重癥患者腸屏障功能檢測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展

張秉欣 吳建濃 馮丹丹 蔣昭清

重癥患者腸屏障功能檢測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展

張秉欣 吳建濃 馮丹丹 蔣昭清

重癥患者常出現(xiàn)急性胃腸功能損傷，導(dǎo)致腸屏障功能障礙，其與預(yù)后密切相關(guān)。因此，腸屏障功能的評(píng)價(jià)越來(lái)越受到重視，目前評(píng)價(jià)方法分體外和體內(nèi)法。體外方法通過(guò)腸組織活檢經(jīng)免疫組化和掃描電子顯微鏡觀察；體內(nèi)方法通過(guò)腸道滲透性試驗(yàn)以及生物標(biāo)志物評(píng)估腸上皮完整性，如腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物、腸道內(nèi)相關(guān)酶或蛋白質(zhì)、細(xì)菌標(biāo)志物如循環(huán)內(nèi)毒素等。本文就近年來(lái)腸屏障功能的主要檢測(cè)指標(biāo)及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腸屏障重癥患者檢測(cè)指標(biāo)

腸屏障主要包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障及免疫屏障。目前與腸屏障功能障礙相關(guān)的機(jī)制主要有4種：腸上皮細(xì)胞完整性喪失；細(xì)胞間通透性增加；腸道黏液層分解；腸道黏膜免疫屏障破壞。前兩者對(duì)于維持腸屏障功能的完整性至關(guān)重要，前者與腸道損傷標(biāo)志物異常相關(guān)，后者導(dǎo)致腸道通透性增加。重癥患者腸屏障功能障礙可使大量腸道細(xì)菌或內(nèi)毒素入血，進(jìn)而可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）。因此，在危重癥治療中，腸屏障功能的評(píng)價(jià)越來(lái)越受到重視。本文就腸屏障功能的主要檢測(cè)指標(biāo)及其研究進(jìn)展予以綜述。

1 D-乳酸

D-乳酸是腸內(nèi)細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,當(dāng)機(jī)體嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染后腸黏膜缺血缺氧致腸黏膜頂部上皮脫落，腸黏膜通透性增高，大量D-乳酸進(jìn)入血流，而哺乳動(dòng)物不具有將其分解的酶系統(tǒng)，故血漿D-乳酸水平可顯著升高。國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明D-乳酸可以作為腹腔高壓誘導(dǎo)的腸缺血的有用生化標(biāo)志物[1]。Shi等[2]也發(fā)現(xiàn)急性胃腸損傷所致腸道缺血患者血漿D-乳酸明顯高于其他無(wú)腸道缺血患者，血漿D-乳酸聯(lián)合其他檢測(cè)指標(biāo)可明顯提高急性腸道損傷的診斷。血漿D-乳酸的升高水平與腸道組織病理?yè)p傷程度一致，其在48h內(nèi)持續(xù)升高可預(yù)測(cè)預(yù)后或死亡[3-4]。由于只需采集外周血即可檢測(cè)，特異度和靈敏度均較高，目前血漿D-乳酸可作為臨床評(píng)價(jià)腸屏障功能的較為理想的指標(biāo)。

2 二胺氧化酶（DAO）

DAO是具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶,與小腸黏膜內(nèi)的核酸和蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)。其主要分布于哺乳動(dòng)物小腸黏膜絨毛層。正常情況下，血漿DAO水平很低，急性胃腸損傷時(shí)，腸黏膜缺血缺氧，腸絨毛壞死，DAO可快速通過(guò)腸細(xì)胞間隙或淋巴管釋放入血，導(dǎo)致血漿DAO水平升高。Cai等[5]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)血清DAO水平與小腸缺血持續(xù)時(shí)間和小腸黏膜損傷程度呈正相關(guān)，是小腸損傷敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其靈敏度和特異度分別為94.34%和100.00%。崔艷麗等[6]通過(guò)觀察重癥急性胰腺炎（SAP）患者血清DAO水平的變化，認(rèn)為血清DAO水平可作為SAP腸黏膜損傷早期診斷的敏感指標(biāo)，SAP病情加重而DAO下降時(shí),提示腸黏膜損傷加重。因此，DAO作為腸屏障損傷的標(biāo)志物，具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值，但DAO臨床檢測(cè)需排除肝素輸入、溶血、惡性腫瘤、妊娠等因素。目前DAO在臨床重癥患者腸屏障功能檢測(cè)方面尚缺乏大樣本研究，對(duì)腸道損傷的嚴(yán)重程度還缺乏具體的標(biāo)準(zhǔn)。

