Adropin與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

張秀玲 張磊 梁江久

250014 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院保健心內(nèi)科

·綜述·

Adropin與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

張秀玲 張磊 梁江久

250014 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院保健心內(nèi)科

Adropin是一種分泌性蛋白，2008年由Kumar等首次在下丘腦性肥胖小鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)。它由能量平衡相關(guān)基因(Enho)編碼，是新的維持能量動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)多肽。目前研究表明，adropin與肥胖、糖尿病、代謝綜合征、腦卒中、高血壓、冠心病、心力衰竭等密切相關(guān)，本文就adropin在心血管系統(tǒng)方面的研究情況做一綜述。

Adropin； 能量代謝； 冠狀動脈疾病； 高血壓； 心力衰竭

Adropin是一種分泌性蛋白,由能量平衡相關(guān)基因(Enho)編碼，是新的參與能量動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)多肽。研究表明，adropin具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用，與心血管系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，但是其具體作用及機(jī)制尚不清楚。本文重點綜述近年來關(guān)于adropin在心血管系統(tǒng)領(lǐng)域的研究情況，以期為后續(xù)研究提供一定的參考。

1 adropin的生物學(xué)特性

Adropin由76個氨基酸組成，分子量4 999.9 D，是一種分泌性蛋白[1]，分布于肝、腎、腦、冠狀動脈、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞等多種組織，可以被分泌到循環(huán)血液中，主要參與調(diào)節(jié)能量代謝平衡和提高胰島素敏感性的過程[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，人、大鼠、小鼠和豬adropin的cDNA非常相似[4]。肝臟Enho基因的表達(dá)受機(jī)體能量代謝情況和所攝取食物的量及其營養(yǎng)成分組成的調(diào)節(jié)，在肥胖狀態(tài)下可能發(fā)生改變，adropin與肥胖相關(guān)[1-3]。一項在兒童中進(jìn)行的研究也證實，血清adropin水平與脂肪代謝、肥胖及代謝綜合征相關(guān)[5]。重組adropin治療飲食誘導(dǎo)的肥胖胰島素抵抗大鼠，可以提高大鼠的葡萄糖耐量，改善胰島素抵抗，增加葡糖糖的利用優(yōu)于脂肪的利用[6]。Lovren等[7]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，adropin表達(dá)于冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用，其內(nèi)皮保護(hù)作用主要通過激活RISK信號通路上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合成酶的表達(dá)，增加循環(huán)中一氧化氮含量來實現(xiàn)。可見adropin不僅調(diào)節(jié)能量動態(tài)平衡、提高胰島素敏感性，與代謝綜合征相關(guān)，而且參與心血管功能調(diào)節(jié)，因此，adropin正在被作為幾種疾病潛在的生物標(biāo)志而進(jìn)行研究中[8-11]。

2 adropin與心血管系統(tǒng)的關(guān)系

2.1 adropin與動脈硬化

Adropin作為一種新的調(diào)節(jié)多肽，目前公認(rèn)其參與能量代謝平衡和胰島素的應(yīng)答，而能量代謝平衡和胰島素的應(yīng)答與動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展有著較為密切的關(guān)系[1,12]，由此我們推測adropin與動脈硬化間接相關(guān)。另一方面，血管內(nèi)皮破壞是動脈硬化發(fā)生早期的關(guān)鍵因素，同時也是冠狀動脈硬化和急性冠狀動脈綜合征發(fā)生早期的重要環(huán)節(jié)[12]。Adropin表達(dá)于冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞，通過提高內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)，從而具有一定的內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)潛能[7]。循環(huán)中低水平的adropin與內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)[10,13]，血清adropin水平降低使其內(nèi)皮保護(hù)功能減弱，可能導(dǎo)致或加速動脈硬化發(fā)生。最新研究證實，血清adropin水平與動脈硬化發(fā)生相關(guān)[14]，低水平的血清adropin是臨床相關(guān)的冠狀動脈粥樣硬化的獨立預(yù)測因素[15]。綜合上述研究，血清adropin水平與動脈硬化的發(fā)生密切相關(guān)。其是通過調(diào)節(jié)能量代謝平衡和胰島素抵抗來參與動脈硬化的發(fā)生，還是通過血管內(nèi)皮保護(hù)功能參與其中，或是有其他因素參與，另外是否與adropin的降壓作用相關(guān)，還需進(jìn)一步研究證實。

