維生素E防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良臨床效果觀察

惠婷婷 齊戈堯 王君霞 戴永利 羅德春 郭林梅 楊玲玲

維生素E防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良臨床效果觀察

惠婷婷 齊戈堯 王君霞 戴永利 羅德春 郭林梅 楊玲玲

目的 觀察維生素E防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的臨床效果。方法 （1）選擇符合標準的早產(chǎn)兒80例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E預防組和對照預防組各40例，并比較兩組BPD發(fā)病情況。（2）選擇符合輕度BPD診斷標準的患兒30例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E組、肺泡表面活性物質(zhì)（PS）組和對照組各10例。（3）選擇符合中度BPD診斷標準的患兒60例，按照（2）中所述方法同樣分為3組，每組20例。分別比較輕度和中度BPD 3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發(fā)生率和發(fā)生次數(shù)，并比較中度BPD 3組患兒高碳酸血癥發(fā)生率。（4）用藥方法：維生素E預防BPD：維生素E，2.5mg/kg，口服1次/d；維生素E治療BPD：維生素E，5mg/kg，口服1次/d；PS組：豬肺磷脂注射液，150mg/kg，氣管內(nèi)滴注。結(jié)果 維生素E預防組BPD發(fā)病率和發(fā)病程度均輕于對照預防組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。3組輕度BPD患兒呼吸窘迫和低氧血癥發(fā)生率及平均每例患兒發(fā)生次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。3組中度BPD患兒呼吸窘迫和低氧血癥發(fā)生率及平均每例患兒發(fā)生次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，維生素E組與PS組、對照組呼吸窘迫發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。而維生素E組和PS組低氧血癥發(fā)生率、呼吸窘迫及低氧血癥平均每例患兒發(fā)生次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），但與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。PS組高碳酸血癥發(fā)生率明顯低于其他兩組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。結(jié)論 維生素E對早產(chǎn)兒BPD發(fā)生具有一定的預防作用，但用于治療BPD并無明顯效果。

維生素E 支氣管肺發(fā)育不良 早產(chǎn)兒 臨床效果

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是由多種因素造成的新生兒肺組織發(fā)育受阻的一類慢性肺損傷[1]，在早產(chǎn)兒中多見，是造成早產(chǎn)兒生長發(fā)育遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)后遺損傷甚至死亡的重要疾病之一[2]。近年來隨著對BPD的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)機械通氣所造成的機械通氣性損傷以及氧自由基過氧化是該病發(fā)生的關鍵因素[3]。然而，由于早產(chǎn)兒肺部功能本身的不完善，持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是其早期救護常常不得不采用的重要手段之一[4]。因此，尋找其他更安全有效的方法來防治BPD顯得尤為重要。維生素E是目前公認的抗氧化劑之一[5]，在神經(jīng)組織抗氧化應激損傷[6]和延緩皮膚衰老[7]等方面亦有諸多應用，但應用于BPD的防治目前尚有較大爭議。本研究主要對維生素E預防和治療BPD的效果進行臨床觀察，以期為相關藥物的臨床應用提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 （1）維生素E預防BPD：選擇2013年1月至2014年10月本院出生的符合診斷標準的早產(chǎn)兒80例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E預防組和對照預防組各40例。維生素E預防組男25例，女15例；胎齡33+5～36+6周；出生體重 2 190.9～2 229.1（2 210±19.1）g。對照預防組男24例，女16例；胎齡33+4～36+6周；出生體重 2 110.2～2 157.8（2 134±23.8）g。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。所有早產(chǎn)兒住院期間各系統(tǒng)均未見明顯感染，無家族性遺傳病或其他疾病，無外院就診史。（2）維生素E治療BPD：①選擇2013年1月至2014年10月本院收治的符合輕度BPD診斷標準的患兒30例，按照簡單隨機抽樣法分為維生素E組、肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）組（在對照組基礎上加用外源性PS）和對照組3組，每組10例。維生素E組男5例，女5例；胎齡33+6～36+5周；出生體重 2 184.9～2 225.1（2 205±20.1）g。PS 組男 5 例，女5 例；胎齡 34+2～36+3周；出生體重 2 208.2～2 243.8（2 226±17.8）g。對照組男 6例，女 4 例；胎齡 34+1～36+2周；出生體重 2 193.1～2 230.9（2 212±18.9）g。②選擇 2013年1月至2014年10月本院收治的符合中度BPD診斷標準的患兒60例，按照①中所述方法同樣分為3組，每組20例。維生素E組男9例，女11例；胎齡32+4～35+5周；出生體重 2 182.9～2 219.1（2 201±18.1）g。PS 組男10 例，女 10 例；胎齡 32+1～35+6周；體重 2 164.8～2 207.2（2 186±21.2）g。對照組男 10 例，女 10 例；胎齡 32+2～36+1周；出生體重 2 174.3～2 209.7（2 192±17.7）g。以上各組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。所有患兒住院期間各系統(tǒng)均未見明顯感染，無家族性遺傳病或其他疾病，無外院就診史。所有治療方案均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準和患兒家屬知情同意。

