應(yīng)高度重視糖尿病并發(fā)結(jié)核病的防治與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

李強(qiáng) 劉玉琴 李雨澤

·述評

應(yīng)高度重視糖尿病并發(fā)結(jié)核病的防治與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

李強(qiáng) 劉玉琴 李雨澤

WHO于2016年發(fā)布的結(jié)核病全球報告估算，全球約有1040萬例結(jié)核病新發(fā)患者，我國發(fā)病數(shù)量居全球第三位[1]。雖然感染結(jié)核分枝桿菌的人群只有5%～10%可能會發(fā)展為帶有癥狀的結(jié)核病患者[2]，但糖尿病患者感染結(jié)核分枝桿菌的比率至少為普通人群的3倍[3]。我國成年人糖尿病患病率達(dá)10.9%，患病例數(shù)眾多，患結(jié)核病的概率大，患結(jié)核病時血糖難以控制，病程發(fā)展迅速，治療周期長，耐藥發(fā)生率高，因此糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者已經(jīng)成為不容小覷的傳染源。從避免傳染性疾病蔓延擴(kuò)散的戰(zhàn)略角度考慮，應(yīng)高度重視糖尿病并發(fā)結(jié)核病的防治與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。

糖尿病并發(fā)結(jié)核病的預(yù)防

早期發(fā)現(xiàn)傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)易感人群是預(yù)防糖尿病并發(fā)結(jié)核病的關(guān)鍵。

糖尿病是結(jié)核病發(fā)生和惡化的重要危險因素，因此在糖尿病群體中預(yù)防結(jié)核病具有重要意義。糖尿病患者的糖代謝紊亂，血液及組織內(nèi)葡萄糖水平增高，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌易感或復(fù)燃，并利于其生長；患者蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致營養(yǎng)不良，抗體減少，免疫功能降低，巨噬細(xì)胞功能減退；脂肪代謝障礙，導(dǎo)致血脂升高，微循環(huán)障礙；肝臟轉(zhuǎn)化維生素A功能下降，導(dǎo)致維生素A缺乏，使呼吸道黏膜抵抗力下降；糖尿病酮癥酸中毒也可導(dǎo)致組織抵抗力下降，有利于結(jié)核分枝桿菌的繁殖；糖化血紅蛋白增加使RBC結(jié)合氧的能力下降，影響血液灌注及氧的交換；并發(fā)動脈硬化則妨礙抗結(jié)核藥物的使用和療效，這些均有利于結(jié)核分枝桿菌侵入糖尿病患者。因此，糖尿病患者除良好的血糖控制之外，還應(yīng)定期去醫(yī)院進(jìn)行痰涂片、痰培養(yǎng)及胸部X線攝影檢查，必要時進(jìn)行肺部CT檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)并及時診治。目前，通過胸部X線攝影、分子診斷檢查、痰菌檢查可分別發(fā)現(xiàn)約71%、50%、15%的肺結(jié)核患者；應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)新診斷技術(shù)并轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床，提高結(jié)核實驗室檢驗?zāi)芰途幏谓Y(jié)核的檢出率，加強(qiáng)結(jié)核病潛伏感染高危人群(如糖尿病)的主動篩查。

另一方面，結(jié)核病也可對糖尿病產(chǎn)生不利影響，結(jié)核病患者中檢查出的糖尿病多無自覺癥狀，如不能早期發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致糖代謝紊亂進(jìn)一步惡化。因此，應(yīng)對結(jié)核病患者定期測定血糖。結(jié)核病所致的發(fā)熱、中毒癥狀等消耗，可導(dǎo)致胰島功能受損、胰島素受體功能降低，出現(xiàn)糖尿病癥狀；結(jié)核病患者的胰島形態(tài)和組織發(fā)生變化，胰島素分泌減少；某些抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等對糖代謝有一定的影響，并可引起肝腎功能損傷，加重糖代謝紊亂。尤其是抗結(jié)核藥物治療中療效不佳、痰菌持續(xù)陽性或肺部大片干酪性壞死病灶伴空洞的中老年患者，應(yīng)及時檢查血糖，包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等，以及時發(fā)現(xiàn)糖尿病。大約1/3的結(jié)核病患者是近期傳播所致，應(yīng)加強(qiáng)對菌陽結(jié)核病患者在醫(yī)院、門診、社區(qū)的隔離治療和管理，切斷傳播途徑。研發(fā)抗結(jié)核新藥，是提高治愈率、減少結(jié)核分枝桿菌尤其是耐藥菌傳播的關(guān)鍵。

