Slug與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌臨床病理特征的關(guān)系及用于預(yù)后判斷價值的研究進(jìn)展

陳漫漫 伏曉 滕堯樹 朱瑾

Slug與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌臨床病理特征的關(guān)系及用于預(yù)后判斷價值的研究進(jìn)展

陳漫漫 伏曉 滕堯樹 朱瑾

鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部惡性腫瘤最常見的病理類型，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCCs）主要包括口腔鱗狀細(xì)胞癌、喉鱗狀細(xì)胞癌、鼻咽鱗狀細(xì)胞癌、鼻-鼻竇鱗狀細(xì)胞癌等。Slug是鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail超家族成員之一，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的重要調(diào)節(jié)因子。本文就Slug與HNSCCs臨床病理特征的關(guān)系及用于預(yù)后判斷價值的研究進(jìn)展作一綜述。

Slug 鱗狀細(xì)胞癌 綜述 頭頸部

頭頸部惡性腫瘤位居惡性腫瘤發(fā)病率的第6位[1]，包括口腔、喉、口咽及下咽等部位，病理類型以鱗狀細(xì)胞癌為主（90%～95%）。流行病學(xué)調(diào)查顯示頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinomas，HNSCCs）發(fā)病率逐年上升，惡性程度較高，預(yù)后與腫瘤局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但其發(fā)生、發(fā)展的分子病理學(xué)機(jī)制目前尚不清楚[2]。Slug是一種轉(zhuǎn)錄因子，為高度保守的鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail超家族成員之一，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的重要調(diào)節(jié)因子[3]，可以使具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為具有移行能力的間質(zhì)細(xì)胞并獲得高侵襲性和轉(zhuǎn)移的能力，從而參與HNSCCs細(xì)胞浸潤、遷移等病理過程[4]。本文就Slug與HNSCCs臨床病理特征的關(guān)系及用于預(yù)后判斷價值的研究進(jìn)展作一綜述，以期為探索HNSCCs的分子病理學(xué)機(jī)制及分子靶向治療提供新的理論參考。

1 Slug概述

轉(zhuǎn)錄因子Slug最初于胚胎發(fā)育過程中在上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化時起重要作用而被發(fā)現(xiàn)，因此將其作為胚胎中胚層和神經(jīng)嵴細(xì)胞在發(fā)育過程中遷移能力的標(biāo)志。人類的Slug位于8號染色體上，基因全長2.4kb，含有3個外顯子，2個內(nèi)含子，與鼠、果蠅和雞的具有很高的同源性。Slug在多種組織中表達(dá)，包括胎盤，成人的心、肝、腎、胰和骨骼肌等[5]。Slug在結(jié)構(gòu)上和Snail超家族其他成員相似，由高度保守的羧基末端、相對多變的氨基末端以及中央的P-S富集區(qū)域組成。羧基末端包含有4～6個C2H2的鋅指結(jié)構(gòu)，該鋅指結(jié)構(gòu)主要由2條β鏈和1條α螺旋構(gòu)成[6]，能和靶基因啟動子上含有CAGGTG核心堿基序列的E-box結(jié)合來發(fā)揮相應(yīng)的作用[7]；氨基末端的SNAG結(jié)構(gòu)域則是和DNA上相應(yīng)的凹槽結(jié)合的部位，主要和轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物結(jié)合。只有當(dāng)羧基末端的鋅指結(jié)構(gòu)和E-box結(jié)合，氨基末端有上述結(jié)構(gòu)域并與相應(yīng)靶點結(jié)合，Slug的轉(zhuǎn)錄抑制作用才能表達(dá)出來[6]。

