SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育中的作用

郝青青侯琨鐘玲玲,2任巍郭維維楊仕明

1中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院

SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育中的作用

郝青青1侯琨1鐘玲玲1,2任巍1郭維維1楊仕明1

1中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

2南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院

SOX10基因（性別決定區(qū)盒基因，SRY-box 10）是調(diào)控神經(jīng)嵴發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。人類SOX10基因突變會導(dǎo)致神經(jīng)嵴性疾病，如以耳聾及色素異常為主要表型的Waardenburg綜合征。近年來發(fā)現(xiàn)SOX10在內(nèi)耳發(fā)育早期即廣泛表達(dá)于耳板及耳囊，且其突變可導(dǎo)致不同程度內(nèi)耳畸形。本文重點(diǎn)討論SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育時期的動態(tài)表達(dá)，及其在內(nèi)耳發(fā)育中的重要作用。

SOX10基因；內(nèi)耳發(fā)育

Thiswork was supported by grants from the NationalNatural Science Foundation of China(No.81670940,81670941,81570933, and 81400472),and Special Cultivating and Developing Program of Beijing Science and Technology Innovation Base (z151100001615050)

Theauthorshave declared thatno competing interestsexist

哺乳動物內(nèi)耳由耳蝸及前庭組成，分別行使聽覺及平衡覺的重要功能。外胚層來源的聽板(otic placode)逐漸發(fā)育分化成為內(nèi)耳膜迷路，包括耳蝸、前庭及半規(guī)管的絕大多數(shù)細(xì)胞[1]，此外尚有少部分神經(jīng)嵴來源細(xì)胞(neural crest cell,NCC)分化為血管紋的黑色素細(xì)胞及前庭蝸神經(jīng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[2]。SOX10基因（性別決定區(qū)盒基因，SRY-box 10）與哺乳動物性別決定因子（sex determining region Y，SRY）基因相關(guān)，其表達(dá)序列在多個物種中間相對保守，目前已知SOX10基因是神經(jīng)嵴發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因[3,4]，且在包括內(nèi)耳在內(nèi)的多個組織器官廣泛表達(dá)[5]。本文就SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育過程中的功能等相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 SOX10基因簡介

1993年，Wright等[6]通過對胚胎11.5天的小鼠組織RNA的RT-PCR分析，首次發(fā)現(xiàn)了SOX10基因。人類SOX10定位于染色體22q13.1區(qū)域，其cDNA全長1.4 kb，含有5個外顯子，其中只有3、4、5號外顯子編碼蛋白，5’端非編碼區(qū)含有一個或一個以上的非編碼外顯子[7]。

SOX10基因編碼的蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，屬于SOX基因超級家族成員，該家族蛋白特點(diǎn)為含有一高度保守的高活性組分結(jié)構(gòu)域(high mobility group，HMG)，包括20個轉(zhuǎn)錄因子，根據(jù)其編碼的蛋白序列特點(diǎn)分為9組，分別為A、B1、B2、C、D、E、F、G、H組，SOX10和SOX8、SOX9屬于SOX E組[7,8]。SOX10蛋白含有466個氨基酸，相對分子質(zhì)量約51000，其主要功能是通過HMG結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合靶基因啟動子DNA，導(dǎo)致DNA的構(gòu)象發(fā)生改變。SOX10蛋白之間可以通過單聚體或二聚體形式以多種方式激活靶基因并調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄：可直接或者與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用于靶基因的轉(zhuǎn)錄，也可以和其他轉(zhuǎn)錄因子形成螯合復(fù)合體而間接影響靶基因的轉(zhuǎn)錄[9,10]。

