銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物治療進(jìn)展

王子維，許陽，駱丹

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南京210029）

銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物治療進(jìn)展

王子維，許陽，駱丹

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南京210029）

外陰硬化性苔蘚；中藥；他克莫司軟膏

銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一種銀屑病相關(guān)的慢性進(jìn)展性炎癥性關(guān)節(jié)炎，發(fā)病率高。對(duì)于活動(dòng)期PsA，理想的干預(yù)方法需同時(shí)考慮其皮膚和關(guān)節(jié)癥狀，應(yīng)對(duì)兩方面均有效。傳統(tǒng)治療方法在大部分患者中可取得較好療效，但仍有部分頑固病例不能得以很好控制，遂更多新的治療藥物不斷出現(xiàn)。本文將對(duì)PsA的治療藥物進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)藥物

治療PsA常用的傳統(tǒng)藥物主要仍是用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）的抗風(fēng)濕藥物（Disease-modifyingantirheumaticdrugs，DMARD），這是一類可減緩或阻止RA中免疫系統(tǒng)對(duì)關(guān)節(jié)的攻擊、從而緩解疼痛和腫脹、并可能延緩或阻止關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展的藥物的藥物。主要包括以下藥物。

1.1 非甾體類抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）NSAIDs常用于PsA的藥物包括環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，COX）COX-1、COX-2抑制劑，而COX-2抑制劑胃腸道不良反應(yīng)較少而應(yīng)用更多。有關(guān)于NSAIDs治療PsA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在4周的臨床觀察中，COX-2選擇性抑制劑尼美舒利組和對(duì)照藥物撲熱息痛組相比，尼美舒利組的關(guān)節(jié)腫脹明顯改善。每日使用COX-2抑制劑塞來昔布200 mg或400 mg共12周減輕關(guān)節(jié)癥狀的療效較對(duì)照組明顯增高，且安全性好。但需指出的是，雖然NSAIDs可以緩解關(guān)節(jié)痛及腫脹等，但不會(huì)改變PsA的病程，即不能阻止或者減緩關(guān)節(jié)損害的進(jìn)展。

1.2 甲氨喋呤甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是二氫葉酸還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，這種酶是四氫葉酸合成所需的。通過這種機(jī)制，MTX最終抑制DNA、RNA、胸苷酸和蛋白質(zhì)的合成。目前FDA已批準(zhǔn)MTX用于重癥、難治性銀屑病的治療。

Kingsley等[1]比較了MTX組（每周口服15mg）與安慰劑組治療PsA的療效（Psoriatic Arthritis Response Criteria，PsARC），同時(shí)評(píng)估了疾病緩解初步標(biāo)準(zhǔn)20（the American College of Rheumatology 20%improvement，ACR20）和疾病活動(dòng)評(píng)分（Disease Activity Scores，DAS）。發(fā)現(xiàn)2組患者癥狀雖均有改善，但2組在PsARC、ACR20、DAS方面差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然缺乏MTX治療PsA的有效臨床證據(jù)，但其常在單一治療或生物制劑聯(lián)合用藥中作為一線用藥[2]。Lie等[3]曾對(duì)MTX治療1 280例RA患者和430例PsA患者的療效進(jìn)行了比較。在6個(gè)月的隨訪中，多數(shù)PsA和RA患者可獲得改善，但與RA患者相比，PsA患者的改善并不明顯。而接受與未接受MTX治療的PsA患者差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MTX具有劑量限制性毒性的風(fēng)險(xiǎn)，有研究顯示MTX治療2年后血液中藥物殘留率高，PsA患者M(jìn)TX殘留率高達(dá)65%?？赡艿牟涣挤磻?yīng)包括骨髓抑制、肺炎、腎毒性和肝毒性等。

1.3 來氟米特來氟米特是一種嘧啶合成抑制劑，能夠抑制T細(xì)胞的活化與增殖。其已被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療PsA。在為期24周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，來氟米特可明顯改善186例患者的PsAARC、關(guān)節(jié)腫脹評(píng)分和生活質(zhì)量指數(shù)。在最近一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，190例同時(shí)具有銀屑病皮疹及關(guān)節(jié)癥狀患者經(jīng)來氟米特治療24周，其皮膚和關(guān)節(jié)癥狀均較安慰劑組得到較好改善。來氟米特主要的臨床不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝酶升高、白細(xì)胞減少等。

