指南均未推薦NOAC在癌癥相關(guān)血栓中的應(yīng)用[10]，分析原因可能是腫瘤患者化療對消化道和肝腎功能影響較大，會影響NOAC的吸收、分布、代謝和排泄[11]。研究表明血液透析可去除60%的達(dá)比加群酯，利伐沙班和阿哌沙班與蛋白結(jié)合性高，因此血液透析不能解救[10]。NOAC沒有特異的拮抗劑逆轉(zhuǎn)其抗凝作用，仍缺乏長期安全性有效性的大型臨床數(shù)據(jù)[12]。NOAC沒有合適的監(jiān)測指標(biāo)，雖然NOAC本身不需要監(jiān)測凝血功能及其藥物濃度，但發(fā)生大出血時(shí)監(jiān)測藥物濃度十分必要。另外NOAC價(jià)格昂貴，且不適用于孕婦、兒童、瓣膜病及嚴(yán)重腎功能不全患者，大多數(shù)患者仍需使用傳統(tǒng)抗凝劑治療[10-12]。低分子肝素鈣分子量小、出血傾向低，無需監(jiān)測血小板數(shù)，皮下注射使用方便。華法林在過去半個(gè)世紀(jì)應(yīng)用中已證實(shí)抗凝療效確切、INR監(jiān)測技術(shù)成熟、可用維生素K對抗且價(jià)格低廉。鑒于患者術(shù)后傷口未愈和潛在的抗凝風(fēng)險(xiǎn)，臨床藥師協(xié)助醫(yī)生選擇低分子肝素鈣橋接華法林方案。

3.4 調(diào)整抗凝藥物劑量

患者初始治療方案為按體質(zhì)量給予0.7 mL低分子肝素鈣，并測得使用低分子肝素后INR 1.2。為充分抗凝，臨床藥師和醫(yī)生一致認(rèn)為要盡快聯(lián)用華法林。華法林生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為36 ～ 42 h，在肝臟代謝。華法林只能等到體內(nèi)已活化的凝血因子大部分代謝后才能顯現(xiàn)其抗凝作用，因此給藥后抗凝作用起效較慢，起效時(shí)間為2 ～ 3 d?！豆沧R》指出采用華法林作為長期用藥，應(yīng)該有一個(gè)短期的、至少5 ～ 7 d的過渡期，聯(lián)用注射型抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉）與華法林，直至INR達(dá)到目標(biāo)值2.0 ～ 3.0。有研究[13]顯示抗凝治療時(shí)給予華法林6 mg的負(fù)荷量患者較無負(fù)荷量的患者INR更快達(dá)標(biāo)，住院時(shí)間明顯縮短，在給予密切監(jiān)視INR情況下不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 為使患者盡快達(dá)到目標(biāo)INR，第2天聯(lián)用負(fù)荷劑量華法林（6 mg，qd）。第4天患者INR 3.5并有出血癥狀。藥師認(rèn)為此時(shí)INR的升高除了可能與華法林高劑量有關(guān)以外，還與藥物相互作用有關(guān)：華法林是S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體的消旋混合物，S型比R型的抗凝效率高5倍，分別被細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C9和CYPlA2所代謝[14]。甲硝唑抑制CYP2C9的活性，導(dǎo)致S-華法林在血中的濃度增高。左氧氟沙星殺死腸道細(xì)菌，抑制其產(chǎn)生維生素K而影響凝血酶原合成；同時(shí)左氧氟沙星可抑制細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝，從而使華法林的抗凝作用增強(qiáng)[15]。因莫西沙星對細(xì)胞色素P450影響較小且抗厭氧菌，藥師建議停用甲硝唑，將左氧氟沙星換成莫西沙星并減少華法林的用量至4.5 mg，醫(yī)生采納。第7天患者INR 2.8，第2次達(dá)到目標(biāo)值，停用低分子肝素；第8 ～ 10天患者INR（2.5、2.3、2.3）穩(wěn)定在目標(biāo)范圍，故囑患者規(guī)律服用華法林（4.5 mg，qd）。

3.5 監(jiān)測不良反應(yīng)

患者治療第4天刷牙時(shí)牙齦出血，藥師建議患者改用棉簽蘸生理鹽水擦拭漱口。此不良反應(yīng)除了前述的華法林高劑量和抗菌藥物相互作用外，可能也與患者發(fā)熱和低白蛋白體質(zhì)有關(guān)。華法林通過抑制維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發(fā)揮抗凝作用，發(fā)熱時(shí)凝血因子分解代謝增加，機(jī)體對華法林敏感性增加[16]。此外，維生素K能通過華法林非敏感途徑生成有活性的還原型維生素K（KH2）抵消華法林的抗凝作用[17]。發(fā)熱會影響患者的食欲，食源性維生素K的攝取減少，華法林作用增強(qiáng)?；颊呤中g(shù)后白蛋白水平偏低（28.9 g·L-1），致使游離的華法林增多，抗凝作用增強(qiáng)。經(jīng)過給藥調(diào)整和口腔清潔方式改變，患者未再出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。

