鐵缺乏在慢性心力衰竭中作用的研究進(jìn)展

馬新慧 姚亞麗

730000 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(馬新慧)；730000 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科(姚亞麗)

鐵缺乏是多種慢性疾病的并發(fā)癥，尤其在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中普遍存在，增加了CHF患者多種不良臨床結(jié)果發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。

1 鐵代謝

人體內(nèi)鐵的來(lái)源有兩種，一種為衰老紅細(xì)胞破壞所產(chǎn)生，另一種則來(lái)自于食物鐵[1]。食物中的鐵以兩種形式存在：血紅素鐵(二價(jià)鐵)和非血紅素鐵(三價(jià)鐵)[2-3]。

2 CHF患者鐵缺乏的發(fā)病率及診斷

2.1 CHF患者鐵缺乏的發(fā)病率

CHF患者常存在鐵缺乏癥，但有關(guān)其發(fā)病率的報(bào)道卻差異很大，從37%～61%變化不等，這主要是由于對(duì)鐵缺乏的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一所致[4]。臨床上根據(jù)身體儲(chǔ)存鐵的狀況將鐵缺乏分為絕對(duì)性鐵缺乏和功能性鐵缺乏，絕對(duì)性鐵缺乏反映了身體儲(chǔ)存鐵的耗盡，功能性鐵缺乏常被認(rèn)為是由于鐵調(diào)素的產(chǎn)生增加及轉(zhuǎn)鐵蛋白受抑導(dǎo)致鐵的吸收和利用障礙[5]。這兩種形式的鐵缺乏在CHF患者中均有體現(xiàn)。2012年歐洲心血管指南基于FAIR-HF研究[6]將CHF患者鐵缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定如下：血清鐵蛋白<100 μg/L(絕對(duì)性鐵缺乏)或血清鐵蛋白100～299 μg/L同時(shí)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%(功能性鐵缺乏)[3]。

2.2 CHF患者鐵缺乏的診斷指標(biāo)

盡管鐵缺乏容易通過(guò)上述兩項(xiàng)生物指標(biāo)診斷，但在CHF患者中鐵缺乏的診斷仍然不足。骨髓穿刺法仍是診斷鐵缺乏的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于有創(chuàng)性檢查，價(jià)格昂貴，臨床推廣受限。新近發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)有血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(serum soluble transferring receptor，sTfR)/鐵蛋白對(duì)數(shù)(logarithm of serum ferritin)(sTfR-F index)及鋅卟啉：sTfR是膜轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在蛋白水解酶的降解作用下產(chǎn)生的，在鐵缺乏狀態(tài)下，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體增加[7]。2012年的一項(xiàng)薈萃分析顯示sTfR 含量測(cè)定的敏感度為86%，特異度為75%，其與鐵蛋白對(duì)數(shù)的比值在區(qū)別一些慢性疾病中較其他指標(biāo)更好，比值降低表明貧血可能是慢性疾病引起的，比值升高表明鐵缺乏可能是貧血的主要原因[8]。該比值的臨界值尚未被準(zhǔn)確定義，但比值大于2～3常被用來(lái)診斷鐵缺乏性貧血[9]。在鐵缺乏的情況下，鋅在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，因此紅細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉濃度增加與鐵缺乏性貧血相關(guān)[10]。僅鐵缺乏可導(dǎo)致其含量降低，其他如炎癥、感染、中毒等會(huì)引起其含量增加。故上述兩項(xiàng)指標(biāo)結(jié)合鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度有望提高CHF患者鐵缺乏的診斷率[11]。

3 CHF鐵缺乏的病因?qū)W及鐵調(diào)素的作用機(jī)制

3.1 CHF患者鐵缺乏的病因?qū)W

CHF患者鐵缺乏的病因是多因素并且復(fù)雜的，除了攝取量減少、慢性血液丟失外，現(xiàn)在普遍認(rèn)為CHF引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致鐵調(diào)素(hepcidin)增加，使鐵的吸收減少及增加了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵的儲(chǔ)留是導(dǎo)致鐵缺乏的主要原因[10]。故有必要對(duì)鐵調(diào)素做一較詳細(xì)的論述。鐵調(diào)素是鐵平衡代謝中的一種小分子肽類物質(zhì)，該物質(zhì)在2001年最先在鐵超負(fù)荷的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，其在調(diào)控組織利用鐵方面發(fā)揮著重要的作用[12-13]。

3.2 機(jī)體對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)

