睡眠呼吸暫停導(dǎo)致高血壓發(fā)病機(jī)制

閭臨霞 任壽安

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·綜述·

睡眠呼吸暫停導(dǎo)致高血壓發(fā)病機(jī)制

閭臨霞 任壽安

低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性； 間歇低氧； 高血壓； 心腦血管

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種以慢性間斷性夜間低氧為主要特點(diǎn)的常見睡眠障礙性疾病,患者睡眠過程中可以反復(fù)發(fā)生上氣道完全阻塞造成和/或不完全阻塞，導(dǎo)致呼吸暫停或低通氣[1-5]。其分為低通氣型、阻塞型、中樞型和混合型四種類型，臨床多以阻塞性常見。多導(dǎo)睡眠檢測(cè)(polysomnography, PSG)是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為夜間睡眠狀態(tài)下口鼻氣流停止10 s或以上和/或口鼻氣流較基礎(chǔ)水平下降50%伴血氧飽和度降低3%以上，AHI≥5次/h伴主要臨床癥狀。AHI5-15為輕度，15～30為中度，大于30為重度。流行病學(xué)顯示OSAHS患者同時(shí)合并高血壓大約為50%左右，而原發(fā)高血壓患者將近30%伴有睡眠呼吸暫停，兩者共患率很高，且血壓升高程度與OSAHS病程和嚴(yán)重程度程正相關(guān)，OSAHS越重，血壓升高越明顯。睡眠呼吸暫停低通氣最主要病理生理機(jī)制是慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)，是造成OSAHS患者高血壓以及其他心血管系統(tǒng)疾病損害的基礎(chǔ)。目前認(rèn)為OSAHS是除年齡、性別、肥胖、吸煙、酗酒、心臟、腎臟疾病及精神因素以外的引起高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。正常人白晝血壓兩個(gè)高峰，稱為杓狀血壓，而Loredo 等[7]首次證明OSAHS患者的血壓在夜間并無下降趨勢(shì)，且中重度患者相關(guān)性血壓高達(dá)84%，且為非杓型，無明顯高峰。但OSAHS引發(fā)高血壓發(fā)病機(jī)制并不清楚，但采用CPAP無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸治療睡眠呼吸暫停一段時(shí)間后，患者高血壓可以出現(xiàn)下降甚至恢復(fù)正常[8]，說明OSAHS與高血壓存在一定相關(guān)性。其具體機(jī)制大致分為以下原因：

一、神經(jīng)機(jī)制-交感神經(jīng)的激活

OSAH的反復(fù)低氧血癥和高碳酸血癥直接作用交感神經(jīng)的中樞反射區(qū)，激活大腦皮層中樞功能發(fā)生變化，各種神經(jīng)遞質(zhì)與活性發(fā)生變化，最終促使交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)，刺激兒茶酚胺的分泌，阻力小動(dòng)脈增強(qiáng)收縮而導(dǎo)致血壓增高。Elmasry等[9]臨床實(shí)驗(yàn)證明OSAHS患者尿兒茶酚胺高于非OSAH組，間接證明了交感神經(jīng)的亢進(jìn)在OSAHS合并高血壓發(fā)病機(jī)制的重要作用。且間歇性低氧可通過作用外周化學(xué)感受器導(dǎo)致OSAHS患者白天持續(xù)的交感神經(jīng)興奮和其血管變化，最終導(dǎo)致血壓的升高[10]。另一方面，OSAHS因夜間反復(fù)上呼吸道完全或不完全阻塞造成胸腔壓力的改變，通過回心血量的改變，從而刺激頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈體壓力感受器引起交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[11]。長(zhǎng)期間歇性低氧導(dǎo)致OSAHS患者體內(nèi)交感神經(jīng)和外周感受器處于長(zhǎng)期緊張狀態(tài)，盡管其體內(nèi)低氧環(huán)境被及時(shí)糾正，血壓恢復(fù)正常，但其外周感受器功能相較于正常人已處于不可逆的受損狀態(tài)，對(duì)于長(zhǎng)期處于間歇性低氧狀態(tài)下，升高的血壓不能恢復(fù)至正常水平。研究證實(shí)CPAP無創(chuàng)輔助呼吸治療可降低OSAHS患者白天尿NE水平，使血壓降低，間接證實(shí)OSAHS與高血壓疾病存在密切關(guān)系，且交感神經(jīng)在其機(jī)制中占重要地位[12]。

二、激素機(jī)制-RAAS系統(tǒng)的激活

Prabhakar等[13]的研究說明CIH可通過激活外周化學(xué)感受器，反射性增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活化，最終激活腎上腺素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，生成大量血管緊張素(Ang)Ⅱ。ATⅡ具有強(qiáng)大促進(jìn)全身微動(dòng)脈平滑肌收縮作用，使外周循環(huán)阻力增加，導(dǎo)致血壓升高，可大大增加心腦血管疾病的發(fā)生率。同時(shí)，RAAS系統(tǒng)也可使入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球?yàn)V過率，包括醛固酮減少鈉離子的排泄，進(jìn)一步加重容量后負(fù)荷導(dǎo)致血壓升高。Ang Ⅱ也可作用于交感縮血管纖維末梢上的突觸前Ang Ⅱ受體，使交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)增多，通過交感神經(jīng)的亢奮機(jī)制，最終造成OSAHS相關(guān)性高血壓。另一方面，腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，通過交感神經(jīng)末梢突觸前膜的正反饋使去加腎上腺素分泌增加，繼而導(dǎo)致高血壓疾病的發(fā)生。