3 內(nèi)毒素

內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖（LPS）成分，并大量存在于人體腸道中，是全身炎癥反應(yīng)的重要觸發(fā)物質(zhì)，在人體外周血中不易檢測(cè)到。當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)或發(fā)生胃腸道功能障礙時(shí)，腸道內(nèi)大量細(xì)菌入血，通過(guò)一系列途徑激活NF-κB，釋放TNF-α、IL-1等大量細(xì)胞因子和炎癥因子導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征。循環(huán)內(nèi)毒素增加了腸道通透性，長(zhǎng)期或重復(fù)暴露于全身性內(nèi)毒素或相關(guān)細(xì)胞因子可損害胃腸道黏膜屏障的完整性。Bein[7]研究結(jié)果表明腸道Toll樣受體4可識(shí)別來(lái)自細(xì)菌壁的LPS，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞間通透性和上皮屏障損傷顯著增加繼而引起壞死性小腸結(jié)腸炎。但也有研究通過(guò)ROC曲線顯示血內(nèi)毒素用來(lái)預(yù)測(cè)胃腸道功能障礙的靈敏度較高，但其特異度僅為0.2，故用血內(nèi)毒素來(lái)預(yù)測(cè)胃腸道功能障礙的價(jià)值受到明顯的影響[8]。其原因在于內(nèi)毒素除來(lái)源于消化道外，其他部位的感染或有創(chuàng)操作引起表皮屏障破壞也會(huì)使內(nèi)毒素入血引起血漿內(nèi)毒素水平升高，因此目前血漿內(nèi)毒素對(duì)腸屏障功能障礙的治療指導(dǎo)意義有限。脂質(zhì)A是LPS的主要組成部分，其與核心寡糖連接組成疏水區(qū)域，是內(nèi)毒素核心抗體（EndoCAb）的主要結(jié)合區(qū)域。循環(huán)EndoCAb測(cè)定法主要通過(guò)檢測(cè)人體內(nèi)針對(duì)內(nèi)毒素的免疫球蛋白（IgG、IgM和I－gA）濃度從而間接反應(yīng)血漿內(nèi)毒素水平。但由于內(nèi)源性基礎(chǔ)EndoCAb水平受個(gè)體因素影響差異較大，因此通過(guò)EndoCAb水平反應(yīng)腸屏障功能損害的準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 腸脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）

I-FABP是在成熟腸細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的水溶性小蛋白（14～15 kDa），當(dāng)腸道細(xì)胞膜完整性喪失時(shí)其釋放到血液循環(huán)中，并快速被腎臟清除，因此可通過(guò)ELISA法測(cè)定I-FABP在血漿和尿中的含量。正常情況下，I-FABP在周圍血液中含量很低，基礎(chǔ)I-FABP水平反映正常的上皮周轉(zhuǎn)率，而在腸缺血、全身炎癥反應(yīng)綜合征和壞死性小腸結(jié)腸炎患者中發(fā)現(xiàn)I-FABP濃度上升明顯[9-10]。血漿I-FABP的峰值高度可反映與小腸缺血和再灌注持續(xù)時(shí)間相關(guān)的腸黏膜損傷的嚴(yán)重程度，＞355pg/ml被證明與危重病患者的28d病死率相關(guān)，＞1 300pg/ml可能提示小腸不可逆損傷[11-12]。人體外周循環(huán)中I-FABP的半衰期很短（11min），這使得血漿I-FABP水平可作為腸道損傷的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)[13]。國(guó)外臨床研究表明I-FABP診斷腸缺血的敏感度和特異度分別為71.4%和94.6%[14]。而Shi[2]發(fā)現(xiàn)雖然血漿I-FABP可作為早期腸道損傷的標(biāo)志物，但其不能預(yù)測(cè)腸壞死?？琢钌械萚15]發(fā)現(xiàn)腸屏障功能障礙的發(fā)生與24h尿I-FABP總量、血內(nèi)毒素水平密切相關(guān)，外科危重癥患者若出現(xiàn)消化道癥狀和體征，同時(shí)伴24h尿I-FABP總量＞17.12ng及血內(nèi)毒素水平＞8.0ng／ml提示可能發(fā)生腸屏障功能障礙。因此，監(jiān)測(cè)24h尿I-FABP水平有助于避免腸損傷的進(jìn)展和降低腸屏障功能障礙的發(fā)病率。