2 脊椎動物內(nèi)耳發(fā)育和組織起源

內(nèi)耳是一微小但精細(xì)的結(jié)構(gòu)，人類內(nèi)耳約占有150mm3的空間[11]，但正是這一“迷你”結(jié)構(gòu)卻具有強(qiáng)大的生理功能。脊椎動物的內(nèi)耳起源于外胚層一塊平坦的區(qū)域——聽板，聽板逐漸內(nèi)陷，在魚類經(jīng)歷囊泡化、羊膜類動物經(jīng)歷螺旋化的形態(tài)改變，形成聽囊[1,12,13]。聽囊經(jīng)歷更復(fù)雜精細(xì)的形態(tài)變化和細(xì)胞分化最終形成膜迷路的各個感覺器以發(fā)揮其強(qiáng)大的生理功能。此外，神經(jīng)嵴細(xì)胞自胚胎發(fā)育早期開始從側(cè)神經(jīng)管分層，廣泛遷徙到胚胎的不同部分，在哺乳動物的內(nèi)耳，神經(jīng)嵴形成血管紋中介細(xì)胞（耳蝸的分泌上皮）以及耳蝸前庭神經(jīng)節(jié)的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞[1]。隨著越來越多的學(xué)者深入研究，已證實(shí)哺乳動物內(nèi)耳除了神經(jīng)嵴來源的血管紋中間細(xì)胞及第八對腦神經(jīng)的Schwann細(xì)胞，其它構(gòu)成成熟內(nèi)耳的各類細(xì)胞，包括第八對腦神經(jīng)的神經(jīng)元，幾乎全部起源于胚胎早期的聽板(otic placode)[1,12-15]。值得注意的是，聽囊發(fā)育早期，第八對腦神經(jīng)神經(jīng)元祖細(xì)胞由耳囊特化的細(xì)胞分化發(fā)育，且與NCC來源的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞串聯(lián)發(fā)展，相互作用[1,14]。

人內(nèi)耳在胚胎早期開始發(fā)育，約于胚胎第3周時菱腦兩側(cè)外胚層開始局部增厚形成聽板(otic placode)；胚胎第4周聽板上皮內(nèi)陷形成聽泡(otic cup)，并逐漸下沉入間充質(zhì)，脫離外胚層成為聽囊(otic vesicle or otocyst)；胚胎第5周時聽囊在背側(cè)形成前庭部，在腹側(cè)延伸成耳蝸部；至胚胎第8周耳蝸發(fā)育基本完成；胚胎第11周前庭部分發(fā)育完全，三個半規(guī)管于第19周至第22周期間發(fā)育；迷路骨化約于胚胎第23周完成，胚胎第26周到第28周左右整個內(nèi)耳基本發(fā)育成熟[14-17]。

目前已有充分的研究證實(shí)，脊椎動物內(nèi)耳大體結(jié)構(gòu)的發(fā)育過程具較高可比性，但發(fā)育的速率則具有較大差異[12]。一方面，從較低等的魚類、兩棲類，到較高級的嚙齒動物和偶蹄動物等，有豐富的脊椎動物模型可供研究內(nèi)耳胚胎發(fā)育過程及組織起源。另一方面，內(nèi)耳發(fā)育速率不同，聽覺晚熟的動物模型不能很好地模擬人內(nèi)耳發(fā)育過程，從而難以提供精確研究結(jié)果。醫(yī)學(xué)研究常用的嚙齒類動物屬于聽覺晚熟類模型[18,19]，近年來，與人類相似屬聽力早熟類的小型豬模型逐漸被應(yīng)用于遺傳性耳聾研究，通過詳盡的形態(tài)學(xué)等觀察，證實(shí)小型豬內(nèi)耳發(fā)育與人類相似度高[20-22]，這一動物模型的推廣應(yīng)用將為人內(nèi)耳發(fā)育研究帶來進(jìn)步。