1.4 環(huán)孢素AFDA已批準(zhǔn)環(huán)孢素A用于治療重度難治性銀屑病。3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)環(huán)孢素A治療PsA是安全的，但顯效慢，潛在的不良反應(yīng)如腎毒性、高血壓等也限制了其應(yīng)用[4]。

1.5 硫唑嘌呤目前已被FDA批準(zhǔn)用于移植術(shù)后免疫抑制和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。一項(xiàng)6個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)顯示硫唑嘌呤對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者皮膚和關(guān)節(jié)癥狀均有改善作用。硫唑嘌呤的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝毒性等。

1.6 羥氯喹羥氯喹等抗瘧藥物也已被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，但其不經(jīng)常用于治療PsA，可能因其可能會(huì)導(dǎo)致銀屑病的病情惡化或爆發(fā)相關(guān)[5]。然而，一項(xiàng)32例病人的病例對(duì)照研究并未顯示羥氯喹治療銀屑病較安慰劑組風(fēng)險(xiǎn)增大。所以仍需進(jìn)一步觀察。

1.7 糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是經(jīng)典治療方案，但由于會(huì)加劇銀屑病皮疹，一般不用于治療PsA。除了有增加銀屑病爆發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，還有誘導(dǎo)膿皰型及紅皮型等重型銀屑病的危險(xiǎn)。因此現(xiàn)在仍沒有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持使用糖皮質(zhì)激素來治療PsA。

2 生物制劑

2.1 抗腫瘤壞死因子制劑（Anti-TNF agents，TNF）TNF在銀屑病、PsA等慢性炎癥性疾病中起到重要作用。目前，多種TNF抑制劑可供選擇。3種最常用的生物抗腫瘤壞死因子藥物是依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗。

2.1.1 依那西普依那西普是一種由人類TNFR2二聚體與IgG1的部分Fc相融合組成的基因工程蛋白。它與TNF三聚體單一結(jié)合，使得依那西普與TNF 1∶1結(jié)合。另外，依那西普可以結(jié)合并抑制其它腫瘤壞死因子受體配體如淋巴毒素家族，而后者在慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著重要作用。在2002年依那西普獲FDA批準(zhǔn)用于治療PsA。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示在205例PsA病人中，給予依那西普2次/周，25 mg/次，12周后較MTX組（1次/周，10 mg/次）獲得了顯著改善（59%vs.15%）[6]。隨后141例患者（依那西普70例與MTX組71例）完成了為期48周的肌注依那西普2次/周，25 mg/次的開放性實(shí)驗(yàn)，所有參與者的關(guān)節(jié)影像學(xué)顯示均較基線好轉(zhuǎn)。依那西普組顯示PsA影像學(xué)進(jìn)展得到顯著抑制。

Sterry等[7]對(duì)752例中度至重度銀屑病以及PsA病程超過12周的患者進(jìn)行了不同劑量依那西普治療PsA的療效觀察，1組采用劑量為50 mg，1次/周；另1組為50 mg，2次/周。研究發(fā)現(xiàn)，在改善銀屑病皮疹方面，2次/周的療效優(yōu)于1次/周，但對(duì)于關(guān)節(jié)癥狀、療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)他們進(jìn)行了為期12周的依那西普50 mg，1次/周和60 mg，2次/周的對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果同樣顯示2組間在改善關(guān)節(jié)癥狀上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 英夫利昔單抗英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合型IgG1抗TNF單克隆抗體。在2005年英夫利昔單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療PsA。在一項(xiàng)16周的試驗(yàn)中，104例患者隨機(jī)分配為2組，在0，2，6，14周使用英夫利昔單抗5 mg/kg與使用安慰劑相對(duì)比，最終英夫利昔單抗組65%達(dá)到ACR20，而對(duì)照組僅有10%，同時(shí)ACR 50（46%vs.0%）和ACR70（29%vs.0%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。在另一項(xiàng)24周治療PsA隨機(jī)對(duì)照研究中，將200例患者進(jìn)行隨機(jī)分配，在第0，2，6，14及22周使用英夫利昔單抗5 mg/kg與安慰劑組進(jìn)行對(duì)比。在14周時(shí)，英夫利昔單抗組的ACR達(dá)到58%，同時(shí)77%患者的PsA獲得改善，安慰劑組僅有27%[9]。

