幽門螺桿菌與動脈粥樣硬化性腦梗死相關(guān)性研究進展

孫 琰， 滿玉紅， 毛西京綜述， 于挺敏審校

幽門螺桿菌與動脈粥樣硬化性腦梗死相關(guān)性研究進展

孫 琰， 滿玉紅， 毛西京綜述， 于挺敏審校

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)是革蘭氏陰性微需氧菌，多于青少年時期經(jīng)糞-口或口-口途徑感染，并長期存在于胃黏膜，導(dǎo)致機體長期慢性炎癥反應(yīng)。1994年，Mendall首次報道了HP感染與心腦血管疾病存在相關(guān)性，隨后國內(nèi)外多項研究證明HP感染可能參與腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程[1，2]，認(rèn)為HP感染與動脈粥樣硬化性腦梗死存在相關(guān)性[3]。本文對HP影響腦梗死發(fā)病的可能機制進行綜述。

1 HP的生理特點

HP根據(jù)表達毒素不同分為兩型，表達細胞毒性相關(guān)蛋白A(Cag-A)和空泡毒素為Ⅰ型，具有高毒力性，Ⅱ型不表達蛋白、不產(chǎn)生毒素，毒性低，致病性弱。Cag-A抗原與內(nèi)皮細胞抗原之間存在分子模擬現(xiàn)象，Cag-A抗體與內(nèi)皮細胞抗原之間的交叉反應(yīng)，是Cag-A陽性HP導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的可能機制，而斑塊脫落是導(dǎo)致腦梗死的病因之一。Cag-A陽性菌株在細胞內(nèi)磷酸化，引起細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致細胞內(nèi)肌蛋白聚合和細胞骨架之間重新排列，細胞死亡使Cag-A感染者神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損更嚴(yán)重[4]。

2 HP感染與動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化性腦梗死

2.1 HP與內(nèi)皮損傷及動脈粥樣硬化的關(guān)系 內(nèi)皮損傷為動脈粥樣硬化發(fā)生的機制之一，內(nèi)皮損傷后其屏障作用消失。損傷的內(nèi)皮會引起單核細胞進入內(nèi)皮下間隙，攝取脂質(zhì)形成單核細胞源性泡沫細胞，同時激活動脈中膜的平滑肌細胞遷入內(nèi)膜，增生形成纖維帽。HP表面的脂多糖粘附在血管內(nèi)皮Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)[5]，刺激內(nèi)皮細胞上調(diào)粘附分子表達，使單核細胞更易粘附于內(nèi)皮細胞上，進入內(nèi)皮下成為巨噬細胞，吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化形成。

Mehmet等[6]納入行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的動脈粥樣硬化疾病患者為實驗組(n=52)，行頸動脈旁路轉(zhuǎn)移術(shù)的患者為對照組(n=52)，通過PCR技術(shù)檢測實驗組患者動脈粥樣硬化斑塊及對照組患者頸動脈壁中是否存在幽門螺桿菌脫氧核糖核酸(HP-DNA)，結(jié)果表明，實驗組52例中有9例(17.3%)在頸動脈粥樣硬化斑塊中檢測到HP-DNA，對照組中頸動脈壁上未發(fā)現(xiàn)HP-DNA(P=0.003)。該研究認(rèn)為HP可能通過循環(huán)系統(tǒng)直接定植于頸動脈內(nèi)膜，引起內(nèi)皮損傷。Kaplan等[7]同樣從頸動脈粥樣硬化斑塊中檢測到HP-DNA，并通過免疫組化方法檢測到細胞內(nèi)粘附分子表達。研究共納入38例頸動脈粥樣硬化斑塊患者，其中20例動脈斑塊中檢測到HP-DNA，15例檢測到細胞內(nèi)粘附分子的表達，另外18例未檢測到HP-DNA的患者中只有4例檢測到細胞內(nèi)粘附分子表達(P<0.01)。

