SOCS調(diào)控樹突狀細胞在炎癥性皮膚病中的作用機制研究進展

李天航 史冬梅，2

?

SOCS調(diào)控樹突狀細胞在炎癥性皮膚病中的作用機制研究進展

李天航1史冬梅1，2

細胞因子信號抑制因子基因可通過對樹突狀細胞成熟分化的調(diào)控，影響免疫應答的平衡穩(wěn)定，在炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要影響。本文就細胞因子信號抑制因子基因調(diào)控樹突狀細胞在銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、真菌感染等炎癥性疾病中的作用機制研究進展進行綜述。

細胞因子信號抑制因子； 樹突狀細胞； 調(diào)控； 炎癥性疾病

樹突狀細胞(DCs)是目前已知體內(nèi)功能最強的抗原提呈細胞(APC)[1]，是連接固有免疫應答和適應性免疫應答的橋梁，處于免疫應答的中心環(huán)節(jié)。細胞因子信號抑制因子(SOCS)家族，是Janus蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus protein-tyrosine kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信號通路的重要負性調(diào)節(jié)因子之一，是機體免疫應答的重要參與者和調(diào)控者；與機體免疫細胞的分化以及炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 DCs與SOCS/STAT系統(tǒng)

DCs具有激活免疫應答和誘導免疫耐受的雙重功能，其發(fā)揮誘導免疫耐受還是激活免疫應答的功能與其所處的發(fā)育階段有著密切的關(guān)系[2]；未成熟DCs(imDCs)具有較強的抗原攝取、處理及加工能力，提呈抗原能力弱，傾向于誘導機體免疫耐受；成熟DCs(mDCs)喪失了抗原攝取、處理能力，抗原提呈能力增強，傾向于激活免疫應答。作為專職的APC，DCs處于免疫應答的中心環(huán)節(jié)，在機體炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用。

SOCS家族，是一類由細胞產(chǎn)生并反饋性阻斷細胞因子信號轉(zhuǎn)導過程的負性調(diào)控因子。SOCS家族由SOCS1-SOCS7及CIS(cytokine-inducible SH2-containing protein)8個成員組成，它們共同擁有一個中央SH2域和高度保守的羧基端SOCS盒。其中SOCS1是該家族中最早發(fā)現(xiàn)的SOCS成員，基因定位于16p12-p13.1；人類SOCS1基因可以編碼211個氨基酸，其在體內(nèi)的表達可被多種細胞因子、生長因子、內(nèi)源性免疫刺激物等所誘導，同時又可對體內(nèi)增強的細胞因子效應起到阻斷作用，是一類對JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導通路進行負反饋調(diào)節(jié)的重要蛋白家族。

JAK/STAT信號通路是一條最為重要的細胞因子信號轉(zhuǎn)導途徑，幾乎參與了所有細胞因子信號的轉(zhuǎn)導過程。JAK/STAT信號通路被證實在細胞生長、分化、調(diào)亡以及免疫應答等生理活動中起到重要的作用。細胞因子與其受體結(jié)合后可導致受體的二聚化或寡聚化，使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互聚集，并通過交互自身磷酸化作用而激活，進而導致STAT二聚化而活化，然后STAT二聚體轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，誘導一系列細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，翻譯出一定功能的蛋白質(zhì)。在STAT活化的同時，和DNA綁定在一起的SOCS基因表達產(chǎn)生SOCS蛋白，后者與JAKs進行結(jié)合，并抑制JAKs蛋白激酶的激活，減少STAT 與其受體結(jié)合，亦可通過STATs競爭性結(jié)合其酪氨酸磷酸化結(jié)合位點，達到抑制胞外信號傳遞，或通過蛋白酶水解JAKs和STATs來達到負反饋調(diào)節(jié)的作用[3,4]。JAK/STAT信號通路發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導功能和SOCS負反饋抑制環(huán)路是同時啟動的，這樣才能確保該通路的動態(tài)平衡。