2.1.3 阿達(dá)木單抗阿達(dá)木單抗是完全人源化的IgG1單克隆抗體。諸多研究顯示阿達(dá)木單抗可有效治療PsA。1個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了阿達(dá)木單抗治療100例曾使用抗風(fēng)濕藥物24周以上但療效不佳的PsA患者。實(shí)驗(yàn)組中39%的患者在第12周即達(dá)到ACR20，而安慰劑組僅有16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.012）。隨后2組患者均使用阿達(dá)木單抗，實(shí)驗(yàn)組有65%患者在第24周達(dá)到ACR20，與安慰劑組的57%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的前瞻性臨床試驗(yàn)中，對(duì)阿達(dá)木單抗（每2周40 mg）、環(huán)孢霉素A[2.5 mg/（kg·d）]以及兩種藥物聯(lián)合使用的療效進(jìn)行了比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合組95%患者達(dá)到ACR20，環(huán)孢霉素組65%達(dá)到ACR20，較聯(lián)合組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.0003），阿達(dá)木單抗組為85%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

2.2 IL-12/23抑制劑較多研究顯示銀屑病皮損中過度表達(dá)IL-12、IL-17和IL-23。IL-23是Th17細(xì)胞分泌IL-17所必需的。Th17 T細(xì)胞在多種炎癥性疾病包括銀屑病、PsA和強(qiáng)直性脊柱炎中具有重要作用[12]。

丁丙諾啡是一種抗IL-12/23單克隆抗體，在治療中重度銀屑病中展現(xiàn)了其有效性。在隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)中，使用丁丙諾啡治療PsA可有效改善關(guān)節(jié)炎癥狀，同時(shí)對(duì)皮膚癥狀、腸黏膜炎等均有顯著改善，但需要用比治療銀屑病皮膚表現(xiàn)更高的劑量[13]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示615例PsA患者在第0周、第4周、后每12周接受丁丙諾啡45 mg、90mg或安慰劑的治療后，在第24周，ACR20分別為42.4%、49.5%和22.8%。24周內(nèi)，多數(shù)丁丙諾啡組患者達(dá)到ACR 50/70[14]。

2.3 IL-17拮抗劑IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，在銀屑病和PsA發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。在PsA中IL-17A可通過直接激活破骨細(xì)胞前體從而誘導(dǎo)病理性骨吸收。此外，IL-17基因突變能夠誘導(dǎo)包括表皮增生、角化不全和形成Munro微膿腫等皮膚病理表現(xiàn)。因此IL-17通路已然是藥物開發(fā)研究的目標(biāo)?，F(xiàn)主要研究的生物制劑包括蘇金單抗、brodalmab和伊克珠單抗。

研究報(bào)道蘇金單抗、broadalumab和伊克珠單抗對(duì)銀屑病療效顯著，在2015年蘇金單抗率先被FDA批準(zhǔn)治療銀屑病，次年被批準(zhǔn)治療PsA[15-16]。近年另兩種生物制劑均在進(jìn)行PsA治療的Ⅲ期試驗(yàn)階段[17-18]。然而，在美國因服用brodalumab的患者中觀察到有自殺傾向，而導(dǎo)致相關(guān)試驗(yàn)全部停止。

2.4 磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）4抑制劑阿普斯特是一種口服的PDE4抑制劑，2014年獲FDA批準(zhǔn)用于PsA治療。PDE4為一種PDE亞型，主要存在于免疫細(xì)胞中如單核細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等。cAMP是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)重要的第二信使，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的多個(gè)過程，而PDE家族參與cAMP的水解，阿普斯特通過抑制PDE4，從而阻斷免疫細(xì)胞內(nèi)cAMP的降解，最終降低銀屑病和PsA的炎癥反應(yīng)。

