肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展

賴曉龍 陸才德

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展

賴曉龍 陸才德

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是一類預(yù)后較差的惡性腫瘤。其發(fā)病的分子機(jī)制尚不明確，近年來的研究揭示肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌異常的分子遺傳學(xué)特征，其中融合基因（FGFR2、ROS1）、代謝相關(guān)基因突變（IDH1/2）及Wnt、Notch信號(hào)通路異?？赡軈⑴c其發(fā)生、發(fā)展，而這些發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)疾病的診斷、預(yù)后評(píng)估并引領(lǐng)精準(zhǔn)靶向治療。本文就肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌 分子機(jī)制 綜述

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocacinoma，ICC）是起源于肝內(nèi)膽管上皮的惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的10%～15%，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。手術(shù)治療是目前唯一治愈性的治療策略，但由于ICC極易早期轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，術(shù)后5年生存率僅為14%～40%。放、化療等輔助治療亦未能明顯改善ICC患者的總體生存率[2]。同時(shí)，臨床目前缺乏ICC的靶向治療藥物。

ICC發(fā)生的分子機(jī)制目前尚不明確，早期研究認(rèn)為與慢性膽道炎癥及膽汁淤積持續(xù)刺激膽管上皮細(xì)胞，一系列炎癥因子的釋放和生長(zhǎng)因子的激活引起細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)基因調(diào)控失衡（如IL-6/MAPK/STAT、HGF/ met、EGF/c-erbB-2、p53信號(hào)通路），最終導(dǎo)致腫瘤性增殖，并獲得特征性的細(xì)胞學(xué)改變：無限增殖（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶激活）、凋亡逃避（由Bcl-2、COX-2介導(dǎo)）、促血管生成作用（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平上調(diào)）、侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)（E-cadherin低表達(dá)、MMP高表達(dá)）等有關(guān)[3-4]。近些年來，ICC基因組的異常改變及基因表達(dá)調(diào)控通路異常被證實(shí)，與此同時(shí)針對(duì)這些改變的靶向治療藥物也逐步進(jìn)入實(shí)驗(yàn)研究階段。因此，充分了解相似組織形態(tài)學(xué)下所蘊(yùn)含的不同分子遺傳學(xué)改變及其功能，可以為ICC的臨床診治提供參考?，F(xiàn)將ICC發(fā)生的分子機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 基因組異常改變

1.1 FGFR2融合基因 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fi-broblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，廣泛存在于正常細(xì)胞。它通過與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子配體結(jié)合發(fā)生二聚體化、自磷酸化，進(jìn)一步激活下游信號(hào)通路如MAPK、PI3K/AKT/mTOR、JNK/ STAT等，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移及血管生成等[51]。Wu等[6]對(duì)數(shù)種實(shí)體腫瘤進(jìn)行基因測(cè)序，首次發(fā)現(xiàn)ICC中存在FGFR2融合基因。ICC患者中FGFR2融合基因的檢出率約為13.6%～45.0%，已發(fā)現(xiàn)的融合類型有FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-MGEA5、FGFR2-TACC3等[6-10]。值得注意的是，F(xiàn)GFR2融合基因均出現(xiàn)在ICC患者中，而在肝細(xì)胞肝癌及肝外膽管細(xì)胞癌中沒有發(fā)現(xiàn)，這提示FGFR2基因融合可能是ICC特征性的遺傳學(xué)改變[9-10]。FGFR2融合基因與ICC患者臨床病理資料的相關(guān)性不明確。日本人群的研究數(shù)據(jù)分析提示FGFR2融合基因與乙肝、丙肝的感染相關(guān)，與預(yù)后無關(guān)[10]。北美的數(shù)據(jù)分析則顯示女性人群FGFR2融合基因的檢出率高于男性，融合基因陽性患者的中位生存時(shí)間明顯高于陰性患者[11]。這兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與地域、人種、飲食等因素有關(guān)，需要后續(xù)大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前認(rèn)為，F(xiàn)GFR2融合基因的致癌機(jī)制通過活化酪氨酸激酶進(jìn)而引發(fā)下游信號(hào)通路異常激活，其中部分融合形式（FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-AHCYL1）的促癌作用已在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[9-10]。FGFR2融合基因的存在預(yù)示著腫瘤細(xì)胞可能對(duì)選擇性FGFR2抑制劑敏感。Borad等[7]對(duì)2例晚期ICC患者（接受正規(guī)化療后疾病未控制）進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在FGFR2融合基因（FGFR2-TACC3、FGFR2-MGEA5），在使用小分子激酶抑制劑帕唑帕尼（美國(guó)，葛蘭素史克，200mg/片，NDA:022465）及帕納替尼（美國(guó)，阿瑞雅德，45mg/片，NDA:203469）治療后腫瘤進(jìn)展得到有效的控制，這項(xiàng)結(jié)果為FGFR酪氨酸激酶抑制劑在ICC合并FGFR2融合基因或FGFR2基因突變患者的臨床應(yīng)用提供了初步依據(jù)。然而不同融合類型的預(yù)后及其對(duì)抑制劑的敏感性尚無報(bào)道，需要未來大樣本的回顧性研究及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行評(píng)估。