1.2 診斷標準 （1）早產(chǎn)兒診斷標準：胎齡＜37周的新生兒[7]。（2）BPD診斷標準：“2000年美國BPD研討會”提出的早產(chǎn)兒BPD的診斷標準：①出生后28d仍需用氧；②糾正胎齡36周或出院時未用氧為輕度；需用氧但吸入氧濃度（FiO2）＜30%為中度；需用氧且FiO2≥30%或需機械通氣為重度[8]。

1.3 用藥方法 （1）維生素E預防BPD：維生素E（中國大連南美制藥有限公司），2.5mg/kg，口服1次/d；（2）維生素E治療 BPD：維生素E，5mg/kg，口服1次/d；（3）PS組：豬肺磷脂注射液（意大利凱西制藥公司），150mg/kg，氣管內(nèi)滴注。

1.4 觀察指標 （1）預防效果：觀察維生素E預防組與對照預防組患兒中輕、中、重度BPD的發(fā)病例數(shù)與發(fā)病率。（2）治療效果：觀察輕度和中度BPD患兒中，維生素E組、PS組和對照組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發(fā)生率和發(fā)生次數(shù)；并比較中度BPD 3組患兒高碳酸血癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，3組間比較采用方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 維生素E對BPD預防效果觀察 維生素E預防組40例早產(chǎn)兒中，BPD發(fā)病7例，發(fā)病率為17.5%；對照預防組40例早產(chǎn)兒中，BPD發(fā)病15例，發(fā)病率為37.5%；兩組BPD發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。維生素E預防組7例發(fā)病患兒中，輕度3例、中度3例、重度1例；而對照預防組15例發(fā)病患兒中，輕度5例、中度7例、重度3例；兩組患兒發(fā)病程度比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 維生素E對BPD治療效果觀察

2.2.1 輕度BPD患兒治療效果觀察 維生素E組發(fā)生呼吸窘迫8例，平均每例患兒發(fā)生1.70次，發(fā)生率為80.0%；PS組發(fā)生呼吸窘迫5例，平均每例患兒發(fā)生0.90次，發(fā)生率為50.0%；對照組發(fā)生呼吸窘迫9例，平均每例患兒發(fā)生1.90次，發(fā)生率為90.0%。在發(fā)生低氧血癥方面，維生素E組有9例，平均每例患兒發(fā)生1.30次，發(fā)生率為90.0%；PS組有4例，平均每例患兒發(fā)生0.80次，發(fā)生率為40.0%；對照組有9例，平均每例患兒發(fā)生1.40次，發(fā)生率為90.0%。3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發(fā)生率及平均每例患兒發(fā)生次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。