5 瓜氨酸

瓜氨酸（C6H13N3O3）是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，主要由谷氨酰胺作為前體在哺乳動(dòng)物成熟小腸細(xì)胞的線粒體中合成。西方國(guó)家健康成人的血漿瓜氨酸濃度在20～60μmol/L。瓜氨酸從腸細(xì)胞釋放進(jìn)入門靜脈循環(huán)，到達(dá)體循環(huán)后不通過(guò)肝臟代謝而主要在腎臟中轉(zhuǎn)化為精氨酸[16]。目前認(rèn)為瓜氨酸只受胃腸功能和腎功能影響。當(dāng)腸屏障功能障礙時(shí)，腸上皮缺氧壞死，瓜氨酸合成減少，進(jìn)入血漿的瓜氨酸濃度下降。Noordally等[17]對(duì)90例重癥患者分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)腸道功能障礙的患者血漿瓜氨酸濃度低于15μmol/L（P=0.014），血漿瓜氨酸水平低下與腸功能障礙相關(guān)性良好。Piton等[18]對(duì)67例ICU重癥患者進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)24h血漿瓜氨酸濃度與血漿CRP濃度呈負(fù)相關(guān)，且血漿瓜氨酸濃度降低與不良預(yù)后相關(guān)，24h內(nèi)血漿瓜氨酸濃度≤10μmol/L，SOFA評(píng)分≥8為死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但近來(lái)Piton等[19]的相關(guān)研究表明血漿瓜氨酸不能反映重癥患者小腸吸收葡萄糖的功能，由于其在危重癥患者的體內(nèi)代謝復(fù)雜，目前危重癥患者的血漿瓜氨酸濃度還缺乏準(zhǔn)確性。

6 乳果糖/甘露糖（L/M）試驗(yàn)

L/M試驗(yàn)是功能性檢測(cè)腸屏障通透性的金標(biāo)準(zhǔn)。乳果糖是分子量為342的雙糖，正常情況下，口服后可經(jīng)腸黏膜細(xì)胞間的緊密連接（旁細(xì)胞途徑）吸收。甘露糖是分子量為182的單糖，口服后可經(jīng)腸黏膜細(xì)胞上的水溶性微孔（穿細(xì)胞途徑）吸收。這兩種糖在人體內(nèi)均不代謝，且兩者在體內(nèi)受胃腸運(yùn)動(dòng)、細(xì)菌降解、腎功能的影響基本相同，因此尿L/M比值可反映腸屏障的通透性[9]。當(dāng)腸黏膜受損時(shí)，腸黏膜細(xì)胞間緊密連接蛋白破壞，乳果糖經(jīng)旁細(xì)胞途徑吸收增加，故尿排泄量增加，而甘露糖基本不變，因此尿L/M比值升高。有研究證明尿L/M指標(biāo)可作為腸道屏障功能評(píng)估的實(shí)用指標(biāo)，當(dāng)L/M＞0.178時(shí)，結(jié)合臨床癥狀可考慮患者出現(xiàn)腸屏障功能障礙[20]。此實(shí)驗(yàn)靈敏度和特異度均較高且無(wú)創(chuàng)傷，目前主要用于肝硬化、炎癥性腸病患者腸黏膜屏障通透性的檢測(cè)，也可用于評(píng)價(jià)不同治療方法對(duì)腸屏障功能的作用[21-22]。因L/ M試驗(yàn)需要口服乳果糖和甘露糖6h后檢測(cè)，因此耗時(shí)較長(zhǎng)，且對(duì)禁食患者應(yīng)用受限，目前重癥患者應(yīng)用較少。

7 三葉因子家族（TTF）

TTF是一群由胃腸道黏液細(xì)胞分泌的具有三葉形結(jié)構(gòu)的小分子多肽（12～22kD）。目前哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要存在3種TTF，分別為TTF1、TTF2、TTF3，其中TTF1主要表達(dá)于胃，TTF2主要表達(dá)于胃和十二指腸，TTF3主要表達(dá)于小腸和結(jié)腸內(nèi)的杯狀細(xì)胞，其可通過(guò)多種途徑參與胃腸道黏膜的再生和修護(hù)[23]。TTF3可與黏蛋白相互作用增強(qiáng)腸屏障功能，以減少腸上皮的細(xì)胞旁通透性。另外，當(dāng)腸道功能損傷時(shí)TFF3表達(dá)明顯增加，通過(guò)抑制血小板活化因子誘導(dǎo)的Claudin-1和ZO-1的下調(diào)增強(qiáng)腸屏障功能[24]。因此，TTF可作為腸道功能損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

