輕度行為障礙對阿爾茨海默病的預警作用

劉春艷 邢巖 李延峰

輕度行為障礙對阿爾茨海默病的預警作用

劉春艷 邢巖 李延峰

輕度行為障礙(mild behavioral impairment，MBI)在癡呆前期和輕度認知障礙(mild cognition impairment，MCI)期發(fā)生率高，可增加癡呆發(fā)生和進展的風險，該癥狀常被臨床醫(yī)生、患者和家屬忽視。確定MBI概念，聯(lián)合其他癡呆發(fā)生和進展標記物精準診斷，有助于癡呆的早期識別。

行為障礙；認知障礙；癡呆；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)俗稱老年性癡呆，三主征包括認知功能惡化、日常生活能力減退和精神癥狀，一旦出現(xiàn)上述所有癥狀，疾病常處于嚴重階段，治療效果差。因此，提高AD的早期識別率具有重要意義，為此癡呆早期標志物一直是研究的熱點。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些對癡呆發(fā)生和進展有預警作用的標志物或指標[1]，如主觀認知下降(subjective cognitive decline，SCD)、腦脊液異常〔β淀粉樣蛋白(Aβ1-42)下降、總tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)增加〕、分子影像異常(淀粉樣蛋白PET陽性)、基因異常(PSEN1、PSEN2或APP等)，很大程度推進了AD的早防早治。

近期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[2]，輕度行為障礙(mild behavioral impairment，MBI)在癡呆前期即可出現(xiàn)，不僅可以預測癡呆的發(fā)生，同時也可能預示癡呆進展速度，很可能也是AD的預警信號。2016年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議(international conference on Alzheimer association，AAIC)重點推出MBI，認為“MBI是較記憶障礙出現(xiàn)更早的首發(fā)癥狀”，“有利于界定癡呆的一個特定時期”。本文對MBI的概念、MBI與癡呆的關(guān)系、量表評定、診斷標準、治療方法研究進展進行綜述。

1 MBI概念及流行病學研究

對癡呆尤其是癡呆前期的研究促進了MBI的提出。MBI特指非癡呆老年人中出現(xiàn)的輕度行為異常，表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀(neuropsychiatric symptoms，NPS)中的精神病學癥狀、情感或行為癥狀。目前對額顳葉癡呆的NPS研究較多，預警作用確切。對AD等其他癡呆的NPS研究多限于癥狀控制方面。本文主要關(guān)注MBI對AD的預警作用。

2012年一項以人群為基礎(chǔ)的研究結(jié)果顯示[3]，MCI患者中有NPS者占31%，認知正常的個體中這一比例為15.1%。近期研究亦表明，NPS在AD和其他類型癡呆中的患病率可達80%～100%不等，且隨病程加重不斷升高。Woolley 等[4]研究結(jié)果顯示，在診斷AD之前有28.2%的患者曾診斷過抑郁，52.2%額顳葉癡呆患者曾診斷過NPS。Van der Mussele等[5]報道了MCI患者中NPS的高發(fā)性：攻擊性行為發(fā)生率為49%，情感異常為45%，焦慮為38%。最新數(shù)據(jù)來自2016年AAIC會議上加拿大Ismail及同事對記憶中心的調(diào)查研究[6-7]：SCD和MCI患者中NPS患病率高發(fā)(分別為76.5%和83.5%)，MBI中情緒障礙者占77.8%, 沖動控制障礙64.4%，淡漠51.7%，社會適應障礙27.8%，精神病8.7%；照料者負擔分值在MBI中較無行為癥狀者顯著增加(19.1比5.4，P<0.01)。不同研究針對的人群、文化等不同，主要的NPS癥狀的發(fā)生率及順序有差異，但均顯示AD前期和MCI期MBI高發(fā)，需要警惕這一臨床現(xiàn)象。

2 MBI對癡呆的預警作用

AD是逐漸進展的疾病，有一段較長的無癥狀期即臨床前期，以后逐漸發(fā)展為MCI期，繼續(xù)進展為AD。臨床研究、神經(jīng)影像學、分子生物學、神經(jīng)生物、病理等研究提示MBI可能是癡呆的預警信號。