糖尿病并發(fā)結(jié)核病的治療

及時準(zhǔn)確診斷、合理有效的治療是有效控制糖尿病并發(fā)結(jié)核病的關(guān)鍵。

1.糖尿病并發(fā)結(jié)核病的診斷：既符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999 WHO診斷標(biāo)準(zhǔn))又符合結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)[《結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS 288-2008)》]的患者，可確診為糖尿病并發(fā)結(jié)核病。

2.引導(dǎo)改變患者的生活方式：良好的生活方式改變有利于血糖的控制和結(jié)核病的治愈。糖尿病往往與營養(yǎng)過剩有關(guān)，而結(jié)核病卻與營養(yǎng)不良有關(guān)；因此，應(yīng)從營養(yǎng)學(xué)角度進(jìn)行精準(zhǔn)的營養(yǎng)素配比，補(bǔ)充蛋白質(zhì)、維生素，增加高纖維素食物，適當(dāng)放寬飲食，放寬對碳水化合物的限制，適當(dāng)限制脂肪和膽固醇的攝入。在運動鍛煉上強(qiáng)調(diào)個體化治療原則，提倡患者進(jìn)行低強(qiáng)度、有氧運動，以提高免疫力，促進(jìn)疾病的康復(fù)。

3.糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者的降糖目標(biāo)：考慮到結(jié)核病的特點，一般情況下不必快速降糖和快速達(dá)標(biāo)，避免造成低血糖，盡量避免超重及肥胖患者體質(zhì)量增加；另一方面，不能因采用寬松血糖管理而增加感染和高血糖危象的風(fēng)險。

2013年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會頒布的《中國成人住院患者高血糖管理目標(biāo)專家共識》中，血糖控制目標(biāo)分層為：(1)一般控制：空腹血糖(FBG)或餐前血糖(PMBG)6～8 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PBG)或不能進(jìn)食時任意時點血糖水平8～10 mmol/L；(2)寬松控制：FBG或PMBG 8～10 mmol/L，2 h PBG或不能進(jìn)食時任意時點血糖水平8～12 mmol/L，特殊情況可放寬至13.9 mmol/L；(3)嚴(yán)格控制：FBG或PMBG 4.4～6.0 mmol/L，2 h PBG或不能進(jìn)食時任意時點血糖水平6～8 mmol/L。糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者的血糖控制目標(biāo)以一般控制為宜，根據(jù)患者年齡、病程、并發(fā)癥情況、預(yù)期壽命、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)水平等綜合考慮，遵循個體化原則。

4.糖尿病并發(fā)結(jié)核病的降糖藥物選擇：由于缺乏大樣本數(shù)據(jù)，現(xiàn)階段還沒有具體的糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者的降糖治療共識或指南。但對于糖尿病并發(fā)結(jié)核病的患者，其血糖≥11.1 mmol/L、肺部有空洞、病變范圍相加超過2個肋間、糖尿病并發(fā)肺結(jié)核與肺外結(jié)核、糖尿病并發(fā)血行播散性肺結(jié)核、兒童糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者，均應(yīng)首先使用胰島素治療。