3.6 進(jìn)行心理干預(yù)

良好的心理狀態(tài)有利于疾病的康復(fù)，心理干預(yù)能減緩患者心理壓力和不良情緒，提高患者的心理健康水平[18]。臨床藥師對患者進(jìn)行全程的心理疏導(dǎo)，患者較突出的不良心理情緒表現(xiàn)為：①悲觀：患者惡性腫瘤進(jìn)展截趾，又發(fā)生肺栓塞，對生活悲觀失望，自我價(jià)值感降低。藥師主動與患者溝通，耐心傾聽患者的心理感受，鼓勵(lì)其家屬和朋友多探視和關(guān)懷患者。②多疑：患者總愛猜測疾病的發(fā)展情況，懷疑他人對自己有所隱瞞，過分關(guān)注自身的疾病和自己的主觀感受。藥師引導(dǎo)患者關(guān)注外界事物，分散對疾病的注意力，調(diào)整好心態(tài)，戰(zhàn)勝焦慮抑郁。③抵抗情緒：患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后，擔(dān)心會大出血不肯繼續(xù)服藥。藥師向患者講解肺栓塞相關(guān)的基本知識和治療過程，提高患者的認(rèn)知能力使其盡快適應(yīng)治療。④依賴心理：患者入院后一直被照顧，習(xí)慣性地依賴他人，消極治病。臨床藥師引薦治療效果良好的病友與患者溝通，從心理上調(diào)動患者主觀能動性，帶動患者積極主動學(xué)習(xí)抗凝知識，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。

3.7 指導(dǎo)自我管理

患者肺栓塞需要長期服用華法林，依從性直接影響患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥和預(yù)后情況[19]，出院后沒有醫(yī)生和藥師的監(jiān)督和監(jiān)護(hù)，因此要培養(yǎng)患者的自我管理能力[20]。①按時(shí)服藥：藥師建議患者按時(shí)服藥；服藥后在日歷上打鉤，每天睡前檢查日歷有無打勾。萬一漏服，當(dāng)天想起來立即補(bǔ)服，第2天想起來先不補(bǔ)服，要咨詢醫(yī)生。②監(jiān)測INR：出院時(shí)患者INR已達(dá)標(biāo)，出院后1周測定INR 1次，待INR穩(wěn)定后每月復(fù)查1次，INR目標(biāo)范圍2.0 ～ 3.0；若出現(xiàn)皮下出血點(diǎn)、瘀斑、牙齦出血、尿血、便血等情況，需聯(lián)系醫(yī)生；若出現(xiàn)持續(xù)的肢體麻木、不對稱水腫、呼吸困難、胸悶、頭暈，要立刻聯(lián)系醫(yī)生。③注意飲食：注意綠葉蔬菜食用量每天均衡，常見的食品如動物的肝臟、肥肉、蛋黃、豆?jié){、綠茶、姜、蒜、葡萄柚、芒果、人參、枸杞、西洋參等會影響華法林的療效[21]。臨床藥師采取互動式的用藥教育督促患者學(xué)會自我管理，做完用藥教育后讓患者復(fù)述用藥教育內(nèi)容，根據(jù)其復(fù)述的完整性和流利度判斷患者的掌握情況，并進(jìn)行不定時(shí)抽查提問，加深患者的理解和記憶。出院后電話隨訪，患者可以完整流利的說出用藥教育內(nèi)容，INR維持在2 ～ 3，抗凝效果尚可。

綜上，對于腫瘤術(shù)后合并栓塞的患者，治療上要充分衡量抗凝的收益和風(fēng)險(xiǎn)，建議選擇有監(jiān)測指標(biāo)和相應(yīng)拮抗劑的抗凝藥物；要根據(jù)監(jiān)測值及時(shí)調(diào)整抗凝劑量，并密切監(jiān)測不良反應(yīng)；關(guān)注患者的心理健康、引導(dǎo)積極的情緒，對疾病的預(yù)后有重要的意義；培養(yǎng)患者的自我管理能力，使其知曉異常體征、食物與藥物相互作用等基本知識，形成規(guī)律的服藥和監(jiān)測習(xí)慣，對其出院后長期抗凝的有效性和安全性有重要意義。

[1] 辛士珍.惡性腫瘤與高凝狀態(tài)[J].四川解剖學(xué)雜志，2014，22（3）：37-41.