SOCS無論在調(diào)控DCs成熟，還是細胞因子的分泌以及Th1/Th2細胞的平衡都發(fā)揮著重要作用[5]。SOCS1是DCs內(nèi)一種重要的抗原提呈衰減子(APA)，負反饋調(diào)節(jié)DCs的抗原提呈作用，可阻斷DCs細胞內(nèi)JAK/STAT信號通路，阻斷細胞因子信號轉(zhuǎn)導，終止其生物學效應。Yuan、Demirovic等利用siRNA下調(diào)DCs中SOCS1的表達，結(jié)果CD80、CD83、CD86、HLA-DR等細胞表面分子明顯上調(diào)，促進了DCs的成熟，mDCs刺激T細胞增殖，增加了IL-6、IL-12、IFN-γ及TNF-α的分泌，進而增強CTL的殺傷作用，產(chǎn)生高效、特異的免疫反應[6,7]；SOCS是DCs控制T細胞分化的重要信號，可通過對IFN-γ、IL-12 和IL-4 等細胞因子的抑制作用調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞的平衡；SOCS1能夠抑制STAT6的活化，從而負調(diào)節(jié)IL-4誘導的Th2細胞擴增；而SOCS3則能夠阻止IL-12依賴的STAT4活化，促進Th2細胞分化；研究發(fā)現(xiàn)T 細胞分化為Th1時，SOCS1的表達可比分化為Th2時高出2倍，分化為Th2細胞時，SOCS3的表達量可比分化為Th1細胞高出23倍。有學者發(fā)現(xiàn)IL-6可通過上調(diào)SOCS1的水平來抑制IFN-γ的信號傳導，進而影響Th1細胞的增殖分化。Subramanya 等研究發(fā)現(xiàn)SOCS1基因沉默的DCs還能夠加強LPS引起的免疫反應和混合淋巴反應，增強修復T細胞的功能[8]。總之，SOCS可通過DCs調(diào)控免疫細胞的成熟、分化，以及負反饋作用于炎性免疫信號通路等機制，調(diào)節(jié)機體免疫反應的程度，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定[9]。

2 SOCS基因表達調(diào)控DCs在炎癥性疾病中的作用機制

2.1 銀屑病 目前的研究多認為，銀屑病患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生了Th1/Th2平衡的紊亂，表現(xiàn)為典型的Th1優(yōu)勢應答[10]。DCs對于調(diào)控細胞的分化起著重要的作用。mDCs釋放多種細胞因子通過激活JAK/STAT信號通路促進自我及其他細胞分化、增殖；如IL-12與受體結(jié)合后可誘導STAT4磷酸化，活化的STAT4誘導靶基因的表達，進而促進Th1細胞增殖[11]。IFN-γ是重要的角質(zhì)形成細胞活化劑，與角質(zhì)形成細胞表面相應受體結(jié)合后，可以激活JAK1和JAK2進而使STAT1活化，誘導表皮基底層以上部分角質(zhì)形成細胞表達K17[12]。IL-6可與相應受體結(jié)合后激活STAT3，誘導和促進角質(zhì)形成細胞的過度增生，并增加T細胞在表皮內(nèi)的聚集，促進銀屑病皮損的形成。SOCS家族則可以通過負調(diào)節(jié)多種細胞因子介導的JAK/STAT信號通路而影響銀屑病的發(fā)生、發(fā)展。SOCS1、SOCS3是IFN-γ信號活動的負性反饋調(diào)節(jié)因子，它們在角質(zhì)形成細胞等很多細胞中可被 IFN-γ或其它細胞因子誘導生成，能夠在拮抗JAK/STAT信號途徑中起作用。SOCS1、SOCS3也可抑制STAT4介導的IL-12 信號傳導。動物實驗研究也表明SOCS1基因敲除后的小鼠對白介素、干擾素等炎癥因子的反應性增強，并可誘導銀屑病的發(fā)生。SOCS3還可以通過抑制IL-2、IL-6引起的炎癥反應而影響T細胞分化。此外，Th17細胞是一種新發(fā)現(xiàn)的與IL-23相關(guān)的、能夠分泌lL-17的T細胞亞群；它可以參與炎癥反應而誘導銀屑病的發(fā)生。研究表明STAT3/SOCS3軸對Th17細胞具有明顯的調(diào)控作用[13，14]，因此STAT /SOCS系統(tǒng)對Th1/Th17細胞的平衡及銀屑病角質(zhì)形成細胞的增殖和分化有明顯的影響。