(1)胰島素泵：胰島素泵可模擬胰腺的分泌功能，按照人體需要的劑量將胰島素持續(xù)地推注到患者的皮下，保持全天血糖穩(wěn)定，以達(dá)到控制糖尿病的目的[4]。初始胰島素泵治療時，總劑量的50%為基礎(chǔ)量，50%為餐前大劑量。年輕的患者可采用基礎(chǔ)量40%，餐前大劑量60%的方法來分配；相反，肥胖的患者則可把基礎(chǔ)劑量界定為60%[5-6]。

初始設(shè)定的餐前大劑量總量一般按照三餐1/3、1/3、1/3分配，或者1/5、2/5、2/5分配。特殊情況下根據(jù)飲食成分，特別是碳水化合物含量以及血糖情況個性化設(shè)定。有大劑量向?qū)Чδ艿囊葝u素泵，還需要設(shè)定碳水化合物系數(shù)、胰島素敏感系數(shù)、目標(biāo)血糖范圍及活性胰島素代謝時間，然后在每餐前根據(jù)當(dāng)前血糖值和攝入碳水化合物量進(jìn)行自動計算，獲得精準(zhǔn)的所需大劑量。

基礎(chǔ)輸注率與時間段應(yīng)根據(jù)患者的血糖波動情況及生活狀況來設(shè)定?；A(chǔ)輸注率的設(shè)定模式較多，可根據(jù)血糖控制的需要設(shè)置為1～48個時間段，臨床大多分為3～24個時間段。相對2型糖尿病，一般而言1型糖尿病采用更多分段。在運動或某些特殊情況時，可相應(yīng)地設(shè)定臨時基礎(chǔ)輸注率[7]。

胰島素劑量調(diào)整的原則是根據(jù)自我血糖或動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行動態(tài)調(diào)整，以使糖尿病患者的血糖正?；蚪咏?。

(2)“三短一長”(1+3)胰島素治療方案：“三短一長”胰島素方案是指每次正餐前注射短效胰島素或超短效胰島素類似物，早餐前或睡前注射長效胰島素或其類似物。理想的基礎(chǔ)胰島素的作用應(yīng)能覆蓋全天24 h，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖。此外，理想的餐時胰島素還能在血糖下降到正常水平時其作用降至基礎(chǔ)水平，避免下餐前出現(xiàn)低血糖。方案中采用的短效人胰島素或超短效胰島素類似物起效快、作用時間短，能較好地模擬生理性餐時胰島素分泌。

胰島素每日總量依據(jù)個體血糖等情況估計?；A(chǔ)餐時胰島素分配是以胰島素總劑量的50%作為基礎(chǔ)量，剩余部分分配到餐前注射。根據(jù)餐前和睡前血糖的水平分別調(diào)整三餐前和睡前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次；根據(jù)血糖水平每次增減的劑量為1～4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)。胰島素劑量調(diào)節(jié)要遵循從低劑量開始、小劑量增加的原則。應(yīng)根據(jù)全天血糖情況，相應(yīng)調(diào)整胰島素用量，以全面控制血糖[8]。

(3)長效胰島素聯(lián)合口服降糖藥物(1+OAD)方案：三餐前使用二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑，或α葡萄糖苷酶抑制劑，控制餐后血糖；睡前使用甘精胰島素或地特胰島素，控制空腹血糖、乃至全天的基礎(chǔ)血糖。根據(jù)患者餐后血糖值，使用餐時口服藥，并進(jìn)行劑量調(diào)整直至血糖達(dá)標(biāo)；對于始終不達(dá)標(biāo)的患者可考慮追加注射一針餐時胰島素?；A(chǔ)胰島素起始用量為0.1～0.2 U/kg，治療劑量為0.4～0.7 U/kg。根據(jù)患者全天血糖檢測情況，相應(yīng)調(diào)整胰島素用量，以全面控制血糖[9]。