2.2 內(nèi)皮損傷與動脈粥樣硬化性腦梗死 內(nèi)皮損傷為血栓形成的始動因素。內(nèi)皮損傷后破壞了內(nèi)皮的屏障作用，引起血小板在損傷部位粘附，激活血小板及凝血因子，啟動內(nèi)源性凝血途徑。隨后血小板不斷釋放各種活性因子，血小板進一步凝集形成血栓，導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。

呂銘新等[8]檢測85例腦梗死患者凝血功能，比較43例HP感染患者及42例非HP感染患者的CD62p陽性血小板百分率、血漿纖維蛋白原(Fbg)、凝血酶時間(TT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶原時間比值(PTR)、凝血酶原時間(PT)，結(jié)果表明HP感染患者和非HP感染患者之間的陽性血小板百分率有差異性(P<0.05)，INR、PTR、PT無差異(P>0.05)，但Fbg、TT、APTT水平有差異(P<0.05)，這說明凝血機制異常與HP感染所致腦梗死相關(guān)。

2.3 HP與慢性炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化性腦梗死 動脈粥樣硬化被認(rèn)為是動脈壁的慢性炎癥過程。HP感染引起機體促炎癥狀態(tài)，中性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞、T細胞及B細胞對胃粘膜的侵襲，釋放細胞炎性因子。活化的T淋巴細胞及巨噬細胞，加速內(nèi)膜平滑肌細胞及細胞外基質(zhì)的增殖，參與動脈粥樣硬化的發(fā)展過程。這些炎性因子、活化的T淋巴細胞及巨噬細胞會降低已經(jīng)形成的動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。同時炎性因子可致血管收縮[6]，引起血壓升高，而高血壓是腦梗死傳統(tǒng)的高危因素。因此，炎性因子可通過不同作用途徑影響腦梗死的發(fā)生。

朱華偉等[9]選取87例急性腦梗死患者為A組，34例腔隙性腦梗死患者為B組，同期門診60例無腦梗死患者為C組，比較各組HP感染率，檢測各組患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素18(interleukin，IL-18)，結(jié)果顯示各組HP感染率為87.36%、41.18%、35.00%(P<0.05)，同時A組TNF-α及IL-18均高于其余兩組(P<0.05)。周廣安[10]選取88例HP感染的腦梗死患者，其中44例給予了1 w的三聯(lián)抗HP治療，兩組患者治療前的TNF-α水平無差異，治療后治療組的TNF-α水平較未治療組明顯下降。另外一些研究也觀測到了相同的結(jié)果[11～13]。Chen等[14]檢測了573例健康體檢患者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，IMT)、血清HP-IgG抗體水平、血清IL-18水平，發(fā)現(xiàn)與正常的IMT患者相比，IMT較厚的患者體內(nèi)HP-IgG抗體水平、血清IL-18水平較高，HP-IgG抗體水平與IL-18水平有相關(guān)性(P=0.002)，而且這種相關(guān)性與傳統(tǒng)的導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素(如年齡、血清低密度脂蛋白水平、高密度脂蛋白水平、甘油三酯水平等)是相互獨立的(P<0.001)。

2.4 HP感染與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及動脈粥樣硬化性腦梗死 MMP能降解內(nèi)皮細胞基底膜，加速低密度脂蛋白(LDL-C)的滲透、有利于單核細胞入侵并與內(nèi)皮細胞粘附，促使單核細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，加速動脈粥樣硬化進程。MMP會引起頸動脈動脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂，引起血小板不斷聚集，形成血小板小梁，血小板小梁間形成纖維蛋白網(wǎng)格，紅細胞及白細胞在內(nèi)沉積，形成血栓，另一方面斑塊中的脂質(zhì)等物質(zhì)掉落，阻塞腦血管血流，導(dǎo)致缺血性腦血管病。TNF-α及MMP損傷血腦屏障[15]，導(dǎo)致血管滲透性增高及腦細胞水腫，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度。