三、氧化應(yīng)激

OSAHS患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激已逐步得到證實(shí)[14]，OSAHS患者缺氧- 再復(fù)氧的過程類似于缺血-再灌注損傷反應(yīng)過程[15]。此過程產(chǎn)生大量過多的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，細(xì)胞與組織內(nèi)核酸，蛋白質(zhì)及脂質(zhì)結(jié)構(gòu)被大量的ROS損傷，引起蛋白酶的釋放，炎癥基因被過度表達(dá)，導(dǎo)致全身或局部炎癥反應(yīng)，促使炎癥因子C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin -6, IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)的釋放，造成血管及組織結(jié)構(gòu)及功能改變[16]。相關(guān)指標(biāo)包括超氧化物，氧化修飾的蛋白，如氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein, OxLDL)和8-羥脫氧鳥嘌呤(8-OHdG)，其中8-OHdG是敏感的DNA核酸損害標(biāo)志物，是由一個(gè)羥基接在鳥嘌呤的第8個(gè)碳上而形成。上述炎性反應(yīng)物可間接反映機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者體內(nèi)8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-OHdG)含量高于健康人，且其水平高低與OSAHS病情嚴(yán)重程度相關(guān)[17-18]。機(jī)體存在過度氧化應(yīng)激，必定有抗氧化系統(tǒng)與之對(duì)抗，而OSAHS患者機(jī)體促氧化與抗氧化防御機(jī)制多出現(xiàn)失衡狀態(tài)。因ROS產(chǎn)生過多，可導(dǎo)致抗氧化系統(tǒng)能力下降[19]。機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)主要包括抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶，及抗氧化復(fù)合物(包括還原型谷胱甘肽、維生素C等)。國內(nèi)外研究均證明OSAHS患者組SOD值較對(duì)照組降低，且下降的水平與OSAHS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20]。OSAHS患者體內(nèi)8-OHdG、AOPP(晚期氧化蛋白產(chǎn)物) 、 OxLDL (蛋白如氧化低密度脂蛋白) 等氧化指標(biāo)增高包括及抗氧化能力SOD、維生素E的下降，均間接證明OSAHS 患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的升高及抗氧化能力防御系統(tǒng)的減弱。

四、內(nèi)皮功能障礙

高血壓發(fā)病機(jī)制中，內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致動(dòng)脈血管的結(jié)構(gòu)和功能變化發(fā)揮重要作用，OSAHS合并高血壓患者體內(nèi)存在內(nèi)皮紊亂功能已得到證實(shí)[21]。無論是否合并高血壓，OSAHS患者內(nèi)皮依賴的血管舒張效應(yīng)均減弱。OSAHS體內(nèi)氧化應(yīng)激致使血管內(nèi)氧自由基增加，內(nèi)皮功能損傷，血管壁張力增加，壓力反射異常，激活和釋放各種血管活性物質(zhì)，例如一氧化氮 (NO)，前列環(huán)素(prostacyclin, PGI2)，內(nèi)皮素(endothelin, ET-1)，使之血壓升高。其中NO是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生最重要的舒血管因子，是內(nèi)皮功能受損較早存在的異常表現(xiàn)，由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO合酶(eNOs)作用于L-精氨酸，NO可擴(kuò)散至血管壁平滑肌細(xì)胞激活鳥氨酸環(huán)化酶，介導(dǎo)cGMP調(diào)控的血管舒張[22]。NO合成的過程是需氧的過程，OSAHS的低氧可減少NO產(chǎn)生，包括氧自由基產(chǎn)生可以增加內(nèi)皮細(xì)胞精氨酸酶Ⅱ的活性來減少精氨酸，從而減少L-精氨酸產(chǎn)生，也可直接影響血管床NO的形成，NO滅活增加，使前列環(huán)素釋放抑制，造成血管內(nèi)皮受損，舒張血管效應(yīng)減低。內(nèi)皮素是一種內(nèi)源性長(zhǎng)效血管收縮調(diào)節(jié)因子，內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激合成并釋放ET-1，其調(diào)控主要在基因轉(zhuǎn)錄水平，組織的缺氧，氧化應(yīng)激增強(qiáng)及兒茶酚胺水平增高均可刺激前內(nèi)皮素原的轉(zhuǎn)錄，使ET-1水平升高。國內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)均證實(shí)OSAHS患者不論血壓的正常與否，其ET-1水平均較之正常組升高，而NO水平下降[23-24]。Touyz等[25]研究發(fā)現(xiàn)高濃度的ROS直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子親和力，其次還可以引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)和核酸變性加速內(nèi)皮細(xì)胞損害和功能減退，影響動(dòng)脈血管彈性功能和結(jié)構(gòu)改變，從而導(dǎo)致高血壓。