2.2.2 中度BPD患兒治療效果觀察 維生素E組發(fā)生呼吸窘迫15例，平均每例患兒發(fā)生2.10次，發(fā)生率為75.0%；PS組發(fā)生呼吸窘迫10例，平均每例患兒發(fā)生0.85次，發(fā)生率為50.0%；對照組發(fā)生呼吸窘迫18例，平均每例患兒發(fā)生2.30次，發(fā)生率為90.0%。在發(fā)生低氧血癥方面，維生素E組有18例，平均每例患兒發(fā)生1.80次，發(fā)生率為90.0%；PS組有11例，平均每例患兒發(fā)生0.75次，發(fā)生率為55.0%；對照組有18例，平均每例患兒發(fā)生2.00次，發(fā)生率為90.0%。3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發(fā)生率及平均每例患兒發(fā)生次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，維生素E組與PS組、對照組呼吸窘迫發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。而維生素E組和PS組低氧血癥發(fā)生率、呼吸窘迫及低氧血癥平均每例患兒發(fā)生次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），但與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均PP＞0.05）。

住院期間部分中度BPD患兒發(fā)生高碳酸血癥，其中維生素E組有12例，發(fā)生率為60.0%；PS組有3例，發(fā)生率為15.0%；對照組有11例，發(fā)生率為55.0%。PS組高碳酸血癥發(fā)生率明顯低于其他兩組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），而維生素E組與對照組高碳酸血癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（PP＞0.05）。

3 討論

BPD的概念最早由Northway等[9]在1969年提出，當時認為BPD常見于呼吸窘迫綜合征且長期應用機械通氣的早產(chǎn)兒。隨著對BPD認識的深入，人們發(fā)現(xiàn)部分沒有肺部基礎病變或在低氧甚至無氧治療的早產(chǎn)兒也發(fā)生了類似病變[10]，促使人們重新對“BPD”這一概念進行審視。2000年6月，美國舉行的BPD研討會重新確立了BPD的新定義，即：任何新生兒氧依賴（＞21%）超過28d的狀態(tài)。根據(jù)出院時仍需FiO2分為：（1）輕度：未用氧；（2）中度：FiO2＜30%；（3）重度：FiO2≥30%或需機械通氣[8]。對于BPD的病因?qū)W和發(fā)病機制，國內(nèi)外學者現(xiàn)多傾向于多種因素包括早產(chǎn)、感染與炎癥反應、高氧負荷及機械通氣性損傷等[3，11-12]共同作用造成患兒PS的破壞（主要是氧化）與分泌下降，加之早產(chǎn)兒因為其肺部發(fā)育本身就不完善，PS較正常足月兒含量明顯減少[13]，故其BPD的發(fā)病和死亡風險更高。PS含量不足導致BPD的發(fā)生是其重要的發(fā)病途徑之一[3，11-12]，這一觀點已經(jīng)得到了大多數(shù)人的認可。針對上述觀點，BPD的防治多主張在CPAP的基礎上應用糖皮質(zhì)激素及外源性PS[3，10-11]。遺憾的是，外源性PS因為其價格昂貴、純度欠佳等原因在臨床的普及程度并不理想，所以其他輔助藥物，如維生素A、維生素E、咖啡因等的開發(fā)與使用日益被關注[12]。

維生素E是生育酚、三烯生育酚以及部分具有生育酚活性的衍生物的總稱，是人類最早發(fā)現(xiàn)的天然維生素之一。維生素E的抗氧化性主要來自于其苯環(huán)所連接的酚羥基[5]。Coleman等[13]報道應用維生素E可以代替肺泡內(nèi)的PS被氧化，防止PS大量消耗，從而達到預防BPD的目的。不過，目前國內(nèi)外對于維生素E防治BPD的臨床效果尚有較大爭議。早在1979年，Coleman等[13]就曾在隨機對照試驗中研究了維生素E對BPD預防和治療的效果，最終實驗組和對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，從而提出維生素E具有應用于BPD防治的可能；然而在1991年，Watts等[14]卻在類似的實驗中得到了相反的結(jié)論。此后，類似的研究延續(xù)了這個爭議[15-16]，這讓維生素E對BPD的防治效果顯得有些撲朔迷離。不過，國內(nèi)已有報道維生素E應用于早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征和小兒哮喘的臨床案例，并取得了良好的治療效果[17-18]，這從一個側(cè)面提供了維生素E可應用于BPD防治的線索。