1.2 ROS1融合基因 原癌基因1（c-ros-oncogene1，ROS1）編碼的受體酪氨酸蛋白激酶參與胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，ROS1基因融合、突變等原因可導(dǎo)致ROS蛋白持續(xù)表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。ROS1基因融合在ICC、惡性膠質(zhì)瘤及非小細(xì)胞性肺癌等多種腫瘤中均有報(bào)道[12]。Gu等[13]研究發(fā)現(xiàn)8.7%（2/23）的ICC患者中存在ROS1融合基因，后續(xù)的體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FIG-ROS融合蛋白使NIH3T3細(xì)胞發(fā)生致癌性轉(zhuǎn)化，而這種現(xiàn)象可以被ALK抑制劑逆轉(zhuǎn)。另一項(xiàng)研究在合并有K-ras和p53突變的ICC動(dòng)物模型上證實(shí)了FIG-ROS融合基因的致癌作用，而去激活融合基因后表現(xiàn)出預(yù)期的抗腫瘤效應(yīng)，進(jìn)一步支持FIG-ROS作為治療靶點(diǎn)的可行性[14]。已有個(gè)案報(bào)道酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼（美國(guó)，輝瑞，250mg/片，NDA:202570）對(duì)ROS1融合基因陽性的晚期非小細(xì)胞性肺癌治療有效[15]。然而ROS1融合基因在ICC患者中的檢出率及ROS1激酶抑制劑的治療效果需要后續(xù)的進(jìn)一步研究。

1.3 IDH1/2基因突變 異檸檬酸脫氫酶（IDH）是人體中重要的代謝酶，參與三羧酸循環(huán)。IDH1/2基因突變?cè)谀z質(zhì)瘤和急性髓細(xì)胞性白血病較為常見，在ICC中的突變率約為10%～28%[16]。一項(xiàng)基于32例ICC組織外顯子測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，IDH1/2突變與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，IDH1/2突變組患者的3年生存率（33%）低于IDH野生型患者（81%）[17]，另一項(xiàng)326例大樣本研究的數(shù)據(jù)則顯示IDH1/2突變組患者的術(shù)后無瘤生存時(shí)間及總生存時(shí)間均大于未突變組[18]。在晚期ICC患者中，IDH突變與患者預(yù)后未表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性[19]。IDH正常生理作用為催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG），并產(chǎn)生NADPH。目前的研究證實(shí)，IDH基因突變能改變酶的催化活性，催化α-KG產(chǎn)生2-羥戊二酸（2-HG），2-HG能競(jìng)爭(zhēng)性抑制多種α-KG依賴的雙加氧酶(包括DNA去甲基化酶、組蛋白去甲基化酶等)，改變基因的表觀遺傳學(xué)特征，影響細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[16]。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)在IDH1/2突變的ICC中出現(xiàn)P53蛋白水平升高而p53基因未發(fā)生突變，推測(cè)IDH1/2突變引起細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)繼而導(dǎo)致p53基因的激活。Saha等[20]發(fā)現(xiàn)IDH突變所產(chǎn)生的 2-HG能夠抑制肝細(xì)胞核因子 4α（HNF4α），然后阻斷肝細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)肝祖細(xì)胞增殖并向ICC分化。鑒于IDH1/2突變?cè)谀[瘤機(jī)制研究的深入，IDH突變引起的代謝改變有望成為靈敏、特異的早期診斷指標(biāo)。目前靶向治療的策略以抑制突變酶及其產(chǎn)物為主，特異性針對(duì)突變酶的小分子抑制劑已有報(bào)道，其可行性已經(jīng)在膠質(zhì)瘤及白血病的實(shí)驗(yàn)研究中得到驗(yàn)證[21-22]。此外，IDH1/2突變有關(guān)的表觀遺傳學(xué)及代謝組學(xué)的機(jī)制研究，有望為發(fā)展更多治療靶點(diǎn)提供理論支持。

2 基因表達(dá)調(diào)控通路異常

基因表達(dá)調(diào)控通路的異常是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制之一。一項(xiàng)研究通過對(duì)149例ICC基因組測(cè)序分析，根據(jù)基因表達(dá)譜差異及信號(hào)通路改變情況對(duì)ICC進(jìn)行分子病理學(xué)分類，分為增殖型和炎癥型。增殖型腫瘤主要以RAS/MAPK、HGF/MET、EGFR等細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)通路過度激活為特征，炎癥型則表現(xiàn)為細(xì)胞因子相關(guān)通路信號(hào)分子的富集和STAT3持續(xù)表達(dá)[23]。此外，最新的研究將關(guān)注點(diǎn)聚焦于Notch及Wnt信號(hào)通路。