2.2 類風濕性關(guān)節(jié)炎 淋巴細胞及其分泌的細胞因子平衡失調(diào)是類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病的重要機制。研究發(fā)現(xiàn)DCs在RA關(guān)節(jié)滑液及滑膜中明顯增多，并且與正常外周血DCs相比，滑液DCs特異性刺激自身外周血T細胞的能力增強。由于DCs數(shù)量增多及功能的異常，促使在RA患者體內(nèi)形成以Th1/Th17細胞占優(yōu)勢的免疫應答，二者可分泌IFN-γ等多種細胞因子引起滑膜的炎癥及增生；另外Th22細胞通過分泌IL-22等細胞因子也在RA發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[15]；B細胞除可以向T細胞提供共刺激信號外；還能通過分泌 TNF-α 等多種細胞因子以及類風濕因子等進一步加重RA病情[16，17]。研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者滑膜組織中JAK及STAT水平較健康人顯著增高，TNF-α、IFN-γ、IL-3等一系列失控的細胞因子通過不同的途徑激活該信號通路引起炎癥級聯(lián)反應[18]，體外研究表明IL-6、TNF-α能夠激活JAK1及STAT3，使其磷酸化増強，使JAK-STAT通路持續(xù)激活，促進細胞因子表達，從而引發(fā)持續(xù)的滑膜炎癥及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷。大量的動物實驗也發(fā)現(xiàn)JAK2/STAT3信號通路的異常激活可導致生物關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎性疾??；而人源抗IL-6受體抗體可通過抑制STAT3的活性而減輕關(guān)節(jié)炎癥反映[19]。SOCS蛋白家族在滑膜成纖維細胞、巨噬細胞和DCs中廣泛表達；SOCS蛋白的缺乏將會明顯增加RA發(fā)生的幾率。實驗研究表明SOCS1及IFN基因雙敲除的大鼠體內(nèi)可見滑膜骨髓細胞的浸潤増強、T細胞及淋巴細胞増生增大，可誘導RA的發(fā)生。因此可通過增加內(nèi)源性SOCS1蛋白水平，阻礙細胞因子的信號轉(zhuǎn)導，間接控制下游炎癥因子的表達，達到治療RA的目的。

2.3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 機體對自身抗原的免疫耐受遭到破壞或免疫系統(tǒng)過度提呈自身抗原，導致Th/Ts細胞比例失調(diào)；T、B細胞異?；罨a(chǎn)生大量自身抗體[20]，最終誘發(fā)SLE的發(fā)??；而這種淋巴細胞比例的失調(diào)多繼發(fā)于DCs功能的缺陷[21]及SOCS表達的異常。SLE患者體內(nèi)DCs表面SOCS1表達減少，不足以應對JAK-STAT及其他途徑的過度活化，使得與SLE發(fā)生有關(guān)的細胞因子大量分泌，如TNF、IFN及IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17等在SLE患者中明顯高于正常對照，大量的細胞因子刺激B細胞增殖和自身抗體產(chǎn)生[22]，形成免疫復合物，沉積并引起組織損傷。有研究發(fā)現(xiàn)IFN可通過激活JAK-STAT進一步誘導DCs分化、成熟[23]，而SOCS1和SOCS3則是此途徑的主要負性調(diào)節(jié)因子。因此，SOCS介導的細胞因子信號途徑異常與SLE發(fā)病有著密切聯(lián)系。