本研究維生素E預防組的BPD發(fā)病率明顯低于對照預防組，差異有統(tǒng)計學意義，說明維生素E對于BPD的發(fā)生具有一定的預防作用。另外，維生素E預防組的BPD患兒發(fā)病程度較對照預防組也相對較輕。因此，盡早預防性使用維生素E對降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)病程度和癥狀具有一定的實際意義。

在BPD的治療方面，Watts等[14]曾指出，維生素E雖然能防止PS的過度消耗，但并不具有促進PS分泌的作用，故維生素E不能糾正PS減少的情況，因而達不到治療BPD的目的。本文在研究維生素E對BPD的治療效果時，主要探討了輕度以及中度BPD患兒在臨床輔助使用維生素E的效果觀察，而重度患兒因為其病情進展快速且嚴重，很難實施單一藥物方案對其治療，故本文中不作過多探討。本文對輕度BPD患兒的治療觀察中，雖然3組患兒呼吸窘迫和低氧血癥發(fā)生率及平均每例患兒發(fā)生次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義，但由于樣本量的限制以及輕度BPD本身的病情進展，故而并不能就此認定維生素E對于輕度BPD患兒不具有和PS相類似的治療效果。而對于中度BPD患兒的治療觀察中發(fā)現(xiàn)，應用PS后患兒出現(xiàn)呼吸窘迫和低氧血癥的情況明顯要好于應用維生素E時的情況，雖然在個別指標上差異無統(tǒng)計學意義（如呼吸窘迫的發(fā)生率），但絕大部分指標還是說明PS的治療效果要優(yōu)于維生素E。另外，維生素E和對照組的比較也并沒有體現(xiàn)出優(yōu)勢，甚至個別指標還要劣于對照組（如高碳酸血癥的發(fā)生率）。因此，根據(jù)本研究觀察結(jié)果尚不能認為維生素E對于輕度和中度BPD具有確切的治療效果。

綜上所述，維生素E可以較好地預防支氣管肺發(fā)育不良，但用于治療該疾病并無明顯效果。

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Clinical effect of vitamin E for prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia in prematures

HUI Tingting,QI Geyao,

WANG Junxia,et al.Department of Pediatrics,PLA Lanzhou Command General Hospital,Lanzhou 730050,China

Objective To evaluate the clinical effect of vitamin E for prevention and treatment of bronchopulmonary dysplasia(BPD)in premature infants. Methods Eighty prematures were divided into vitamin E group and control group by simple sampling.Oralvitamin E 2.5mg/kg q.d was given to vitamin E group and placebo was given to controlgroup,the incidence ofBPD was compared between two groups.Thirty prematures with mild BPD and sixty prematures with moderate BPD were randomly assigned in three groups:vitamin E,pig lung phospholipid 150mg/kg by endotracheal drip and placebo were given to vitamin E group,PS group and control group,respectively.The frequency of respiratory distress and hypoxemia was compared among three groups. Results The incidence and degree ofBPD in vitamin E group were lower than that in controlgroup (bothP＜0.05).The frequency of BPD in PS group was lower than that in vitamin E and control group,both for prematures with mild BPD or moderate BPD(allP＜0.05),and there was no significant difference in frequency of BPD between vitamin E and control groups(PP＞0.05).The frequency ofhypercapnia in PS group of prematures with medium BPD was lower than other two groups(bothP＜0.05).Conclusion Vitamin E can prevent BPD in prematures to some extent,but it may have no effect in treatment ofBPD.

Vitamin E BPD Prematures Clinicaleffect

2017-01-22）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.18.2017-161

730050 蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院兒科（惠婷婷、王君霞、戴永利、羅德春、郭林梅），ICU（楊玲玲）；陸軍后勤訓練基地衛(wèi)生隊（齊戈堯）

惠婷婷，E-mail：DXF09381@126.com