目前認(rèn)為Slug、Snail和Twist基因作為EMT過程中重要的調(diào)控因子，均可通過抑制E-cadherin的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。Slug的高表達(dá)通常提示患者預(yù)后較差。EMT在惡性上皮源性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，有學(xué)者的體外實驗證實EMT為結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種癌癥轉(zhuǎn)移初期的關(guān)鍵性事件[8-9]。細(xì)胞黏附分子E-cadherin表達(dá)的下調(diào)則是EMT過程中一個最關(guān)鍵的特性，E-cadherin基因5′端序列端包含有2個E-box結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)元件，其內(nèi)含一致的 5′-CAGGTG 序列，Slug、Snail可以通過羧基末端的鋅指結(jié)構(gòu)與E-cadherin基因CDH1啟動子區(qū)的E-boxes結(jié)合，從而抑制E-cadherin的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)[10]，特異性地抑制黏附連接成分（如E-cadherin和β-cate-in）、橋粒連接成分（如Dsgz）和緊密連接成分（如Occludin和ZO-1），共同降低細(xì)胞間的黏附，促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與浸潤[11]。也有研究認(rèn)為Slug通過對間質(zhì)細(xì)胞表型的維持，而非通過下調(diào)E-cadherin的表達(dá)來促進(jìn)EMT[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在侵襲性較高的膀胱惡性腫瘤細(xì)胞中，Slug的表達(dá)與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表達(dá)呈正相關(guān)[13]，而 MMPs是腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移過程中重要的蛋白酶之一[14]。Slug的靶基因之一為MMP-2，MMP-2又被稱為明膠酶A或Ⅳ型膠原酶，是一種依賴鋅離子的MMP，Slug通過上調(diào)MMP-2的表達(dá)，降解以Ⅳ型膠原為主要支架的血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)屏障，使腫瘤細(xì)胞更易于進(jìn)入宿主的微環(huán)境而發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移[15]。由此可見，Slug在多種上皮源性腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲中起關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。

2 Slug在HNSCCs臨床病理及預(yù)后判斷中的研究

研究表明，在結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌及乳腺癌等惡性腫瘤中Slug基因表達(dá)失調(diào)，且Slug表達(dá)上調(diào)與腫瘤臨床分期、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[16-18]。Wu等[19]通過對小鼠造血祖細(xì)胞的體外實驗發(fā)現(xiàn)Slug可作為一種抗腫瘤凋亡因子，下調(diào)Slug的表達(dá)可抑制原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。Zhang等[20]在研究肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌病理組織中Slug的表達(dá)時發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞癌組織中Slug的表達(dá)顯著高于正常膽管組織，同時Slug的過表達(dá)與患者預(yù)后不良及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Liu等[21]對比了45例HNSCCs與16例正?？谇火つぶ蠸lug的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HNSCCs組織中的Slug含量明顯高于正常對照組。Dong等[22]在研究146例HNSCCs手術(shù)標(biāo)本中炎癥介質(zhì)及Slug與HNSCCs組織學(xué)分化、臨床分期的相關(guān)性中發(fā)現(xiàn)Slug高表達(dá)的HNSCCs標(biāo)本相對組織學(xué)分化更低，同時臨床分期也更為晚期。Zhang等[23]對119例HNSCCs患者的分析顯示，腫瘤組織中Slug的相對高表達(dá)與E-cadherin向N-cadherin轉(zhuǎn)換、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險和更晚期的TNM分期相關(guān)，同時進(jìn)一步隨訪提示Slug高表達(dá)的患者存活時間更短。大部分研究認(rèn)為Slug通過EMT使具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換成為具有移行能力的間質(zhì)細(xì)胞，從而介導(dǎo)了HNSCCs細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[24-25]。但是，Ylermi等[26]提出，Slug通過控制HNSCCs群體腫瘤細(xì)胞的遷移，而不是單個腫瘤細(xì)胞遷移，在HNSCCs的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮正相關(guān)的作用。然而，Slug的異常表達(dá)與HNSCCs臨床病理特征之間是否存在關(guān)系，目前尚無定論。