2.4 真菌感染 機體抵抗和清除真菌依賴于固有免疫應答和適應性免疫應答的調(diào)動和相互協(xié)調(diào)[24]，DCs在對侵入機體真菌的識別、吞噬、清除及免疫應答過程中發(fā)揮重要作用[25]。DCs表面可表達包括Toll 樣受體 (TLRs)和C-型凝集素受體(CLRs)等多種模式識別受體(PRRs)[26]；通過補體依賴性和非補體依賴性途徑識別病原真菌的病原相關(guān)分子模式(PAMP)活化信號轉(zhuǎn)導通路，激活免疫細胞反應以及誘導多種炎癥因子的釋放，促進機體對病原真菌的免疫應答[27，28]。宿主在真菌感染早期，DCs等受到病原體刺激后產(chǎn)生大量的包括IFN-γ、IL-2等在內(nèi)的Th1型細胞因子，通過與細胞表面的受體結(jié)合，激活JAK/STAT信號通路，引起相關(guān)蛋白的表達，激發(fā)宿主對病原體殺傷。隨著病程進展，SOCS蛋白表達逐漸增加，通過抑制JAK/STAT信號通路的活化，減少TNF-α、IL-6等促炎因子的表達，從而削弱Th1型應答對宿主的炎癥損傷，使Th1/Th2細胞反應達到相對平衡。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，病原微生物可以利用宿主細胞表達SOCS1蛋白下調(diào)免疫應答，從而逃避免疫攻擊；而動物研究結(jié)果也顯示，下調(diào)DCs內(nèi)的SOCS1基因的表達，能夠促進DCs的成熟而增強其免疫原性，這在抗真菌感染治療中具有重要意義。

3 結(jié)語

DCs是機體內(nèi)最重要的APC；JAK/STAT信號通路則在細胞生長、分化、調(diào)亡以及免疫應答等生理病理過程中發(fā)揮重要作用；SOCS是JAK/STAT通路中具有代表性的負反饋調(diào)節(jié)因子，在DCs的分化、成熟、細胞因子的分泌及疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著不可替代的作用。因此深入探索SOCS基因調(diào)控DCs在炎癥性疾病中的作用機制，對于闡明炎癥性疾病的發(fā)病機制、研發(fā)新藥物及基因治療方法，具有重要意義。

[1] Katz T, Avivi I, Benyamini N, et al. Dendritic cell cancer vaccines: from the bench to the bedside[J]. Rambam Maimonides Med J,2014,5(4):e24.

[2] Dalod M, Chelbi R, Malissen B, et al. Dentritic cell maturation:functional specialization through signaling specificity and transcriptional programming[J]. EMBO Journal,2014,33(10):1104-1116.

[3] Xu G, Yang F, Ding CL, et al. MiR-221 accentuates IFNs anti-HCV effect by downregulating SOCS1 and SOCS3[J].Virology,2014,462-463:343-350.

[4] Peng A, Huang X, Liu R, et al. Triptolide inhibits the inflammatory response of monocytes from rheumatoid arthritis patients by regulating miR-155[J]. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi,2014,30(6):635-638.

[5] Dalpke A, Heeg K, Bartz H, et al. Regulation of innate immunity by suppressor of cytokine signaling (SOCS) proteins[J]. Immunobiology,2008,213(3/4):225-235.

[6] Yuan Y, Wang X, Zhang Y, et al. Research of SOCS1 silent DC vaccine on laryngocarcinoma therapy[J]. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi,2012,26(4):169-173.

[7] Demirovic A, Dombeta T, Tomas D, et al. Immunohistochemical expression of tumor antigens MAGE-A3/4 and NY-ESO-1 in renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma[J]. Pathol Res Pract,2010,206(10):695-699.

[8] Subramanya S, Armant M, Salkowitz JR, et al. Enhanced induction of HIV-specific cytotoxic T lymphocytes by dendritic cell-targeted delivery of SOCS-1 si RNA[J]. Mol Ther,2010,18(11):2028-2037.

[69] 劉文華,李明,王懷泉.骨髓來源間充質(zhì)干細胞通過JAK-STAT信號通路抑制樹突狀細胞功能的體外研究[J].免疫學雜志,2014,30(8): 661-667.

[10] Cai Y, Fleming C, Yan J. New insights of T cell in the pathogenesis of psoriasis. Cell Mol Immunol,2012,9(4):302-304.

[11] Monteleone G, Pallone F, Macdonald T, et al. Psoriasis:from pathogenesis to novel therapeutic approaches[J]. Clin Sci(lond),2011,120(1):1-11.

[12] Takahashi H, Tsuji H, Hashimoto Y, et al. Serum cytokines and growth factor levels in Japanese patients with psoriasis[J]. Clin Exp Dermatol,2010,35(6):645-649.