2.2 adropin與冠心病

近年關(guān)于adropin與急性心肌梗死、穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈介入治療后再狹窄等相關(guān)性的研究較多。Yu等[16]對138例急性心肌梗死患者，114例穩(wěn)定型心絞痛患者和75名健康對照者進(jìn)行的相關(guān)研究表明，與穩(wěn)定型心絞痛和對照組比較，急性心肌梗死組血清adropin水平明顯降低(P<0.01)，多元回歸分析提示adropin是冠狀動脈疾病患者發(fā)生急性心肌梗死的獨立預(yù)測因素。Aydin等[17]研究顯示，唾液和血清adropin水平可能作為診斷酶升高型的急性冠狀動脈綜合征的潛在生物標(biāo)志，這些結(jié)果進(jìn)一步證實血清adropin水平的降低可能成為冠狀動脈疾病患者發(fā)生急性心肌梗死及早期診斷的潛在生物標(biāo)志，而急性心肌梗死患者血清adropin與肌鈣蛋白T(cTnT)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)沒有關(guān)聯(lián)，提示adropin不能作為心肌壞死和損傷的生物標(biāo)志[16]。穆展等[18]對急性冠狀動脈綜合征患者血清adropin水平的探討也得出類似結(jié)論，與對照組相比，急性冠狀動脈綜合征患者血清adropin水平下降，并且急性心肌梗死組的血清adropin水平低于不穩(wěn)定型心絞痛組。一項對非ST段抬高型心肌梗死患者血清adropin水平的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SYNTAX評分高的非ST段抬高型心肌梗死患者的血清adropin水平[(2 357.30±821.58)pg/ml]低于SYNTAX評分低的非ST段抬高型心肌梗死患者[(3 077.00±912.86)pg/ml]和對照組[(3 688.00±956.65)pg/ml][19]。這更進(jìn)一步證實了血清adropin水平可能作為預(yù)測冠狀動脈性疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

冠心病患者血清adropin水平與Gensini評分[20]及SYNTAX評分[21]均呈負(fù)相關(guān)，同時與冠狀動脈造影提示的冠狀動脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)[15]，因此，可以根據(jù)血清adropin水平判斷冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度。冠狀動脈病變越嚴(yán)重，adropin水平越低，adropin降低程度反映了患者的炎癥程度及內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度。并且血清adropin水平的高低與冠狀動脈介入治療后再狹窄有一定的關(guān)系，血清adropin水平越低，介入治療后發(fā)生再狹窄的可能性越大[22]。

有研究發(fā)現(xiàn)，血清adropin水平與冠狀動脈血流速度相關(guān)[23]，印度學(xué)者將行冠狀動脈造影的患者根據(jù)冠狀動脈是否有血栓形成或存在血流中斷的情況分為冠狀動脈血流緩慢組和冠狀動脈血流正常組，進(jìn)行血清adropin水平測定，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血流緩慢組血清adropin水平明顯低于冠狀動脈血流正常組。而冠狀動脈血流緩慢者相對冠狀動脈血流正常者來說即是冠狀動脈病變相對嚴(yán)重者，因此，此研究在一定程度上再次證實了血清adropin水平與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)。Celik等[24]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的adropin是心臟X綜合征的獨立危險因素。而目前認(rèn)為心臟X綜合征的發(fā)生與微血管的病理改變密切相關(guān)，推測adropin參與心臟X綜合征的機(jī)制可能為低水平的血清adropin對血管的保護(hù)作用減弱從而加速或?qū)е铝宋⒀艿牟∽?，最終觸發(fā)了心臟X綜合征的發(fā)生。

綜合以上相關(guān)研究，adropin參與冠心病發(fā)生發(fā)展的病理生理過程，能夠反映冠狀動脈病變嚴(yán)重程度，可以預(yù)測經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。因此血清adropin水平可能作為冠心病診斷的一項潛在指標(biāo)，評估冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度，協(xié)助判斷經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況，也可能為將來冠心病的防治提供新的思路和途徑，但是其具體實施還有待于更進(jìn)一步的研究。