2.1 Slug與口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC） OSCC占口腔頜面部惡性腫瘤的80%以上，其惡性程度較高，易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而患者的5年生存率較低[27]。Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)OSCC組織中Slug的表達(dá)顯著高于正?？谇火つそM織，同時Slug的表達(dá)與腫瘤的臨床分期相關(guān)。Zheng等[29]對89例OSCC分析顯示，癌組織中Slug的表達(dá)與腫瘤的T分期、病理分級、局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，進(jìn)一步隨訪及生存分析提示，Slug過表達(dá)的OSCC患者生存率較Slug無過表達(dá)者顯著減低。體外實驗提示Slug過表達(dá)可以導(dǎo)致OSCC干細(xì)胞向間充質(zhì)表型和形態(tài)轉(zhuǎn)變，并增強(qiáng)了癌干細(xì)胞的侵襲能力。免疫組化分析提示Slug通過抑制miR-101表達(dá)從而激活唯一的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2，誘導(dǎo)EMT過程，促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Katafiasz等[24]通過病毒逆轉(zhuǎn)錄技術(shù)使部分來源于舌鱗狀細(xì)胞癌的UM-SCC-38細(xì)胞高表達(dá)Slug，與未處理的同種細(xì)胞相比較，高表達(dá)Slug的癌細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)明顯向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，細(xì)胞間的黏附性降低，同時其運動活性也增強(qiáng)了15倍。Joseph等[25]通過誘導(dǎo)來源于OSCC的UMSCC-1細(xì)胞表達(dá)Slug，發(fā)現(xiàn)Slug并沒有抑制E-cadherin的水平或調(diào)節(jié)UMSCC-1細(xì)胞的個體運動。相反，Slug增強(qiáng)了UMSCC-1細(xì)胞的群體遷移，同時增加了MMP-9的水平，使腫瘤細(xì)胞侵襲、穿透基底膜的能力增強(qiáng)。劉墨等[30]發(fā)現(xiàn)對化療藥物順鉑耐藥的人舌鱗狀細(xì)胞癌組織上皮標(biāo)記蛋白E-cadherin表達(dá)下調(diào)，間質(zhì)標(biāo)記蛋白Vimentin表達(dá)上調(diào)，EMT轉(zhuǎn)錄因子Slug表達(dá)上調(diào)，同時細(xì)胞的侵襲遷移能力明顯增強(qiáng)。由此可見，Slug參與了OSCC的發(fā)生、發(fā)展，在癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了積極的作用，但其在口OSCC病理進(jìn)程中的作用及其調(diào)控機(jī)制，仍有待進(jìn)一步闡明。

2.2 Slug與喉鱗狀細(xì)胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC） LSCC是頭頸部常見的惡性腫瘤，其預(yù)后常常與是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Cappellesso等[31]通過免疫組化技術(shù)分析了37例LSCC患者腫瘤組織中Slug及E-cadherin在蛋白與mRNA水平與患者的復(fù)發(fā)率與無瘤生存時間之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中Slug水平與E-cadherin水平呈負(fù)相關(guān)，同時Slug水平越高，患者的復(fù)發(fā)率越高，無瘤生存時間越短，提示Slug可能通過EMT途徑介導(dǎo)了LSCC癌細(xì)胞的侵襲與遷移。平金良等[32]取得了相似的研究成果，他們通過對74例LSCC組織及30例癌旁組織的檢測發(fā)現(xiàn)，Slug、Snail蛋白在LSCC組織中的陽性率為分別為55.4%和58.2%，顯著高于在癌旁組織中16.7%和13.3%的陽性率，同時Slug、Snail蛋白表達(dá)與E-cadherin呈負(fù)相關(guān)性，與Vimentin的表達(dá)呈正相關(guān)性。Slug和Snail表達(dá)陽性組病例的分化程度更差，表現(xiàn)出更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及更高的TNM分期。因此，Slug和Snail可能通過EMT途徑介導(dǎo)了LSCC的侵襲、轉(zhuǎn)移，但相關(guān)的研究較少，仍需要進(jìn)一步深入研究。