正常情況下當(dāng)體內(nèi)鐵的儲(chǔ)存增加和組織氧化時(shí)，鐵調(diào)素被分泌，其分泌也被一些前致炎因子及性激素調(diào)控[11]，肝臟和血漿中高濃度鐵、炎癥及應(yīng)激等上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，進(jìn)而降低鐵濃度，而鐵缺乏、低氧及一些信號(hào)激素(睪丸素、雌激素、生長(zhǎng)因子)下調(diào)其表達(dá)，從而增加鐵濃度[14]。CHF過(guò)程中炎癥誘導(dǎo)的鐵調(diào)素的產(chǎn)生增加導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的降解增加，伴隨一系列膳食鐵吸收減少，抑制肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞鐵的釋放，增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵的儲(chǔ)存[15]。在腎衰竭患者中腎單位對(duì)鐵調(diào)素的清除受損加重腎功能損害，進(jìn)一步復(fù)雜化心力衰竭、腎衰竭、貧血及炎癥之間的關(guān)系[16]。

3.3 鐵調(diào)素的最新研究進(jìn)展

鐵調(diào)素作為一種較新的調(diào)節(jié)鐵代謝的激素，其研究備受關(guān)注。最近有關(guān)鐵代謝假設(shè)提出，鐵調(diào)素主要通過(guò)影響轉(zhuǎn)鐵蛋白誘發(fā)巨噬細(xì)胞表型的改變進(jìn)而影響體內(nèi)鐵的儲(chǔ)存和心血管疾病結(jié)果[17]。低的鐵調(diào)素水平增加巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白的活動(dòng)，通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)鐵，增加膽固醇輸出，導(dǎo)致非泡沫細(xì)胞形成減少，減少粥樣硬化出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)[18]。隨著體內(nèi)前致炎因子的產(chǎn)生增加，鐵調(diào)素含量增加，氧化的低密度脂蛋白大量吸收，導(dǎo)致不穩(wěn)定的粥樣斑塊形成[19]。由此可見(jiàn)，鐵調(diào)素不僅與CHF過(guò)程中鐵代謝密切相關(guān)，同時(shí)也與CHF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程相關(guān)。因此鐵調(diào)素有望成為未來(lái)心血管疾病中的一項(xiàng)診斷和治療指標(biāo)。但鐵調(diào)素的測(cè)量費(fèi)用昂貴，因此不適用于常規(guī)檢測(cè)，因此，有學(xué)者提出了一個(gè)鐵調(diào)素濃度的預(yù)測(cè)公式，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(%)-可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(mg/L)-C反應(yīng)蛋白濃度(mg/L)[20]，進(jìn)一步的研究將驗(yàn)證鐵調(diào)素在鐵缺乏性貧血中診斷的準(zhǔn)確性[21]。

4 CHF患者鐵缺乏對(duì)機(jī)體的影響及研究進(jìn)展

4.1 鐵缺乏對(duì)機(jī)體的影響

在一項(xiàng)納入了546例收縮性心力衰竭患者并進(jìn)行了3年隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且增加了60%的不良事件結(jié)果；在另一項(xiàng)納入了500例心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，鐵缺乏與心力衰竭患者的生活質(zhì)量降低相關(guān)[22]。一項(xiàng)包含了155例平均射血分?jǐn)?shù)為26%的穩(wěn)定型心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者合并鐵缺乏是運(yùn)動(dòng)耐量降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這可能是因?yàn)殍F缺乏影響了線粒體鐵呼吸鏈中鐵硫蛋白的合成，阻礙了細(xì)胞能量代謝，對(duì)一些高耗能的組織如心肌和骨骼肌影響很大，特別是對(duì)其發(fā)揮功能的收縮階段。

4.2 鐵缺乏影響機(jī)體的可能相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

最新一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充鐵劑對(duì)CHF合并貧血的小鼠運(yùn)動(dòng)耐量影響的研究表明，CHF合并鐵缺乏導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量的降低可能與骨骼肌系統(tǒng)p38蛋白激酶信號(hào)路徑及凋亡路徑密切相關(guān)[23]。該研究表明，在合并貧血的CHF組小鼠中c-FLIP(是一種凋亡調(diào)節(jié)劑和增值誘導(dǎo)劑)相關(guān)mRNA的表達(dá)降低，從而導(dǎo)致骨骼肌系統(tǒng)凋亡，而鐵劑補(bǔ)充后明顯增高。鐵缺乏對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的CHF患者的影響及其病理生理學(xué)機(jī)制也未明確，一項(xiàng)對(duì)751例射血分?jǐn)?shù)保留的CHF患者的研究顯示功能性鐵缺乏的發(fā)病率極低[24]；一項(xiàng)納入了26例射血分?jǐn)?shù)保留的CHF患者的研究表明鐵缺乏與運(yùn)動(dòng)耐量無(wú)關(guān)[25]。