此外，交感神經(jīng)的興奮和氧化應(yīng)激及炎癥因子的產(chǎn)生均會(huì)造成血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致促血管生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，均會(huì)造成血管內(nèi)皮機(jī)構(gòu)和功能的改變，氧化應(yīng)激指標(biāo)中的OX-LDL具有細(xì)胞毒性，能夠抑制內(nèi)皮舒張因子、破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管的屏障功能損害，最終導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

五、胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。胰島素抵抗易導(dǎo)致代謝綜合征和2型糖尿病。有文獻(xiàn)報(bào)道高血壓患者較健康人群胰島素敏感性顯著降低, 高血壓患者也存在著胰島素抵抗，可引起夜間血壓增高[26]，改變血壓晝夜杓型規(guī)律。原發(fā)性高血壓中約50%存在胰島素抵抗。胰島素抵抗是高血壓和糖尿病的共同生理基礎(chǔ)，但胰島素抵抗導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確，大體認(rèn)為胰島素抵抗導(dǎo)致高血壓的發(fā)生是高胰島素血癥的繼發(fā)作用，已證實(shí)OSAHS與糖尿病之間存在密切聯(lián)系[27-28]。胰島素缺乏或作用減弱影響血糖、血脂代謝，同時(shí)也可能影響血管內(nèi)皮舒張因子NO的分解代謝，并進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,造成內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，從而導(dǎo)致高血壓。另一方面，2型糖尿患者血清中胰島素含量上升，加重鈉水潴留，導(dǎo)致腎臟重吸收能力增強(qiáng)，進(jìn)一步刺激中樞交感神經(jīng)興奮，小動(dòng)脈血管彈性減退，從而使血壓升高[29]。

此外，肥胖與胰島素抵抗、高血壓具有一定關(guān)系，在肥胖人群中胰島素抵抗的發(fā)生率遠(yuǎn)大于BMI正常人群，而胰島素抵抗可導(dǎo)致炎癥因子TNF-α活性增強(qiáng)及瘦素抵抗和脂聯(lián)素水平的降低或活性減弱，可以促進(jìn)脂肪分解引起血漿游離脂肪酸水平和甘油三酯含量增高，從而導(dǎo)致血脂的上升，增加了高血壓發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。

六、炎癥因子及其他因素

OSAHS的發(fā)病機(jī)制并不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)或多或少存在廣泛或局部的炎癥反應(yīng)促進(jìn)高血壓的發(fā)生，其中，與高血壓密切相關(guān)的的促炎因子包括CRP、IL-6、TNF-α等直接或間接造成血管損傷導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，且細(xì)胞炎性因子在高血壓病程中起著重要作用，已經(jīng)成為目前OSAHS合并高血壓機(jī)制研究的熱點(diǎn)[30]。

七、其他

OSAHS好發(fā)于肥胖人群，肥胖又是導(dǎo)致高血壓、冠心病、糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括遺傳因素、地域差異，此外，黑種人較白種人更易發(fā)生OSAHS等其他因素也參與高血壓的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述，慢性間歇低氧是OSAHS主要病理生理機(jī)制之一，是累及多器官、多系統(tǒng)的代謝綜合征的疾病，也是包括糖尿病、高血壓、高脂血癥等并發(fā)癥的誘因。對(duì)于OSAHS的治療，一般治療包括戒煙酒、減肥，若有明顯的上呼吸道阻塞，可通過外科手術(shù)解除阻塞，內(nèi)科最普遍的是無創(chuàng)呼吸輔助呼吸，包括持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)、雙水平正壓通氣(Bi level positive pressure ventilation, BiPAP)和智能型CPAP。近年來口腔矯治器通過使下頜前移擴(kuò)大上呼吸道的方法也成為較普遍應(yīng)用的方法。對(duì)于采用各種降壓藥均未使血壓降低的頑固性高血壓，需要考慮是否合并睡眠呼吸暫停綜合征，OSAHS合并高血壓發(fā)病率高，發(fā)病因素多，機(jī)制復(fù)雜，可通過氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等造成或加重高血壓。正確及提早對(duì)OSAHS患者進(jìn)行鑒別和采取干預(yù)治療措施，有助于減低高血壓、心臟病等心腦血管疾病的發(fā)病率，對(duì)于已經(jīng)合并高血壓的人群，通過以上治療措施，可有效控制血壓，防止血壓的升高對(duì)心腦血管的進(jìn)一步損傷。

通過檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)可以對(duì)OSAHS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥內(nèi)皮損傷等狀況做出評(píng)判，這將有助于對(duì)OSAHS合并高血壓的早發(fā)現(xiàn)、早認(rèn)識(shí)、早治療，避免漏診。

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(本文編輯：王亞南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.032

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科

任壽安， Email：venshouan@163.com

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2016-06-27)