2.1 臨床研究 一項針對1010例對象的研究[7]發(fā)現(xiàn)，MCI中常見NPS癥狀為淡漠、抑郁、焦慮、易激惹和夜間行為改變，對患者隨訪3年，27%的患者進展為AD，回顧性分析發(fā)現(xiàn)淡漠和轉(zhuǎn)化之間關(guān)系最為密切。2009年Taragano等[8]針對MCI和不同嚴重程度NPS組合的亞組進行研究發(fā)現(xiàn)，伴或僅有MBI者發(fā)生癡呆的風險明顯高于單純MCI組；癡呆轉(zhuǎn)化中單純MBI者發(fā)展為額顳葉癡呆的比例高，MCI或MCI+NPS組轉(zhuǎn)化為AD的比例高，提示精準地把握認知和行為癥狀有助于預測癡呆轉(zhuǎn)化。一項大型研究納入2000多例患者[9]，測評其認知和行為〔行為學采用神經(jīng)精神癥狀量表(neuropsychiatric inventory，NPI)和老年抑郁量表〕，長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NPI中出現(xiàn)夜間睡眠問題、情緒波動性、抑郁表現(xiàn)轉(zhuǎn)歸為AD的風險增加，老年抑郁量表中出現(xiàn)精力減退、社交減少等轉(zhuǎn)為AD風險增加。某些研究發(fā)現(xiàn)，有主觀減慢、注意力不集中、孤獨、睡眠障礙、植物神經(jīng)癥狀、易激惹等NPS者發(fā)展為MCI的風險顯著增加[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)NPS增加MCI向AD轉(zhuǎn)化的風險[11]。如焦慮癥狀增加AD發(fā)生風險[12]，2016年Mourao等發(fā)現(xiàn)抑郁增加MCI向AD轉(zhuǎn)化的風險[13]。上述研究結(jié)果均提示MBI可能是一種強有力的預示AD前期和疾病進展的警示標記物。

2.2 神經(jīng)影像學研究 單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)研究發(fā)現(xiàn)，伴淡漠AD患者雙側(cè)扣帶回灌注較不伴淡漠AD患者減低；伴偏執(zhí)AD患者左背外側(cè)前額葉和左顳中回灌注減低；有盜竊妄想AD患者右內(nèi)側(cè)頂葉后部灌注較無盜竊妄想AD患者減低。一項基于MRI的研究表明[14]，淡漠是最具預測作用的NPS；另一項MRI研究發(fā)現(xiàn)，伴和不伴淡漠的患者相比，前者左側(cè)半球額葉皮質(zhì)明顯變薄[15]。晚發(fā)型重度抑郁患者?？蓹z測到眶額皮層、顳葉皮層相鄰的頂區(qū)以及顳區(qū)結(jié)構(gòu)異常。近期發(fā)表的一項針對 MCI 患者的研究發(fā)現(xiàn)抑郁和額葉、頂葉、顳葉腦白質(zhì)區(qū)的萎縮相關(guān)，而這些區(qū)域常常是AD易損部位，發(fā)現(xiàn)這些患者認知下降更明顯，向AD轉(zhuǎn)化率更高，認為抑郁可能是AD前期以及MCI向AD轉(zhuǎn)化的標記物[16]。

2.3 分子生物學研究 抑郁患者腦脊液Aβ顯著下降以及 Aβ40/Aβ42 比值升高，預示發(fā)展為 AD 風險增加；有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液Aβ42 和F2異前列烷(F2-isoprostanes，F(xiàn)2-IsoPs)水平和神經(jīng)精神癥狀和嚴重程度相關(guān)[17]。

2.4 神經(jīng)生物學研究 既往研究認為，神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)、老年斑、神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝物或受體與一些NPS有關(guān)，主要包括抑郁、精神癥狀或激越。淡漠與左前扣帶回之間的關(guān)系也被證實，這一發(fā)現(xiàn)與之前的神經(jīng)影像學研究相吻合。有研究發(fā)現(xiàn)易激和異常行為和眶額部皮層的NFT增加有關(guān)，淡漠和前扣帶回的NFT增加有關(guān)。AD合并抑郁的患者NFT增加。神經(jīng)病理學研究提示去甲腎上腺素能神經(jīng)元在藍斑的明顯缺失[18]、新皮層去甲腎上腺素能受體的改變[19]和AD患者的激越和精神癥狀可能相關(guān)。研究表明AD患者的額葉膽堿能缺乏與激越有關(guān)[20]。另一項研究發(fā)現(xiàn)晚年重度抑郁和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor，BDNF)的降低以及神經(jīng)營養(yǎng)調(diào)節(jié)機制破壞有關(guān)，尤其是神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)降低，這些下降增加癡呆發(fā)生風險。

2.5 病理研究 尸檢研究發(fā)現(xiàn)有重度抑郁的患者海馬區(qū)淀粉樣斑塊、NFT改變較無重度抑郁者更明顯[21]。近期一項與激越相關(guān)的尸檢研究發(fā)現(xiàn)NFT計數(shù)在左、右前額、左前扣帶回均顯著增高[22]。上述NPS相關(guān)影像改變與AD的確切關(guān)系需要更深入研究。

盡管NPS和癡呆關(guān)系密切，但單一NPS異常不能解釋AD所有癥狀，所以有研究建議將臨床癥狀改變(認知減退、NPS)和神經(jīng)影像學及神經(jīng)生物學標志物聯(lián)合，共同作為AD 前驅(qū)期及MCI向AD轉(zhuǎn)化的預警信號[23]。