3 SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育過程中動態(tài)表達(dá)

早在1998年，Bondurand等人[23]通過對人類胚胎的研究已經(jīng)證實(shí)，SOX10基因在人胚胎發(fā)育4周時廣泛表達(dá)于耳囊，隨著進(jìn)一步發(fā)育，SOX10基因主要表達(dá)于向周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)耳色素細(xì)胞定向發(fā)育的神經(jīng)嵴細(xì)胞宗系，且其在人類組織表達(dá)范圍廣于嚙齒類。隨后，Watanabe等人[24]觀察小鼠內(nèi)耳不同發(fā)育時期，詳細(xì)闡述了SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育過程中動態(tài)表達(dá)情況，在小鼠胚胎發(fā)育第11.5天(E11.5)，SOX10基因表達(dá)于整個聽囊及間充質(zhì)中散在的神經(jīng)嵴來源的成黑色素細(xì)胞，至E16.5，SOX10基因表達(dá)于耳蝸及前庭系統(tǒng)的上皮細(xì)胞，且隨著內(nèi)耳發(fā)育成熟，SOX10表達(dá)水平遞減。Wakaoka等人[25]追蹤小鼠內(nèi)耳發(fā)育過程中表達(dá)SOX10的具體細(xì)胞來源，進(jìn)一步明確E8.5耳板形成時期到E11.5蝸管開始延伸時期整個耳囊均高表達(dá)SOX10基因，隨后表達(dá)局限于內(nèi)耳上皮細(xì)胞、血管紋中間細(xì)胞（神經(jīng)嵴來源的黑色素細(xì)胞）和前庭及螺旋神經(jīng)節(jié)的膠質(zhì)細(xì)胞，出生后SOX10表達(dá)在內(nèi)耳的非感覺上皮、血管紋、前庭蝸神經(jīng)纖維、前庭膜及前庭階面的所有支持細(xì)胞，而成熟的毛細(xì)胞不再表達(dá)SOX10。同期，Locher等[26]進(jìn)一步研究人類胚胎耳蝸發(fā)育時期SOX10表達(dá)情況，同樣證實(shí)在耳蝸發(fā)育早期，即約胚胎第10周左右（W10）蝸管開始延伸時期，SOX10基因表達(dá)于蝸管所有上皮細(xì)胞，W12時，分化為毛細(xì)胞的耳蝸上皮細(xì)胞SOX10表達(dá)逐漸降低，至W20，毛細(xì)胞發(fā)育成熟不再表達(dá)SOX10，耳蝸Corti氏器的支持細(xì)胞、血管紋黑色素細(xì)胞及螺旋神經(jīng)節(jié)的Schwann細(xì)胞仍表達(dá)SOX10，這一變化表明人耳蝸發(fā)育成熟開始發(fā)揮聽覺功能。目前，已有多個研究證實(shí)，SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育早期高表達(dá)，并且表達(dá)持續(xù)整個內(nèi)耳發(fā)育時期，其在早期整個耳板及耳囊廣泛表達(dá)，并不僅限于內(nèi)耳神經(jīng)嵴來源的黑色素細(xì)胞，這種時間及空間的動態(tài)表達(dá)特點(diǎn)提示SOX10基因在內(nèi)耳發(fā)育過程中扮演重要角色。

4 SOX10基因突變與內(nèi)耳發(fā)育畸形

在人類SOX10基因突變可導(dǎo)致神經(jīng)嵴發(fā)育異常來源的一系列疾病，包括中樞髓鞘異常腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（Central dysmyelinating leukodystrophy）、外周脫髓鞘神經(jīng)病（peripheral demyelinating neuropa?thy）、瓦登伯格綜合征（Waardenburg syndrome，WS）以及先天性巨結(jié)腸（Hirschsprung's disease）等。其中，Waardenburg綜合征屬于先天性遺傳性疾病，是最常見的綜合征型耳聾，屬神經(jīng)嵴病之一，是由于NCC發(fā)育異常而導(dǎo)致的以感音神經(jīng)性耳聾和虹膜異色為主要特征的一組臨床癥候群[24]。臨床根據(jù)不同表型將WS分為4型(WS1-4型)，并已報道6種WS致病基因，其中SOX10基因突變多導(dǎo)致WS2型和WS4型[27,28]。目前，關(guān)于Waardenburg綜合征SOX10基因突變導(dǎo)致的感音神經(jīng)性耳聾的機(jī)理，主要推論為SOX10基因突變導(dǎo)致其下游靶基因表達(dá)異常，從而造成內(nèi)耳NCC源性細(xì)胞（包括血管紋黑色素細(xì)胞和前庭及螺旋神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞）發(fā)育異常而致聾[29,30]。

雖然內(nèi)耳NCC源性細(xì)胞分化缺陷可導(dǎo)致耳聾，但臨床所報道SOX10基因突變所致的waarden?burg綜合征病例表型具較高異質(zhì)性，且SOX10基因在內(nèi)耳非NCC來源的細(xì)胞發(fā)育早期也廣泛表達(dá)，提示其對內(nèi)耳發(fā)育具有更直接的作用。越來越多的研究證實(shí)SOX10基因突變與內(nèi)耳發(fā)育畸形相關(guān)。Elmaleh-Berges等[31]發(fā)現(xiàn)SOX10基因突變的WS病例較易合并前庭及半規(guī)管畸形。徐廣雨等[32]對國內(nèi)WS患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同樣驗(yàn)證了SOX10基因突變的WS病例發(fā)生內(nèi)耳畸形的概率高于其它基因突變的WS病例。

