TLR-NF-KB信號通路與慢性扁桃體炎發(fā)病機制相關進展

賀曉芳 孫永東

TLR-NF-KB信號通路與慢性扁桃體炎發(fā)病機制相關進展

賀曉芳 孫永東

慢性扁桃體炎；Toll樣受體；信號通路

慢性扁桃體炎（chronic tonsillitis）是扁桃體的持續(xù)炎癥性疾病，其發(fā)病人群通常是大齡兒童和年輕人，多為急性扁桃體炎反復發(fā)作或因腭扁桃體隱窩引流不暢，隱窩內(nèi)的細菌、病毒感染進而演變成的慢性炎癥性疾病[1]。Toll樣受體（TLRs）為表達于細胞膜表面的跨膜受體蛋白，具有啟動固有免疫及誘導適應性免疫的作用[2]，而由TLRs介導及參與的TLR-NF-KB信號通路通過調(diào)節(jié)免疫相關因子及炎癥遞質的表達則在免疫和炎癥反應中具有樞紐作用。通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)目前對TLR-NF-KB信號通路及慢性扁桃體炎的發(fā)病機制的相關研究國內(nèi)外均有較多的文獻報導，但對TLR-NF-KB信號通路在慢性扁桃體炎發(fā)病機制中的具體作用及二者的關系的研究相對較少。

1 TLR-NF-KB信號通路

1.1 Toll樣受體Toll樣受體（Toll-like receptor）是人們于1988年在研究果蠅胚胎發(fā)育時發(fā)現(xiàn)的一種跨膜受體蛋白。1997年人們發(fā)現(xiàn)了第一個表達在人的Toll樣蛋白，其與果蠅高度同源，故稱為Toll樣受體蛋白（TLRs）[3]。隨后人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)10個人TLRs。TLRs由胞外區(qū)、跨膜段、胞內(nèi)區(qū)3部分組成，在參與固有免疫及激活適應性免疫反應中具有重要作用[4]。TLRs在細胞中分布廣泛，但主要表達于如淋巴細胞、單核細胞、樹突狀細胞等免疫細胞[2]。TLRs具有識別病原相關的分子模式（PAMPs）激活固有免疫系統(tǒng)的作用，并且TLRs還可以通過調(diào)節(jié)樹突狀細胞（DC）的發(fā)育成熟影響抗原提呈調(diào)節(jié)適應性免疫。TLR2識別的配體主要有革蘭氏陽性菌的肽聚糖、磷壁酸，還有某些細菌和支原體的脂蛋白、脂肽等[3]。TLR3具有識別病毒復制時產(chǎn)生的dsRNA[5]。而TLR4能特異性識別G-菌的脂多糖[6]。

1.2 TLR-NF-KB信號通路途徑TLRs介導的信號通路非別為髓樣分化因子（MyD88）依賴型信號通路和非MyD88依賴型信號通路，其中TLR1、2、5、6、7、8、9介導MyD88依賴型信號通路途徑，而TLR3則為非MyD88依賴型信號通路，而TLR4則可參與以上兩條通路。TLRs識別PAMPs導致下游目的基因活化，從而激活免疫系統(tǒng)，其中MyD88依賴型信號轉導途徑如下：TLRs與PAMPs結合后受體發(fā)生二聚化，此后TLRs的胞內(nèi)段結構區(qū)則與MyD88的羧基末端相互作用并形成復合物[7]，MyD88隨后召集胞內(nèi)下游的白細胞介素受體相關激酶（IRAK）并導致其磷酸化，磷酸化的IRAK脫離MyD88后與腫瘤壞死因子受體相關因子6（TRAF6）結合，TRAF6活化引起兩條不同途徑的信號轉導，分別為絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）及核因子KB（NF-KB）途徑，從而導致一系列特定基因的表達，完成并釋放諸如IL-1、IL-12、TNF-琢等炎癥因子[8-9]。MyD88非依賴途徑則如下：先通過召集誘導含TIR結構域的能誘導IFN-茁的接頭蛋白（TRIF），再進一步激活NF-KB、轉錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）通路途徑[5]，最終誘導相關炎癥基因表達并釋放炎細胞因子調(diào)節(jié)適應性免疫。無論是MyD88依賴性信號轉導途徑還是非MyD88依賴性信號轉導途徑，二者都有共同激活NF-KB的作用，調(diào)節(jié)Th細胞因子的釋放，干擾Th1/ Th2細胞因子的平衡而參與免疫、炎癥的發(fā)生和發(fā)展等生理病理過程，即兩條通路又都共同通過了TLR-NF-KB信號通路來調(diào)節(jié)免疫應答。