8 緊密連接蛋白

腸道上皮屏障的完整性可通過(guò)腸上皮結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)及緊密連接評(píng)估。目前電子顯微鏡常用于檢測(cè)腸道上皮屏障超微結(jié)構(gòu)變化，蛋白印跡法或?qū)崟r(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增（qPCR）技術(shù)多用于腸道組織標(biāo)本緊密連接的表達(dá)分析。緊密連接是腸黏膜上皮細(xì)胞之間的主要連接方式，對(duì)于維持腸上皮細(xì)胞屏障的完整性具有重要意義，其包含超過(guò)50種類型的蛋白復(fù)合體（Claudin、Occludin、Zonulin、連接黏附分子等），其中Claudin家族是構(gòu)成緊密連接的主要骨架蛋白。緊密連接是炎癥性腸病的上皮屏障功能的關(guān)鍵參與者，在克羅恩病患者中發(fā)現(xiàn)腸道Claudin-2表達(dá)增加，而Claudin-3、5、8表達(dá)下降，潰瘍性結(jié)腸炎也檢測(cè)到類似結(jié)果，其中Claudin-2主要表達(dá)于小腸，其組成的通道可選擇性通過(guò)鈉、鉀等陽(yáng)離子和水分子，滲漏機(jī)制對(duì)腸屏障的通透性具有重要調(diào)節(jié)作用[25-26]。Xing等[27]發(fā)現(xiàn)注射參附可減少膿毒癥大鼠緊密連接蛋白Claudin-3及Zonula、Occludens、Protein-1的破壞從而改善腸上皮損傷。最近研究表明腸內(nèi)緊密連接的非侵入性分析可能有助于早期檢測(cè)腸損傷。Thuijls等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿液Claudin-3水平在組織學(xué)證明腸道緊密連接缺失的出血性休克大鼠中較假手術(shù)組明顯升高，尿液Claudin-3被認(rèn)為可用作腸內(nèi)緊密連接蛋白缺失的非侵入性標(biāo)志物。因此，緊密連接蛋白對(duì)于重癥患者腸屏障功能障礙的早期診斷和治療提供了新的機(jī)會(huì)。

9 其他指標(biāo)

9.1 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）GST參與細(xì)胞保護(hù)，抗氧化和解毒等一系列作用。GST家族有4個(gè)亞組，Αgst/ μGST、πGST和θGST，其中μGST、πGST和θGST存在于各種器官的細(xì)胞中，αGST主要存在于肝、腎和腸中，已被提議作為腸上皮細(xì)胞損傷的潛在標(biāo)記[29]。

9.2 糞便丁酸鹽丁酸鹽的產(chǎn)生依賴于益生元和其他飲食因素以及腸道微生物群的組成和活性，已有研究顯示丁酸鹽可修飾腸上皮緊密連接蛋白的表達(dá)，有利于腸屏障保護(hù)[30]。因此，糞便丁酸鹽缺乏可以作為腸屏障受損的間接指標(biāo)[31]。

9.3 α-溶血素細(xì)菌來(lái)源的α-溶血素是促炎毒素，其可以損害腸屏障。增加腸中的α-溶血素濃度將增強(qiáng)腸道通透性[32]，最近研究發(fā)現(xiàn)從炎癥性腸?。↖BD）患者分離的大腸桿菌的溶血菌株可產(chǎn)生α-溶血素破壞腸道緊密連接蛋白，導(dǎo)致腸屏障功能障礙[33]。

目前腸屏障功能評(píng)價(jià)指標(biāo)很多，但大多仍處于臨床研究階段，尚無(wú)診斷腸屏障損傷的具體標(biāo)準(zhǔn)，且重癥患者常合并多種器官衰竭，使得很多評(píng)估指標(biāo)應(yīng)用受限。因此，對(duì)上述提到的指標(biāo)尚需通過(guò)更多的患者來(lái)驗(yàn)證其臨床效能。

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2017-05-18）

（本文編輯：馬雯娜）

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