2.3 adropin與高血壓

研究證實adropin反映內(nèi)皮細(xì)胞功能，且對內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[7,13]，同時與舒張功能密切相關(guān)，內(nèi)皮功能的破壞及舒張功能的改變在高血壓的發(fā)生中有著重要的作用[13]。Gu等[25]對123例初級高血壓患者及58名血壓正常者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，高血壓組患者血漿adropin水平明顯低于血壓正常組[(3.18±1.00)ng/ml比(4.21±1.14)ng/ml，P<0.001]。血漿adropin水平的降低與高血壓患者血壓水平的升高相關(guān)聯(lián)，其可能通過保護(hù)血管內(nèi)皮功能影響血壓。然而另一項關(guān)于肥胖兒童血清adropin水平與高血壓關(guān)系的研究提示，肥胖兒童血清adropin水平與其血壓不相關(guān)[26]。此項研究對40例肥胖患兒及15例非肥胖健康患兒血清adropin水平及其相關(guān)臨床資料進(jìn)行研究，與健康對照組相比，肥胖組兒童血清adropin水平明顯降低[(193.56±94)pg/ml比(289±187)pg/ml，P=0.03]；血清adropin水平與體質(zhì)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.56，P=0.034)，而與血壓水平不相關(guān)。眾所周知，高血壓是肥胖的主要心血管并發(fā)癥，而目前研究提示adropin參與能量代謝平衡和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)，與肥胖密切相關(guān)，肥胖患者血清adropin水平降低。并有研究支持肥胖與低水平的血清adropin相關(guān)[1,27]，由此我們可以推測血清中adropin水平的降低可能參與高血壓發(fā)生的病理生理過程。

Lovren等[7]進(jìn)行的實驗表明，adropin通過增加內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)保護(hù)血管內(nèi)皮。而一氧化氮是內(nèi)源性血管舒張因子，因此，我們推測adropin具有調(diào)節(jié)血壓的作用。以往研究表明，能量調(diào)節(jié)劑如脂肪素和瘦素可以通過調(diào)節(jié)脂肪代謝、內(nèi)皮功能紊亂及心血管中樞神經(jīng)系統(tǒng)對血壓有一定的作用[28-29]，同理我們可以推測作為能量調(diào)節(jié)劑的adropin也可能通過調(diào)節(jié)能量代謝平衡影響血壓。同時adropin也表達(dá)于腦細(xì)胞，也可能通過調(diào)節(jié)中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡來調(diào)節(jié)血壓。因此，可以推測adropin具有調(diào)節(jié)血壓的作用，其機(jī)制可能為降低肥胖程度、減輕胰島素抵抗、改善內(nèi)皮功能及調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)活性。

正常尿液中adropin的濃度接近血清的4倍[30]。而高血壓患者腎小球濾過壓升高，adropin更易經(jīng)腎小球濾過，可導(dǎo)致血清adropin相對較低。再者，adropin也表達(dá)于腎臟，血清adropin水平的降低是否是腎功能受損的一種失代償現(xiàn)象，目前尚不清楚。為此，血清adropin水平是否真正與血壓相關(guān)，還需進(jìn)一步探討。如果我們可以證實adropin具有調(diào)節(jié)血壓的作用，那么它將可能成為未來血壓控制的新靶點。