在24周的臨床試驗(yàn)中，PsA患者口服阿普斯特20 mg，2次/d，有20%獲得ACR20，30 mg/次，2次/d，有40%達(dá)到ACR20，較安慰劑組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。505例活動(dòng)期PsA患者接受阿普斯特治療，在第16周，20 mg/次口服，2次/d，組中29.4%的患者達(dá)到ACR20，30 mg/次，2次/d，組有42.8%，均顯示其在治療PsA方面具有重要意義。

3 新興治療選擇

3.1 Janus激酶（JAK）抑制劑JAK屬于細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，它通過JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑將細(xì)胞表面因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部[19]。多種促炎細(xì)胞因子受體如IL-21利用JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，JAK是T細(xì)胞的激活所必需的，所以JAK抑制劑可參與干擾銀屑病和PsA免疫應(yīng)答。

托法替尼是一種口服的小分子JAK1和JAK3抑制劑，在美國已被批準(zhǔn)在對(duì)傳統(tǒng)藥物無反應(yīng)的RA患者中使用。在Ⅰ期的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中顯示口服托法替尼治療銀屑病有效。在Ⅱ期12周的隨機(jī)對(duì)照中，口服托法替尼（2、5和15 mg/次，2次/d）也顯示對(duì)中重度斑塊狀銀屑病有效[20]。該藥物耐受良好，但可能會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少、血紅蛋白和脂蛋白水平的增加。目前Ⅲ期研究正在中重度斑塊狀銀屑病患者中進(jìn)行。到目前為止，雖然沒有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示可用于PsA，但值得進(jìn)一步評(píng)估。

3.2 選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑阿巴西普是一種重組人融合蛋白，可與抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的CD80/86結(jié)合，APC會(huì)將抗原提呈給T細(xì)胞。阿巴西普結(jié)合CD80/86后可阻斷T細(xì)胞表面的CD28與其結(jié)合。它是一種T細(xì)胞活化共刺激信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑，也屬RA治療用生物制劑的一種。作為共刺激信號(hào)，CD28有助于誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。因此，阿巴西普通過阻斷這一重要的共刺激信號(hào)從而抑制了T細(xì)胞活化。阿巴西普已被證實(shí)可治療銀屑病，在PsA的Ⅱ期試驗(yàn)中，48%接受阿巴西普的患者使用10 mg/kg每個(gè)月靜脈注射1次，在第169天可達(dá)到ACR20，而對(duì)照組僅為19%（P≤0.006）[21]。阿巴西普一般耐受良好，主要不良反應(yīng)是感染可能。但有體外試驗(yàn)證明其可加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，目前僅有一項(xiàng)研究指出，接受阿巴西普治療的RA患者動(dòng)脈硬化程度加重，其不良反應(yīng)值得進(jìn)一步探究。

3.3 神經(jīng)生長(zhǎng)因子拮抗劑研究表明銀屑病關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜液體中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（Nerve growth factor，NGF）水平較高。傳統(tǒng)中筆者將它作為靶神經(jīng)元維持和存活的重要蛋白，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)NGF是活化T細(xì)胞的促活因子?，F(xiàn)可在PsA和RA患者的關(guān)節(jié)中分離出表達(dá)NGF高親和力受體TrkA，這是其在炎癥性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的重要證據(jù)。因此，作用于NGF或其受體可能在治療銀屑病和PsA中有效。研究顯示使用高親和力NGF受體拮抗劑K252a治療銀屑病小鼠模型可以改善銀屑病癥狀。目前神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體靶向治療是銀屑病和PsA的研究方向。

綜上所述，PsA治療藥物除傳統(tǒng)藥物外，尚有諸多生物制劑如依那西普、英夫利昔單抗等，近年來的新治療靶點(diǎn)也在不斷涌現(xiàn)，為PsA治療提供了更好的方法。

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R758.63

A

1672－0709（2017）02-0177－04

2016-08-20）

駱丹，E-mail:daniluo2005@163.com