SOX10突變的一些動物模型中也可觀察到不同程度的內(nèi)耳發(fā)育異常。SOX10突變的斑馬魚在受精卵發(fā)育27小時左右可觀察到耳囊輕微異常，表現(xiàn)為耳板細(xì)胞層較同期正常受精卵變薄，48小時后耳囊泡形態(tài)明顯畸形并小于正常，之后觀察到上皮突形成延遲，最終內(nèi)耳發(fā)育畸形[33]。在非洲爪蟾SOX10突變后內(nèi)耳畸形表型更重，出現(xiàn)耳囊缺失[34]。而SOX10突變的小鼠內(nèi)耳表型則復(fù)雜多樣。首先SOX10突變對小鼠胚胎內(nèi)耳發(fā)育早期無明顯影響，耳板、耳囊可正常誘導(dǎo)發(fā)育且形態(tài)無明顯異常，在胚胎發(fā)育晚期，可觀察到突變胚胎較同窩正常胚胎蝸管縮短[35]，而SOX9突變小鼠觀察到胚胎發(fā)育早期耳板不能內(nèi)陷進(jìn)而退化[36]，說明在小鼠中，SOX10基因可能不直接參與耳板及耳囊的形態(tài)發(fā)生，突變后其作用可能被SOX9補(bǔ)償。

SOX10突變導(dǎo)致內(nèi)耳發(fā)育異常進(jìn)一步證實(shí)SOX10基因可直接調(diào)控內(nèi)耳發(fā)育。Breuskin等[34]在對SOX10突變非洲爪蟾模型研究中發(fā)現(xiàn)，SOX10表達(dá)缺失后Jag1表達(dá)減少，內(nèi)耳感覺上皮祖細(xì)胞未能繼續(xù)維持及分化，從而推斷轉(zhuǎn)錄因子SOX10作用于其靶基因Jag1而介導(dǎo)Notch通路，在內(nèi)耳發(fā)育過程，特別對于內(nèi)耳感覺上皮祖細(xì)胞的存活及分化具重要作用。但目前對SOX10調(diào)控內(nèi)耳發(fā)育的靶基因及參與的信號通路研究仍不足。一方面缺乏有效動物模型，嚙齒類屬聽力晚熟動物，魚類、蟾蜍等與人內(nèi)耳形態(tài)差別較大，均不能很好模擬人類內(nèi)耳發(fā)育過程。另一方面，臨床內(nèi)耳畸形病例多散發(fā)，且取材困難。近年來，小型豬作為動物模型在醫(yī)學(xué)的應(yīng)用逐漸廣泛，且有研究證實(shí)其內(nèi)耳無論形態(tài)還是發(fā)育過程均與人類十分相似[37-39]。且國內(nèi)已有學(xué)者利用CRISPR/Cas9誘導(dǎo)技術(shù)生產(chǎn)了SOX10突變的waardenburg綜合征小型豬模型[40]，期待今后利用該模型能更加準(zhǔn)確、深入地研究SOX10基因調(diào)控內(nèi)耳發(fā)育的具體分子生物學(xué)機(jī)制。

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40 Zhou X,Wang L,Du Y,etal.EfficientGeneration ofGene-Modi?fied Pigs Harboring Precise Orthologous Human Mutation via CRISPR/Cas9-Induced Homology-Directed Repair in Zygotes[J]. Hum Mutat,2016,37(1):110-118.

Sox10 promotes inner ear development

HAOQingqing1，HOUKun1,ZHONGLingling1,2,RENWei1,GUOWeiwei1,YANGShiming1
1Beijing Key Laboratory ofHearing ImpairmentPrevention and Treatment,Key Laboratory ofHearing ImpairmentScience, ChinesePLAMedical School,Beijng,China.
2Medical SchoolofNankaiUniversity,Tianjin,China.

YANGShiming Email:yangsm301@263.net

SOX10(SRI-box 10)plays an essential role as a transcription factor in neural crestdevelopment.Mutations of SOX10 can induce disorders related to neural crest cells defects.For instance,Waardenburg syndrome(WS)in humans is an auditory-pigmentary disorder characterized by sensorineural hearing loss and abnormal pigmentation of the hair,skin and iris.Recently,accumulating evidence shows that SOX10 is w idely expressed in the inner ear during early development,and that itsmutations can result in various typesof inner ear deform ities.The current review focuses on expression patternsand crucial impactsof SOX10 on innerear development.

SOX10;Innerear development

R764

A

1672-2922（2017）02-245-4

2017-03-07審核人：翟所強(qiáng)）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.020

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81670940；81670941；81570933)，青年基金(81400472)，北京科技創(chuàng)新基地培育與發(fā)展專項(xiàng)(z151100001615050)。

郝青青，博士,耳科學(xué)

楊仕明，Email:yangsm301@263.net