2.4 adropin與心力衰竭

高血壓、冠心病最終都有可能發(fā)展為心力衰竭，因此有學(xué)者對心力衰竭患者血清adropin水平進(jìn)行了探討。Lian等[8]的研究表明，與對照組比較，心力衰竭組血清adropin水平明顯升高，且血清adropin水平與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=0.710，P<0.001)，與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，認(rèn)為adropin可能參與心力衰竭發(fā)生的病理生理過程。一項對56例心力衰竭患者和20名健康對照者的研究亦得出相似結(jié)論，心力衰竭組血漿adropin水平[NYHAⅡ：(7.6±0.4)ng/ml，NYHAⅢ：(9.8±0.5)ng/ml，NYHAⅣ：(12.4±0.6)ng/ml]明顯高于對照組[(6.0±0.3)ng/ml，P<0.001]，且心功能越差血漿adropin水平越高[31]。血漿adropin水平與腦利鈉肽、體質(zhì)指數(shù)均成正比，與左室射血分?jǐn)?shù)成反比。心力衰竭患者血漿adropin水平主要受腦利鈉肽和體質(zhì)指數(shù)的影響。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌梗死后早期血清adropin出現(xiàn)短暫下降而后持續(xù)上升，心力衰竭后期進(jìn)一步升高，重組adropin治療2周后，與對照組相比，心肌梗死后心肌的變性壞死及細(xì)胞凋亡明顯減輕，心力衰竭大鼠的左室射血分?jǐn)?shù)明顯提高，心功能得到顯著改善。

值得探討的是，在高血壓、冠心病、肥胖、糖尿病和代謝綜合征等患者中，血清adropin水平都明顯降低，而為何心力衰竭患者血清adropin水平明顯升高，且其升高程度隨心力衰竭嚴(yán)重程度而增加，關(guān)于此目前仍不清楚。考慮血清adropin水平在冠狀動脈疾病與心力衰竭中的不同與其不同的生物化學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制相關(guān)。然而有趣的是，重組adropin能改善心力衰竭大鼠的心功能，其機(jī)制又是如何呢？是通過增加內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)增加血管舒張因子一氧化氮，還是通過影響自主神經(jīng)系統(tǒng)活性，或者與降低體重減輕肥胖，從而減輕心臟負(fù)擔(dān)相關(guān)，這一系列的問題還有待進(jìn)一步的研究說明。

3 展望

Adropin通過多種機(jī)制參與心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過程，其調(diào)節(jié)能量代謝平衡、提高胰島素敏感性、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)血壓、改善心力衰竭大鼠心功能等多種生物活性及其機(jī)制已被部分證實，但其中有些生物效應(yīng)及作用機(jī)制仍不明確或尚有爭議?，F(xiàn)已有重組adropin上市，用于抑制缺氧誘導(dǎo)的心肌肥厚及細(xì)胞凋亡，改善心力衰竭大鼠的心功能。目前關(guān)于adropin參與冠心病、高血壓和心力衰竭等疾病的病理生理過程的研究還處于探索階段，但為心血管系統(tǒng)疾病的診治提供了新的方向和治療靶點。人們可以利用adropin對心血管系統(tǒng)的多重生物活性作用，使其成為治療靶點，從而延緩或阻斷各類心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

由于adropin表達(dá)于肝、腦、腎、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、冠狀動脈內(nèi)皮等多種器官和組織，尤其主要產(chǎn)生和表達(dá)于肝臟和腦，這些器官對血清adropin水平的影響難以評估。其次，目前尚不清楚adropin的藥代動力學(xué)，這些問題還需進(jìn)一步的研究解決。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Research progress of adropin in cardiovascular diseases

ZhangXiuling，ZhangLei，LiangJiangjiu

HealthCareDepartmentofCardiology，ShandongProvincialQianfoshanHospital，AffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250014，China

Correspondingauthor:LiangJiangjiu，Email:liangjiangjiu@163.com

Adropin is a kind of secretory protein，was first identified by Kumar et al in liver of hypothalamic obese mice in 2008.It is encoded by energy balance related gene(Enho)and is a new regulating peptide that maintains the balance of energy dynamic.Current studies show that adropin is closely related with obesity，diabetes mellitus，metabolic syndrome，stroke，hypertension，coronary disease，heart failure，ect.Researches about adropin are more and more in recent years，especially in cardiovascular system.However，its function and specific mechanisms in some diseases are controversial and further studies are needed.In this article，the present research situation of adropin in cardiovascular system was reviewed.

Adropin； Energy metabolism； Coronary disease； Hypertension； Heart failure

梁江久，電子信箱：liangjiangjiu@163.com

注：張秀玲、張磊為并列第一作者

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.018

2016-10-17)