[2] 畢乙瑤.惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞事件研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2017，22（3）：563-566.

[3] 張朝林，唐振寧，劉奇?zhèn)?腫瘤患者術(shù)后并發(fā)肺栓塞臨床特點(diǎn)分析[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2014，36（2）：157-158.

[4] 王翔，張雨潔.惡性腫瘤患者凝血功能異常的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（8）：1325-1328.

[5] 楊名宇，尹桃，張馨引，等.惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓的藥物防治進(jìn)展[J].腫瘤藥學(xué)，2017，7（2）：140-145.

[6] 椰慧楠，王哲，汪忠森.低分子肝素對惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)以及生存率的影響[J].疑難病雜志，2016，15（3）：273-275，279.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組.急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）[J].中華心血管雜志，2016，44（3）：197-211.

[8] 丁潔，郭曉綱.肺栓塞危險(xiǎn)因素與預(yù)后評價(jià)的研究進(jìn)展[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2016，9（1）：58-66.

[9] 周海輝，葛衛(wèi)紅.腫瘤相關(guān)性血栓栓塞癥的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究，2016，24（1）：39-42.

[10] 況赟，賴青，楊雙，等.靶向口服抗凝藥給華法林帶來的新思路[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（5）：473-475.

[11] 盧振華，洪李鋒，羅松輝，等.新型口服抗凝藥時(shí)代華法林的應(yīng)用[J].臨床心血管病雜志，2016，32（11）：1083-1086.

[12] 湯寶鵬，蘆顏美.新型口服抗凝藥的臨床應(yīng)用拓展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2017，14（1）：12-20.

[13] 王愛麗，王金祥，李曉輝，等.中高危急性肺血栓栓塞癥患者溶栓聯(lián)合抗凝與單純抗凝治療的近期療效比較[J].心肺血管病雜志，2016，35（7）：524-528.

[14] 錢春艷，宋惠珠，蔡小軍.肺腺癌合并左肺阻塞性肺炎及左下肢深靜脈血栓患者治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2016，13（6）：349-352.

[15] 那開憲.應(yīng)重視華法林治療過程中的影響因素[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2016，44（5）：1-3，6.

[16] 孫艷，田方圓，裴斐.藥物相互作用致患者服用華法林期間INR異常升高的處方分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2015，12（4）：239-241.

[17] 黃輝東，周國瑜.影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（10）：2379-2380.

[18] 代芬，張輝敏，張藝，等.心理干預(yù)在肺栓塞患者中的臨床應(yīng)用[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2015，8（2）：267-268.

[19] Husam E, Sunny J, Ramesh K. Long term oral anticoagulant therapy with warfarin: experience with local patient population in kuwait[J]. Indian J Hematol Blood Transfus,2014, 30(2): 111-119.

[20] Oterhals K, Deaton C, De Geest S, et al. European cardiac nurses' current practice and knowledge on anticoagulation therapy[J]. Eur J Cardiovasc Nurs, 2014, 13(3): 261-269.

[21] 徐蘭，朱麗萍.自我管理教育對非瓣膜病性心房顫動患者華法林抗凝依從性的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理（中英文），2016，2（2）：23-25.

Pharmaceutical care on the anticoagulant therapy of a patient with pulmonary embolism after melanoma resection

CAO Chang1,2, SHI Tao1, WANG Zhuo2, ZHANG Wen-jing2(1. Department of Pharmacy, Affiliated Success Hospital of Xiamen University, Xiamen 361000, China; 2. Department of Pharmacy, Chang Hai Hospital, Shanghai 200082, China)

One 49-year-old male patient, who felt chest tightness and chest pain after resection of malignant melanoma of the right foot, was diagnosed as acute pulmonary embolism. The patient was given anticoagulant, anti-infective and symptomatic treatment. The clinical pharmacists carried out the whole course pharmaceutical care for the patient, including using guidelines and expert consensus to assess the disease status, develop anticoagulant regimens, adjust anticoagulant dosage according to monitoring index, monitor adverse drug reaction, conduct psychological intervention and instruct the patient to learn self-management. After the therapy, the patient reached target value of INR and was discharged with stable condition.

R969.4

A

1672 – 8157(2017)05 – 0278 – 04

上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)重要薄弱學(xué)科建設(shè)計(jì)劃項(xiàng)目（2016ZB0303-01）

張文靜，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhangwenjingahmu@163.com

曹暢，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。

E-mail：1612407375@qq.com

2017-05-03

2017-09-11）