5 CHF患者鐵缺乏的治療

5.1 口服補(bǔ)鐵的優(yōu)缺點(diǎn)

目前臨床上CHF合并鐵缺乏的治療有口服和靜脈補(bǔ)鐵兩種形式?？诜F劑大多以亞鐵鹽形式存在，治療相對(duì)便宜、易普及，但鐵劑吸收率很低，亞鐵鹽的氧化可以引起氧化應(yīng)激導(dǎo)致黏膜損害，使胃腸不良反應(yīng)上升60%；另外在CHF患者中由于胃腸黏膜瘀血及多種藥物相互影響導(dǎo)致其吸收率更低[26]。目前為止尚缺乏口服鐵劑治療臨床獲益的相關(guān)證據(jù)[22]。

5.2 靜脈補(bǔ)鐵的臨床應(yīng)用

近年來(lái)臨床研究已將焦點(diǎn)聚集在靜脈補(bǔ)鐵治療上，該治療避免了胃腸道吸收不良及其他不良反應(yīng)，可明顯改善患者運(yùn)動(dòng)耐量、心功能分級(jí)及生活質(zhì)量。經(jīng)典的FAIR-HF研究納入了大量的收縮性心力衰竭(射血分?jǐn)?shù)<45%)的患者，研究對(duì)象分別接受了靜脈補(bǔ)鐵治療及安慰劑治療，與非治療組相比，治療組的心功能分級(jí)及整體評(píng)估得到了明顯改善，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，該研究缺點(diǎn)是僅隨訪了6個(gè)月[6]。目前使用的靜脈補(bǔ)鐵劑型包括蔗糖鐵、右旋糖酐鐵和葡萄糖醛酸鐵，較新出現(xiàn)的有羧基麥芽糖和納米氧化鐵，它們的熱力學(xué)穩(wěn)定性高，鐵劑吸收率高，但其安全性有待進(jìn)一步證實(shí)[22]。靜脈補(bǔ)鐵比口服補(bǔ)鐵更易被耐受，臨床效果更好，盡管缺乏長(zhǎng)期的臨床研究來(lái)證實(shí)，但已有相關(guān)證據(jù)將靜脈補(bǔ)鐵治療用于射血分?jǐn)?shù)減少的CHF合并鐵缺乏的患者中[22]。上述研究均局限于對(duì)射血分?jǐn)?shù)減少的CHF患者，鐵劑治療是否可以改善射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的癥狀和心功能還需進(jìn)一步的大范圍研究來(lái)確定。一項(xiàng)對(duì)1 278例心力衰竭患者的流行病學(xué)調(diào)查表明，鐵缺乏和健康相關(guān)生活質(zhì)量之間是獨(dú)立于射血分?jǐn)?shù)相關(guān)的[27]。盡管在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中治療效果未知，但是歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南中已將羧基麥芽糖鐵作為射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭患者的治療藥物[22]。

5.3 鐵調(diào)素的發(fā)展前景

鐵調(diào)素作為一種較新的調(diào)節(jié)鐵代謝的激素，其在CHF鐵缺乏的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色，可以作為未來(lái)的一項(xiàng)治療指標(biāo)。針對(duì)其不同的調(diào)節(jié)階段，藥理學(xué)方面也產(chǎn)生了不同的方法控制鐵調(diào)素的表達(dá)，包括鐵調(diào)素扣留原件、相關(guān)抗體、鐵調(diào)素轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(小分子片段的干擾RNA)、轉(zhuǎn)鐵蛋白穩(wěn)定器等。在一項(xiàng)前沿領(lǐng)域研究中，維生素D的補(bǔ)充伴隨著循環(huán)中34%的鐵調(diào)素的減少[28]。然而臨床中尚未有關(guān)于通過(guò)上述藥理學(xué)方法干擾CHF過(guò)程中鐵調(diào)素代謝從而糾正鐵缺乏的相關(guān)報(bào)道，即使有，其費(fèi)用也是相當(dāng)昂貴的。

利益沖突：無(wú)