抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎14例臨床特點(diǎn)分析

馬聯(lián)勝 王慧芬

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎14例臨床特點(diǎn)分析

馬聯(lián)勝 王慧芬

N-甲基-D-天門冬氨酸；自身免疫，腦炎；臨床表現(xiàn)；治療；預(yù)后

抗N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎是一種自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2005年Vitaliani等[1]報(bào)道了4例出現(xiàn)精神癥狀、癲癇、記憶障礙、意識障礙及中樞性通氣不足癥狀的年輕女性畸胎瘤患者。隨后，Dalmau等[2]發(fā)現(xiàn)該病的致病抗體和診斷標(biāo)志物——抗NMDA受體抗體，并對抗NMDA受體腦炎進(jìn)行了詳細(xì)的描述。目前抗NMDA受體腦炎是自身免疫性腦炎中最常見的類型。盡管該病病情比較危重，但經(jīng)過積極的免疫治療、切除腫瘤以及對癥、支持治療，多數(shù)患者預(yù)后良好。本文對作者醫(yī)院收治的14例確診抗NMDA受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案及臨床預(yù)后進(jìn)行分析，以提高對該病的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012-06—2016-03在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院確診的抗NMDA受體腦炎患者14例，所有患者符合抗NMDA腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2 方法 回顧性分析14例患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、對治療的反應(yīng)及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 男9例，女5例，年齡19～48歲，中位年齡為24歲(四分位數(shù)間距13歲)。既往史：2例患者有多發(fā)性硬化病史，1例有情感障礙合并癲癇病史，1例曾有精神分裂癥伴腦炎病史。從發(fā)病至就診的中位時(shí)間為10 d(四分位數(shù)間距13 d)，住院天數(shù)中位數(shù)為21 d(四分位數(shù)間距27 d)。

2.2 臨床表現(xiàn) 10例患者存在前驅(qū)癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱(37.2～39.3℃)、頭痛；13例出現(xiàn)精神癥狀，主要表現(xiàn)為煩躁、胡言亂語、幻覺、攻擊行為、情緒改變；10例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，均為全面性發(fā)作，其中1例患者既往存在癲癇病史；7例患者出現(xiàn)不自主運(yùn)動，表現(xiàn)為口舌面及肢體的不自主運(yùn)動；2例患者出現(xiàn)中樞性通氣不足、需要機(jī)械通氣(持續(xù)時(shí)間分別為6 d、19 d)；10例患者存在神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為語言障礙、記憶力減退、理解力下降、肢體無力等，3例患者存在意識障礙；5例患者存在自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為出汗、心動過速、低血壓。

2.3 腦脊液檢查 細(xì)胞數(shù)中位數(shù)為18.5×106/L(四分位數(shù)間距0～64.2×106/L)，蛋白水平中位數(shù)為4.5×10-4g/L(四分位數(shù)間距0.30×10-4g/L)，糖和氯化物正常，腦脊液抗NMDA受體檢測均為陽性。1例患者既往診斷多發(fā)性硬化，長期口服激素治療，本次以精神癥狀伴癲癇發(fā)作，腦脊液抗NMDA受體和寡克隆區(qū)帶(OB)檢查均為陽性，診斷為多發(fā)性硬化合并自身免疫性腦炎。1例患者既往曾于外院臨床診斷為多發(fā)性硬化，2例既往診斷精神疾病，此3例患者OB檢查均為陽性。

2.4 頭顱MRI及腦電圖 8例患者頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，1例存在腦膜瘤，5例分別在額顳頂枕葉灰質(zhì)、腦干等部位T2W及Flair相高信號。10例患者腦電圖異常，表現(xiàn)為以低-高幅慢波背景下，伴或不伴有棘波。

2.5 治療過程 9例患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)科ICU治療，神經(jīng)科ICU住院時(shí)間中位數(shù)為6.5 d(四分位數(shù)間距24 d)；5例患者在普通病房治療。于作者醫(yī)院治療者11例，3例轉(zhuǎn)外院治療，14例患者全部使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其中11例聯(lián)合丙種球蛋白〔0.4 g/(kg·d)，×5 d〕靜脈滴注治療，其中2例患者由于治療效果不佳重復(fù)使用靜脈用丙種球蛋白治療(1例間隔1個(gè)月，1例間隔14 d)；4例患者在治療4周后由于癥狀改善不明顯聯(lián)合免疫抑制劑治療(硫唑嘌呤片0.1 g，2次/d)；10例癲癇患者均給予靜脈用鎮(zhèn)靜藥物(咪達(dá)唑侖，0.04～0.1 mg/kg)治療，逐漸更換為口服抗癲癇藥(左乙拉西坦、丙戊酸鈉片)。隨訪中1例患者因自行停藥后復(fù)發(fā)再次住院治療，1例在隨訪中發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤行手術(shù)治療。13例患者預(yù)后良好(mRS評分0～1分)；1例患者預(yù)后不良(mRS評分4分)，該患者既往診斷為多發(fā)性硬化，表現(xiàn)為嗜睡、四肢麻木、癲癇、認(rèn)知功能減退，多次復(fù)發(fā)住院治療，遺留神經(jīng)功能缺損癥狀重。