2.3 Slug與鼻咽鱗狀細(xì)胞癌 鼻咽鱗狀細(xì)胞癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）也是頭頸部最為常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病具有地域特點，年發(fā)病率可達(dá)0.002%[33]，具有發(fā)現(xiàn)晚、生長快、轉(zhuǎn)移早等特點。研究表明Slug的表達(dá)水平與NPC的臨床病理特征密切相關(guān)。孟大為等[34]通過比較65例NPC組織與15例鼻咽部炎性組織中Slug的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，NPC組織中Slug的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)水平較鼻咽部炎性組織顯著增加，且NPC的臨床分期越晚期，Slug蛋白的表達(dá)越高，同時E-cadherin蛋白的表達(dá)顯著下降，提示Slug通過下調(diào)E-cadherin的表達(dá)參與了NPC的侵襲及轉(zhuǎn)移。隨著分子病理學(xué)的發(fā)展及細(xì)胞、基因?qū)嶒灱夹g(shù)的進(jìn)步，Xu等[35]在建立的NPC放療耐受細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Slug的表達(dá)明顯增高，進(jìn)一步在體外和動物體內(nèi)實驗中敲除Slug基因，NPC細(xì)胞對放療的敏感性顯著提高，侵襲能力減弱。Jittreetat等[36]發(fā)現(xiàn)通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）抑制劑抑制p38蛋白表達(dá)，可促進(jìn)Slug蛋白重新表達(dá)，從而導(dǎo)致NPC細(xì)胞系中細(xì)胞的存活力、侵襲力和遷移能力增強(qiáng)。Yang等[37]通過將CEN-2 NPC細(xì)胞加入CDl33+抗體后利用流式篩CDl33+細(xì)胞，CEN-2/CDl33+的NPC細(xì)胞較CEN-2細(xì)胞高表達(dá)Slug基因，同時其在細(xì)胞劃痕實驗中表現(xiàn)了更強(qiáng)的侵襲性；而沉默NPC CDl33+干細(xì)胞中Slug基因后，細(xì)胞的侵襲和遷移能力減弱。由此可見，Slug與NPC的侵襲和轉(zhuǎn)移之間存在著密切的聯(lián)系。

2.4 Slug與鼻-鼻竇鱗狀細(xì)胞癌（sinonasal squamous cell carcinoma，SSCC） SSCC是鼻-鼻竇惡性腫瘤中最常見的類型，其臨床發(fā)病率較低，患者5年生存率僅為30.2%[38]。目前關(guān)于SSCC臨床病理與Slug的研究較少。Stasikowska等[39]通過免疫組化檢測33例SSCC患者腫瘤組織中Slug含量，與22例正常鼻腔黏膜及41例鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤組織相比，均有顯著增高，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，同時E-cadherin的免疫表達(dá)則顯著降低。這提示Slug可能參與了SSCC的發(fā)生、發(fā)展，同時通過其介導(dǎo)的EMT過程，使SSCC較鼻-鼻竇良性腫瘤具有的更高的侵襲性與轉(zhuǎn)移性。

3 小結(jié)

HNSCCs發(fā)病率較高，其致病及轉(zhuǎn)移的具體分子病理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，目前關(guān)于Slug與HNSCCs臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系，尚存在一定爭議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Slug作為EMT的重要調(diào)節(jié)因子，在HNSCCs腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移中扮演了重要的角色，是一個評估HNSCCs患者預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志。目前關(guān)于Slug在HNSCCs生物學(xué)行為中的作用及其分子病理機(jī)制研究不多，仍需進(jìn)一步深入研究。隨著基因敲除技術(shù)、組織芯片技術(shù)和免疫共沉淀技術(shù)等分子生物學(xué)實驗技術(shù)在分子腫瘤學(xué)領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用，結(jié)合腫瘤細(xì)胞體內(nèi)外功能實驗，將有助于闡明Slug在HNSCCs發(fā)生、發(fā)展中的詳細(xì)作用機(jī)制及臨床意義，提高HNSCCs患者的早期確診率，為HNSCCs分子靶向治療提供新的思路，改善患者的預(yù)后。

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2017-02-27）

（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-378

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（陳漫漫、伏曉）；杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（滕堯樹、朱瑾）

朱瑾，E-mail：zhujin2698@163.com