王淑華[16]檢測HP感染組腦梗死患者及非HP感染患者MMP，HP感染組患者體內(nèi)MMP表達高于非HP感染患者(P<0.01)。其原因考慮是HP感染引起的細胞因子大量釋放刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生MMP，從而影響動脈粥樣硬化的過程。

2.5 HP感染與頸動脈內(nèi)膜增厚及頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性之間的關(guān)系 Ro?ankovic等[17]選取64例有頸動脈狹窄的患者為實驗組(33例有臨床癥狀，31例無臨床癥狀)，65例無動脈疾病的患者為對照組。實驗組行頸動脈多普勒超聲檢查及頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)。所有患者均檢測血清中的HP抗原及Cag-A抗原。評估了實驗組頸動脈內(nèi)膜斑塊的形態(tài)，切除的頸動脈內(nèi)膜標(biāo)本用Cag-A單克隆抗體采取免疫組化的方法進行分析。Cag-A抗體滴度在有癥狀組(8.8；range，5.8～32.7) 比無癥狀組(4.7；range，2.1～8.8；P=0.005)、對照組(5.0；range 2.2～7.9；P<0.001)均高，在有癥狀組及無癥狀組之間低回聲斑塊(≥25%較軟物質(zhì)，更容易脫落)有差異(P=0.034)，Cag-A單克隆抗體與切除的動脈粥樣硬化標(biāo)本抗原之間的活性免疫反應(yīng)在有癥狀組較無癥狀組高(97.0 vs. 74.2%；P=0.009)。以上研究表明HP感染與頸動脈狹窄有臨床癥狀者相關(guān)。

3 感染負(fù)擔(dān)與動脈粥樣硬化性腦梗死

最近研究發(fā)現(xiàn)，單純HP感染并不會提高腦梗死發(fā)病率，而是多種病原體(例如衣原體、支原體、幽門螺桿菌、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等)共同作用于人體，造成機體一種感染負(fù)擔(dān)(Infectious burden，IB)的狀態(tài)，這種狀態(tài)與腦梗死具有更明顯的相關(guān)性[18，19]。Elkind等[20]納入861例的研究，檢測了5種常見的感染病原體(衣原體、幽門螺桿菌、巨細胞病毒、單純皰疹病毒-1和2)及最大頸動脈斑塊厚度，在排除了傳統(tǒng)的諸如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、酗酒等加重動脈粥樣硬化的因素，分析得出上述病原體抗體陰性者與單一病原體感染者頸動脈斑塊厚度無差異，但與多種病原體感染者有差異，說明IB可加重動脈粥樣硬化，增加動脈粥樣硬化導(dǎo)致的疾病如腦梗死的發(fā)病率?？赡艿臋C制為多種病原體感染的協(xié)同效應(yīng)，直接損傷動脈斑塊，加重炎癥反應(yīng)及炎癥因子的大量釋放，病原體與自身抗原的交叉反應(yīng)等。

目前的研究認(rèn)為HP感染與內(nèi)皮損傷、慢性炎癥反應(yīng)、基質(zhì)金屬蛋白酶等動脈粥樣硬化的病理生理及動脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，為腦梗死的防治提供了新思路、新方法，但目前的病例對照研究說服力較弱，人群的選擇、HP檢測方法、腦梗死的分型等因素都會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。HP感染影響腦梗死發(fā)生與發(fā)展的確切機制尚未完全清楚，還需進一步嚴(yán)謹(jǐn)合理的大樣本病例對照研究、基礎(chǔ)實驗及動物實驗來證實兩者之間的關(guān)系及可能機制。

[1]Wasay M，Jafri W，Khealani B，et al. Helicobacter pylori gastritis and risk of ischaemic stroke[J]. Pak Med Assoc，2008，58(7)：368-370.

[2]De Bastiani R，Gabrielli M，Ubaldi E，et al. High prevalence of Cag-A positive H. pylori Strains in ischemic stroke：a primary care multicenter study[J]. Helicobacter，2008，13(4)：274-277.