2 慢性扁桃體炎的病因、發(fā)病機制

2.1 扁桃體隱窩因素腭扁桃體位于扁桃體窩內(nèi)，其表面為復層鱗狀上皮，下為含有血管、神經(jīng)、淋巴管的結締組織。其內(nèi)側面游離被覆復層扁平上皮，上皮內(nèi)陷形成8～20個盲管狀的扁桃體隱窩，隱窩結構使扁桃體的表面積擴大，同時隱窩底部表皮的網(wǎng)狀結構有利于外來抗原與扁桃體的免疫活性細胞接觸[10]。扁桃體的實質部從形態(tài)上分為網(wǎng)狀淋巴上皮、濾泡旁區(qū)及濾泡區(qū)。淋巴上皮位于扁桃體隱窩的內(nèi)表面，為B細胞、輔助性T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞提供場所并分泌細胞因子。濾泡旁區(qū)是各生發(fā)中心間的區(qū)域，又稱T細胞區(qū)。淋巴濾泡又分初級淋巴濾泡和次級淋巴濾泡，前者受抗原刺激后轉變?yōu)榇渭壛馨蜑V泡，濾泡中為生發(fā)中心，排列緊密的B細胞圍繞于四周[1]。Jovic等[10]對腭扁桃體的超微結構研究提示該結構提供了復雜的抗原攝取必要的微環(huán)境和免疫反應場所。扁桃體特殊的隱窩結構其內(nèi)無腺體，脫落的角蛋白、上皮堆積于此，則有利于細菌的滋生。同時隱窩的盲管結構周圍缺少肌肉組織，蠕動能力差，不利于病菌及代謝產(chǎn)物等物質的排出。以上扁桃體隱窩的解剖結構因素在某些特定條件下則有利于慢性扁桃體炎的反復發(fā)作。

2.2 感染相關因素慢性扁桃體炎的發(fā)病與病菌感染關系密切。大多數(shù)學者認為金黃色葡萄球菌、A組乙型溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌為慢性扁桃體炎主要致病菌。Zautner等[11]研究表明，金黃色葡萄球菌為引起復發(fā)性扁桃體炎的主要病菌。許歡等[12]通過對慢性扁桃體炎患者行組織活檢病理學研究及病菌培養(yǎng)，其病菌培養(yǎng)結果主要為鏈球菌和金黃色葡萄球菌，但對健康志愿者采用相同的方法進行研究其標本中則很少培養(yǎng)出以上病菌。彭朝陽等[13]通過對復發(fā)的慢性扁桃體炎患兒行咽拭子培養(yǎng)及手術摘除的扁桃體組織行細菌培養(yǎng)，其結果為細菌培養(yǎng)陽性率分別為68.2%和61.4%，而需氧菌中金黃色葡萄球菌的檢出率最高。此外，目前認為扁桃體表面的“細菌生物膜”是導致慢性扁桃體炎的另一因素，并且茁-溶血性鏈球菌是形成該生物膜的主要菌種[8]。

2.3 免疫反應因素扁桃體為人體具有免疫功能的黏膜相關淋巴組織，當機體受病原體入侵且免疫功能紊亂時則易導致扁桃體炎的反復發(fā)生[14]。當細菌感染時，樹突狀細胞（DC）及吞噬細胞可通過識別PAMPs激發(fā)固有免疫反應，導致細胞分泌抗炎因子，促進細胞吞噬作用。同時在抗原的刺激下初始T細胞轉變?yōu)榛罨男猅細胞，效應T細胞與抗原起反應而不產(chǎn)生抗體而參與細胞免疫，另一部分則將抗原傳遞給B淋巴細胞。當B淋巴細胞通過B淋巴細胞受體提供的第一信號和Th細胞提供的第二信號共同作用下再繼續(xù)增生、轉化為漿細胞，產(chǎn)生抗體[15]。在扁桃體的濾泡間區(qū)可產(chǎn)生IgG1～4、IgA1～2、IgM和IgD，在生發(fā)中心為少量的IgM和IgD，從而實現(xiàn)體液免疫。此外，扁桃體隱窩上皮中還有M細胞，該細胞既提供、呈遞隱窩中的抗原又有利于免疫物質出入隱窩，其數(shù)量的多少與炎癥遷延難愈有關。DC是扁桃體中主要的抗原呈遞細胞（APC），分為并指狀樹突細胞（IDC）和濾泡樹突細胞（FDC），二者分別參與初次免疫應答和再次免疫應答，且DC表達TLRs。IDC在受體介導的吞噬作用下可俘獲可溶性抗原，使T細胞產(chǎn)生各種細胞分子（如IL-2、IFN-茁和IFN-酌等），而抗原可以長期貯存于FDC，使B細胞具有免疫記憶功能并保持血漿中抗體的水平，再進一步使B細胞凋亡得到抑制。當機體受病原體入侵且以上免疫功能失調(diào)時則易導致扁桃體炎癥及復發(fā)的發(fā)生[16]。