3 MBI檢查方法

MBI處于疾病的早期階段，這類患者日常功能不受影響，較癡呆患者相對年輕，因此需要研究針對此階段患者更精準的量表。目前應用的分量表包括漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表等；綜合量表有NPI-Q(neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q)[24]、神經(jīng)精神問卷-臨床醫(yī)師等級評定量表(the neuropsychiatric inventory-clinician rating scale，NPI-C[25])及最新的臨床醫(yī)生評定量表(mild behavioral impairment-clinician rating scale，MBI-C)等。

NPI-Q 是針對癡呆人群設(shè)計的，適用于輕度或重度患者，項目較少。NPI-C在NPI基礎(chǔ)上進行改進，更適于評估極輕微或更嚴重的癡呆。

在2016年AAIC會議上，由國際阿爾茨海默病協(xié)會研究與治療組(research and treatment group by the international Alzheimer association，ISTAART)資助的NPS興趣小組專家團隊推出了一個新的MBI臨床醫(yī)生評定量表，即MBI-C，包含5個行為學癥狀條目：淡漠/內(nèi)驅(qū)力/動機、心境/情感/焦慮、沖動/控制力/易激惹/獎賞、社會適切性、思維/知覺，小組列出MBI癥狀清單，將上述興趣與動機、情緒、沖動性、社交禮儀、異常信念分為5個維度，共34個條目進行評定，目前MBI-C已有中文譯本，正在進行信效度驗證，有望成為標準化評定技術(shù)。

4 MBI的診斷

為了更好地識別AD高危人群和AD患者早期識別，了解MCI和MBI的關(guān)系及觀察早期干預療效，需要更精準地把握癡呆前和MCI期精神行為異常，對其進行標準化評估，以利于研究和交流。

最早應用的標準有Taragano等[8]標準，包括4個方面：(1)伴有輕度精神癥狀(特別是“脫抑制”)的持續(xù)行為改變；(2)無嚴重記憶障礙的主訴；(3)日常行為能力正常；(4)不能診斷癡呆。2014年推薦的操作性診斷標準對年齡和時間進行界定：(1)發(fā)生在老年期(60 歲后)；(2)獲得性的時間至少6個月；(3)沒有認知或者功能下降；(4)社會活動或日常生活能力保持。

最新的MBI操作性診斷標準由ISTAART-NPS興趣研究組制定，經(jīng)過約10年研究于2016年發(fā)表[6](表1)。該標準強調(diào)：(1)癥狀主要表現(xiàn)為動機缺乏、情緒不穩(wěn)定、沖動控制障礙、社交不適切性、異常的信念和理念，強調(diào)這些異常是獲得性的改變，與他/她以前長期行為模式相比出現(xiàn)變化，持續(xù)時間≥6個月(連續(xù)或間歇出現(xiàn))，年齡≥50歲；(2)行為問題足夠嚴重影響到患者如下4種輕度損害中的一種：影響到患者固有的社會人際交往、社會功能的其他方面、工作能力(在自己工作場所或家庭場所履行原有的生活和工作能力)、日常生活能力不受影響(可以需要有輕微的協(xié)助)；(3)行為變化不能由其他嚴重疾病來解釋；(4)不滿足癡呆診斷標準，但可以和MCI并行診斷。此標準的特異性和靈敏性尚需要在實踐中進一步驗證。

除上述條目外，該興趣研究組的報告也指出：一些NPS癥狀如亞綜合征性抑郁、50歲之后出現(xiàn)的和年齡或者適應能力有關(guān)而非NPS或退行性疾病引起的人格改變等在該診斷中尚未明確，需要進一步研究。

5 MBI的治療

MBI治療和NPS的治療相似，主要依據(jù)癥狀嚴重程度、頻率、對功能的影響選擇藥物和(或)非藥物治療，病情較輕多采取非藥物治療，較重者常需采用非藥物和藥物聯(lián)合治療方案。非藥物治療作為癡呆患者NPS的一線治療，如心理行為干預、合理飲食以及健康生活方式(如有氧運動)、認知訓練、經(jīng)顱磁刺激等，由于可以避免藥物嚴重不良反應，推薦應用。藥物治療主要有選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制類藥物[26]、抗驚厥藥物、抗精神病藥物、膽堿酯酶抑制劑等；近期美金剛、鹽酸哌甲酯也提示能提高NPI總分，但有較多的不良反應。

注：ISTAART：國際阿爾茨海默病協(xié)會研究與治療組；AD：阿爾茨海默?。籑CI：輕度認知障礙

綜上所述，MBI在癡呆前和MCI中并不罕見，可能增加認知障礙發(fā)生及隨后轉(zhuǎn)化為癡呆的風險，需要重視其預警作用。MBI概念的提出和診斷標準的制定，結(jié)合認知評估、腦脊液生物標志物、AD 相關(guān)的神經(jīng)影像學標記，可不斷深化對癡呆的認識，提高診療水平。

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(本文編輯：時秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-11

100012航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 中國科學院北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院(劉春艷、邢巖)；中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科(李延峰)

邢巖，Email: drxingyan@163.com

R749.1+3；R742.8+9

A

1006-2963(2017)01-0043-05

2016-11-30)