[13] Qin H, Yeh WI, De Sarno P, et al. Signal transducer and activator of transcription-3/suppressor of cytokine signaling-3 (STAT3/SOCS3) axis in myeloid cells regulates neuroinflammation[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(13):5004-5009.

[14] Kwok SK, Cho ML, Her YM, et al. TLR2 ligation induces the production of IL-23/IL-17 via IL-6, STAT3 and NF-kB pathway in patients with primary Sjogren's syndrome.Arthritis[J]. Res Ther,2012,14(2):R64.

[15] Wolk K, Witte E, Witte K, et al. Biologyofinterleukin-22[J]. Semin Immunopathol,2010,32(1):17-31.

[16] Engelmann R, Wang N, Kneitz C, et al. Bone resorption correlateswith the frequency of CD5 B cells in the blood of patients withrheumatoid arthritis[J]. Rheumatology (Oxford),2015,54 (3):545-553.

[17] Yeo L, Lom H, Juarez M, et al. Expression of FcRL4 defines apro-inflammatory,RANKL-producing B cell subset in rheumatoidarthritis[J]. Ann Rheum Dis,2015,74(5):928-935.

[18] Wahba SM, Darwish AS, Shehata IH, et al. Sugarcane bagasse lignin, and silica geland magneto-silica as drug vehicles for development of innocuous methotrexate drugagainst rheumatoid arthritis disease in albino rats[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl,2015,48:599-610.

[19] Tomoaki M, Takeshi M, Hideyuki Y, et al. IL-1 betaand TNFalpha-initiated IL-6-STAT3 pathway is critical in mediating inflammatory cytokines and RANKLexpression in inflammatory arthritis[J]. Int Immunol,2011,23(11):701-712.

[20] Mok CC. Update on B-cell trgeted therapies for systemic lupus erythematosus[J]. Expert Opin Biol Ther,2014,14(6):773-788.

[21] Mackern-Oberti JP, Llanos C, Vega F, et al. Role ofdendritic cells in the initiation,progress and modulation of systemic autoimmune diseases[J]. Autoimmun Rev,2015,14(2):127-139.

[22] Kariuki SN, Niewold TB. Genetic regulation of serum cytokines in systemic lupus erythematosus. Transl Res,2010,155(3):109-117.

[23] Lattanzi L, Rozera C, Marescotti D, et al. IFN-α boosts epitope cross-presentation by dendritic cells via modulation of proteasome activity[J]. Immunobiology,2011,216( 5):5375.

[24] Antachopoulos C, Katragkou A, Roilides E. Immunotherapy against invasive mold infection[J]. Immunotherapy,2012,4(1):107-120.

[25] Roy RM, Klein BS. Dendritic cells in antifungal immunity and vaccine design[J]. Cell Host Microbe,2012,11(5):436-446.

[26] Brown GD. Innate antifungal immunity: the key roleof phago-cytes[J]. Annu Rev Immunol,2011,29:1-21.

[27] Cunha C, Carvalho A, Esposito A, et al. DAMP signaling in fungal infections and diseases. Front Immunol,2012,3: 286.

[28] Steinman RM. Decisions about dendritic cells: past, present and future[J]. Annu Rev Immunol,2012,30:1-22.

(收稿：2016-05-20)

Update of the mechanism of dendritic cells regulated by SOCS in inflammatory diseases

LITianhang1,SHIDongmei1,2.

1.DepartmentofDermatology,JiningNO.1People'sHospital,Jining272001,Shandong,China; 2.DepartmentofMycology,InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege, 210042,Nanjing,China

Correspondingauthor:SHIDongmei,E-mail:shidongmei28@163.com

Cytokine signaling suppressive gene plays an important role in the development of inflammatory diseases, through regulating the balance of the immune response, and differentiation and maturation of the dendritic cells. This article reviews the recent researches on the mechanism of dendritic cells regulated by SOCS in psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and fungal infection.

suppressor of cytokine signaling; dendritic cells; regulate; inflammatory disease

國家自然科學基金(編號：81401653) 濟寧市中醫(yī)藥科技項目(編號：zk2013)

1濟寧市第一人民醫(yī)院皮膚科,山東濟寧,272001 2中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所,江蘇南京,210042

史冬梅，E-mail: shidongmei28@163.com