3 TLR-NF-KB信號通路與慢性扁桃體炎

TLR-NF-KB信號通路在慢性扁桃體炎的發(fā)病機制中具有重要的作用。病原侵襲機體時首先通過PAMPs的識別作用與TLRs相結合，然后通過TLRNF-KB信號通路產(chǎn)生后續(xù)一系列特定基因的表達，最后產(chǎn)生諸如IL-1、IL-12、TNF-琢等炎癥因子。Mansson等[17]研究表明，復發(fā)性扁桃體炎、扁桃體增生患者中TLRs具有廣泛表達，而以TLR1、TLR2、TLR5、TLR9、TLR10的表達為主，而有炎癥的扁桃體其CD8+T細胞表達高水平的TLR2，但是其研究僅僅表明了TLRs與慢性扁桃體炎存在一定的關系，但卻并未對TLRs介導的TLR-NF-KB信號通路在慢性扁桃體炎的發(fā)病機制中的具體作用進行詳細表述。羅兵等[18]、劉曉燕等[2]總結國內(nèi)外相關文獻研究認為TLR2、TLR4在細菌感染中發(fā)揮著重要作用，金黃色葡萄球菌感染時一方面可誘導髓系DC可表達高水平的TLR2，并通過激活固有免疫中MyD88依賴型信號通路（即TLR-NF-KB信號通路）。另一方面金黃色葡萄球菌感染可使髓系DC誘導外周血樹突狀細胞（DC）的發(fā)育和成熟，進而誘導適應性免疫。Kucuksezer等[19]則通過研究認為，慢性扁桃體炎的發(fā)病機制與TLR受體和促炎細胞因子的激活相關，并且導致了人類扁桃體和外周血的特異性T細胞免疫耐受及平衡的打破。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，TLR4、TLR8的觸發(fā)以及IL-1茁和IL-6增高，可以增強人類扁桃體和外周血中抗原-特應性CD41T細胞的免疫反應。而且以上過程中的主體DC其作用依賴于MyD88和共刺激分子的表達上調(diào)。羅蓉[14]的研究則表明慢性扁桃體炎患者NF-KB信號轉導途徑增加，MCP-1的表達升高。由以上可知當機體患有慢性扁桃體炎時TLR具有介導TLR-NF-KB信號通路的作用，繼而使得免疫細胞產(chǎn)生相關炎癥因子而調(diào)節(jié)機體的炎癥反應和免疫應答。

4 展望

通過對TLR-NF-KB信號通路與慢性扁桃體炎相關文獻的檢索我們發(fā)現(xiàn)，通過幾十年的研究人們對于TLRs介導的固有免疫及其誘導的適應性免疫的研究正在逐步予以重視及深入，尤其是TLR-NF-KB信號通路在炎癥和免疫反應中則起的中樞作用格外重視。目前人們認為慢性扁桃體炎的發(fā)病機制為機體免疫力低下，細菌感染及扁桃體隱窩引流不暢而引發(fā)的慢性炎癥反應，但是該病的具體發(fā)病機制還不甚明確，需要進一步深入研究。TLR-NF-KB信號通路參與的固有免疫反應及其激活的適應性免疫反應在許多慢性炎癥性疾病的發(fā)病中具有重要作用，羅蓉[14]及郭慶等[20]認為慢性扁桃體炎時患者血清中單個核細胞減少，細胞因子分泌增加以及TLRNF-KB信號通路活化，但是該通路在慢性扁桃體炎發(fā)病機制中的作用還有待進一步深入研究，因此，在現(xiàn)有慢性扁桃體炎發(fā)病機制的研究基礎上進一步探討TLR-NF-KB信號通路與慢性扁桃體炎的發(fā)病機制的關聯(lián)具有一定的研究發(fā)展價值。

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（收稿：2016-07-18修回：2016-10-07）

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