3 討論

目前對于抗NMDA受體腦炎的病因、危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制尚不明確?？筃MDA受體腦炎最早在患有畸胎瘤患者中發(fā)現(xiàn)。切除腫瘤可加快臨床癥狀緩解和減少復(fù)發(fā)。其他類型的腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、睪丸癌、胰腺癌等也相繼被發(fā)現(xiàn)可以導(dǎo)致抗NMDA受體腦炎。對于確診的患者需同時(shí)排查全身腫瘤，發(fā)現(xiàn)腫瘤者應(yīng)盡早切除腫瘤，未發(fā)現(xiàn)腫瘤者需定期檢測腫瘤。本組患者只有1例在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，其余13例患者入院后經(jīng)腫瘤篩查均未明確腫瘤疾患，因此仍需長期隨訪以進(jìn)一步明確。

目前亦有關(guān)于多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎患者繼發(fā)出現(xiàn)抗NMDA受體腦炎的病例報(bào)道[4-5]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病可發(fā)生在抗NMDA受體腦炎之前、之后或同時(shí)發(fā)生[6]。由于抗NMDA受體腦炎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病均為自身免疫性疾病，兩者之間的關(guān)系尚未明確。本組中2例患者有多發(fā)性硬化病史，其中1例患者以反復(fù)出現(xiàn)精神癥狀為主要表現(xiàn)，診斷為復(fù)發(fā)-緩解型，病史達(dá)6年，OB呈陽性，反復(fù)使用激素治療有效，本次入院主要以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)，與既往臨床癥狀不完全相同，行腦脊液檢查確診為抗NMDA受體腦炎，OB檢查陽性，可能存在兩種疾病并存的可能；另外1例患者本次就診時(shí)腦脊液抗NMDA受體和OB檢查均為陽性，診斷為多發(fā)性硬化合并自身免疫性腦炎，由于兩種疾病治療方法相同，不排除早期誤診的可能；在14例患者中有兩例診斷精神疾病，1例曾于外院診斷病毒性腦炎，對于反復(fù)出現(xiàn)精神障礙的患者需排除抗NMDA受體腦炎的可能，以避免誤診。

最近Graus等[7]提出通過臨床表現(xiàn)診斷自身免疫性腦炎的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出很可能的抗NMDA受體腦炎和明確診斷的抗NMDA受體腦炎。研究認(rèn)為早期給予免疫治療一般預(yù)后較好，且mRS評分的改善也與早期(<40 d)免疫治療有關(guān)[8]。但在臨床實(shí)際工作中，抗NMDA受體腦炎的診斷依賴于抗體檢測和其對免疫治療的應(yīng)答情況，如果沒有明確的診斷依據(jù)，給予患者一線治療不但增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且會增加藥物副作用給患者帶來不利影響的幾率。由于抗NMDA受體腦炎的影像學(xué)檢查及腦電圖缺乏特異性，因此早期腦脊液及血液檢查對疾病的確診具有重要作用，但腦脊液檢查費(fèi)時(shí)，可能會延誤診斷和治療。

對于自身免疫性腦炎的治療，目前一線的免疫治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白或血漿置換。對于一線治療無效、不合并腫瘤或治療延遲的抗NMDA受體腦炎患者，可考慮二線藥物如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺，治療效果較好[3]。但Zekerido等[9]一項(xiàng)旨在評估高比例的二線免疫治療組療效的研究結(jié)果顯示，80.5%應(yīng)用以利妥昔單抗為主的二線免疫治療，其最終效果良好率為83.3%(30/36)，病死率為2.8%(1/36)，認(rèn)為二線治療的效果并未高于既往報(bào)道的二線治療比例較低的病例組，但該結(jié)果經(jīng)多因素分析并未被證實(shí)，可能與給予二線治療者均為重癥抗NMDA受體腦炎有關(guān)。袁晶等[10]研究認(rèn)為關(guān)于重癥抗NMDA受體腦炎的免疫治療，激素聯(lián)合免疫球蛋白的一線治療方案總體效果良好。對于初始一線治療效果不明顯者，重復(fù)應(yīng)用免疫球蛋白等一線方案也是可行的，長程免疫治療嗎替麥考酚酯和鞘內(nèi)免疫治療可作為重癥抗NMDA受體腦炎患者免疫治療的輔助或添加(add-on)方案。本研究中4例給予一線治療效果不佳者給予二線治療預(yù)后較好。對于一線治療效果不佳者需重復(fù)給予一線治療還是選擇二線治療以及選擇的時(shí)機(jī)仍需多中心大樣本隨機(jī)對照研究提供證據(jù)。

綜上所述，對于急性起病，出現(xiàn)精神行為異常、癲癇、認(rèn)知障礙、意識障礙等表現(xiàn)的患者需考慮抗NMDA受體腦炎的可能，盡早診斷及治療，并同時(shí)排查腫瘤，如發(fā)現(xiàn)腫瘤者盡早切除，多數(shù)患者預(yù)后良好。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

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