2.1 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路在肝臟發(fā)育、正常肝臟結(jié)構(gòu)形成及維持過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)它參與細(xì)胞的分化增殖與凋亡、肝臟的損傷修復(fù)及肝臟代謝。近年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Notch信號(hào)通路可能在ICC的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要的角色[24]。2項(xiàng)獨(dú)立的研究利用轉(zhuǎn)基因小鼠均驗(yàn)證Notch信號(hào)通路的激活可以使分化正常的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為膽管癌細(xì)胞[25-26]。Zender等[27]通過在轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中過表達(dá)Notch1胞內(nèi)區(qū)域（Notch 1 intracellular domain，N1ICD）誘導(dǎo)發(fā)生ICC，其機(jī)制可能與Notch信號(hào)通路下游的cyclin E啟動(dòng)子激活有關(guān)，過度表達(dá)的cyclin E影響基因的穩(wěn)定性導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。此外，亦有報(bào)道稱p53基因去活化協(xié)同Notch通路增加腫瘤的負(fù)荷[28]。Wu等[29]對(duì)ICC及癌旁組織免疫組化分析比對(duì)發(fā)現(xiàn)，79.5%的腫瘤組織存在細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)中Notch1蛋白水平高表達(dá)的現(xiàn)象，腫瘤細(xì)胞在敲除Notch1基因處理后，增殖能力、侵襲力減弱，對(duì)氟尿嘧啶的敏感性增加。由此可見，阻斷Notch信號(hào)通路有望成為ICC的治療靶點(diǎn)。Huntzicker等[30]對(duì)AKT、NRAS共激活的轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌模型應(yīng)用特異性抗體觀察靶向不同Notch受體產(chǎn)生的效應(yīng)，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Notch2抑制劑可以降低肝細(xì)胞癌樣及膽管癌樣腫瘤的負(fù)荷，而Notch1抑制劑則改變不同類型腫瘤的相對(duì)比例，肝細(xì)胞癌樣腫瘤減少而膽管癌樣腫瘤增加?？傊?，Notch信號(hào)通路中各基因及表達(dá)蛋白相互作用及機(jī)制、與其他通路之間相互聯(lián)系、在原發(fā)性肝癌發(fā)病某些關(guān)鍵環(huán)節(jié)中的作用有待進(jìn)一步研究明確。

2.2 Wnt信號(hào)通路 Wnt信號(hào)通路涉及胚胎發(fā)育過程及組織穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，多種腫瘤與其異常激活有關(guān)，尤其是消化道腫瘤。Ong等[31]在對(duì)肝吸蟲相關(guān)性ICC的外顯子測(cè)序中發(fā)現(xiàn)基因PEG3、RNF43存在突變，而兩者負(fù)性調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路，其功能缺失性突變可以激活Wnt信號(hào)通路影響染色體穩(wěn)定性。Goeppert等[32]通過對(duì)ICC組織全基因組異常啟動(dòng)子甲基化情況進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)部分沉默基因與Wnt信號(hào)通路有關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，膽管癌細(xì)胞在經(jīng)過去甲基化處理后，Wnt信號(hào)通路相關(guān)基因（如SOX17、WNT3A、DKK2、SFRP1、SFRP2、SFRP4）的沉默狀態(tài)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。其中SFRP2蛋白在ICC組織中表達(dá)下調(diào)，推測(cè)SFRP2基因可能作為抑癌基因參與ICC的發(fā)生。Boulter等[33]在ICC組織中發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt通路存在異常激活，其靶基因及配體WNT7B、WNT10A表達(dá)水平升高。他們隨后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠及化學(xué)誘導(dǎo)大鼠ICC模型中也同樣存在Wnt信號(hào)通路的持續(xù)激活，并證實(shí)這種狀態(tài)的維持依賴于由癌旁間質(zhì)中巨噬細(xì)胞所分泌的WNT7B蛋白，這與Loilome等[34]的研究結(jié)果相符。此外，Boulter等[33]亦發(fā)現(xiàn)給予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wnt信號(hào)通路抑制劑后，可有效地減少腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。目前，盡管Wnt信號(hào)通路抑制劑在不斷研發(fā)優(yōu)化，但其在多種惡性腫瘤中并沒有展現(xiàn)出預(yù)期的臨床療效，這可能與經(jīng)典WNT信號(hào)通路中一些關(guān)鍵基因發(fā)現(xiàn)突變（如APC、CTNNB1等）有關(guān)，而散發(fā)性ICC的報(bào)道少有APC及CTNNB1基因變異，這為Wnt信號(hào)通路抑制劑在ICC中的應(yīng)用提供了可能性。

3 小結(jié)

目前針對(duì)ICC的靶向治療藥物已成為臨床治療的迫切需求，基于一些靶向治療制劑在臨床前研究中的有效性，后續(xù)的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在如火如荼地進(jìn)行中，期待未來出現(xiàn)有效性高、耐受性好的靶向治療藥物。此外，ICC的分子機(jī)制研究仍然任重道遠(yuǎn)，進(jìn)一步發(fā)掘其中特異性的分子遺傳學(xué)改變，有助于腫瘤分子亞型的分類及靶向治療藥物的研發(fā)，最終給患者提供更精準(zhǔn)、更個(gè)性化的治療方案及預(yù)后預(yù)測(cè)。

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2016-09-20）

（本文編輯：李媚）

寧波市科技項(xiàng)目（2013B82010）

315211 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（賴曉龍）；寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院肝膽胰外科（陸才德）

陸才德，E-mail：lucaide@nbu.edu.cn