[3]Huang WS，Tseng CH，Lin CL，et al. Helicobacter pylori infection increases subsequent ischemic stroke risk：a nationwide population-based retrospective cohort study[J]. QJM，2014，107(12)：969-975.

[4]吳 昊，陳 驥，王世偉. 腦梗死與細胞毒素相關(guān)蛋白 A 陽性幽門螺桿菌感染的相關(guān)性研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，(19)：4353-4355.

[5]Sealy-Jefferson S，Gillespie BW，Aiello AE，et al. Antibody levels to persistent pathogens and incident stroke in Mexican Americans[J]. PLoS One，2013，8(6)：e65959.

[6]Ameriso SF，F(xiàn)ridman EA，Leiguarda RC，et al. Detection of Helicobacter pylori in human Carotid atherosclerotic plaques[J]. Stroke，2001，32(2)：385-391.

[7]Kaplan M，Yavuz SS，Cinar B，et al. Detection of Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of carotid artery by polymerase chain reaction[J]. Int J Infect Dis，2006，10(2)：116-123.

[8]呂銘新，任向利，劉 超. 幽門螺桿菌感染對急性腦梗死患者血小板活化水平及凝血功能的影響[J]. 血栓與止血學(xué)，2015，(4)：198-200.

[9]朱華偉，任保仙，齊進興，等. 腦梗死與幽門螺桿菌感染相關(guān)性研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，(16)：3669-3671.

[10]周廣安. 抗幽門螺桿菌治療對急性腦梗死患者血清炎性因子的影響[J]. 社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2014，12(6)：14-15.

[11]Consolazio A，Borgia MC，F(xiàn)erro D，et al. Increased thrombin generation and circulating levels of tumour necrosis factor-alpha in patients with chronic Helicobacter pylori-positive gastritis[J]. Aliment Pharmacol Ther，2004，20(3)：289-294.

[12]Kowalski M. Helicobacter pylori (H. pylori) infection in coronary artery disease：influence of H. pylori eradication on coronary artery lumen after percutaneous transluminal coronary angioplasty. The detection of H. pylori specific DNA in human coronary atherosclerotic plaque[J]. Physiol Pharmacol，2001，52(Suppl 1)：3-31.

[13]Majka J，Róg T，Konturek PC，et al. Influence of chronic Helicobacter pylori infection on ischemic cerebral stroke risk factors[J]. Med Sci Monit，2002，8(10)：675-684.

[14]Chen BF，Xu X，Deng Y，et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and Serum interleukin-18 in patients with carotid atherosclerosis[J]. Helicobacter，2013，18(2)：124-128.

[15]Kountouras J，Zavos C，Deretzi G，et al. Helicobacter pylori may be involved in stroke pathophysiology by altering tumor necrosis factor-α and matrix metalloproteinases[J]. Eur J Neurol，2011，18：7.

[16]王淑華. MMP-2和MMP-9在Hp陽性的腦梗死患者血清中的表達[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，(30)：89-91.

[17]Ro?ankovic PB，Huzjan AL，Cupic H，et al. Influence of CagA-positive Helicobacter pylori strains on atherosclerotic carotid disease[J]. J Neurol，2011，258：753.

[18]Elkind MS，Ramakrishnan P，Moon YP，et al. Infectious burden and risk of stroke：the northern Manhattan study[J]. Arch Neurol，2010，67(1)：33-38.

[19]Elkind MS. Inflammatory mechanisms of stroke[J]. Stroke，2010，41(10 Suppl)：S3-8.

[20]Elkind MS，Luna JM，Moon YP，et al. Infectious burden and carotid plaque thickness：the northern Manhattan study[J]. Stroke，2010，41(3)：e117-122.

1003-2754(2017)09-0852-02

R743

2017-07-03；

2017-08-21

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130061)

于挺敏，E-mail：ytm_396@163.com