(4)預(yù)混胰島素方案：早餐前和晚餐前使用預(yù)混胰島素，早餐前劑量和晚餐前劑量比例為2∶1，或1∶1。根據(jù)全天血糖情況，相應(yīng)調(diào)整胰島素用量，以全面控制血糖[10]。

(5)口服藥物治療：DPP-4抑制劑可葡萄糖依賴性刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，對空腹血糖和餐后血糖均可降低。α-葡萄糖苷酶抑制劑可抑制α-葡萄糖苷酶的活性，延緩腸道對葡萄糖和果糖的吸收，從而降低餐后高血糖。其他藥物因可引起低血糖、體質(zhì)量下降等，不宜在糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者中使用。

血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分，對于使用胰島素強(qiáng)化治療方案的患者，應(yīng)在三餐前和餐后、睡前進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(SMBG)，并根據(jù)SMBG結(jié)果調(diào)整胰島素用量；對應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素治療者，監(jiān)測空腹血糖并據(jù)此調(diào)整睡前胰島素劑量；對應(yīng)用餐時胰島素治療者，監(jiān)測餐后或餐前血糖，據(jù)餐后血糖和下一餐前血糖檢測情況而調(diào)整上一餐前胰島素劑量；對應(yīng)用預(yù)混胰島素治療者，監(jiān)測空腹+晚餐前血糖，據(jù)空腹血糖檢測情況調(diào)整晚餐前胰島素劑量，據(jù)晚餐前血糖檢測情況調(diào)整早餐前胰島素劑量；對于使用口服降糖藥治療的患者，每周監(jiān)測2～4次空腹或餐后血糖，或在就診前一周內(nèi)連續(xù)監(jiān)測3 d，每天監(jiān)測7個時間點的血糖。如果空腹血糖達(dá)標(biāo)后，注意監(jiān)測餐后血糖以優(yōu)化治療方案。

5.糖尿病并發(fā)結(jié)核病的抗結(jié)核藥物治療：一些新方案研究正在全球進(jìn)行試驗，有望縮短敏感結(jié)核病的療程。耐多藥結(jié)核病的治療方案也在優(yōu)化中，標(biāo)準(zhǔn)短程9～12個月的耐多藥結(jié)核病化療方案被WHO推薦。

糖尿病并發(fā)結(jié)核病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

對糖尿病并發(fā)結(jié)核病開展基礎(chǔ)研究，包括發(fā)病機(jī)制的探討、易感人群的篩選，以及研究開發(fā)新型診斷技術(shù)、新型藥物并轉(zhuǎn)化至臨床，借助信息化及大數(shù)據(jù)，將有助于遏制糖尿病并發(fā)結(jié)核病。

1.篩選糖尿病并發(fā)結(jié)核病的易感基因：感染結(jié)核分枝桿菌的人群只有5%～10%可能會發(fā)展為帶有癥狀的結(jié)核病患者，在同地區(qū)接觸密切的人群中不同家族表現(xiàn)了不同的結(jié)核發(fā)病情況，這提示易感基因與糖尿病并發(fā)結(jié)核病相關(guān)。人白細(xì)胞抗原(HLA)在結(jié)核病的發(fā)病中可能起重要作用。糖尿病患者肺泡巨噬細(xì)胞HLA-Ⅱ類抗原mRNA的表達(dá)降低，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞HLA-Ⅱ類抗原表達(dá)減少，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞識別和遞呈能力下降可能是引起糖尿病患者易感肺結(jié)核的又一原因[11]。HALA2、HALB15、HLA-DR3和HLA-DR6與1型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的病情預(yù)后有較強(qiáng)的關(guān)系[12]。通過對HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ標(biāo)記分布的研究顯示，1型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核是單患肺結(jié)核和單患1型糖尿病的中間類型[13]。HLA-DRB1*09基因可能是2型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的易感基因；DQB1*05基因可能是2型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的保護(hù)基因[14]。CC趨化因子配體1(CCL1)的rs159291基因位點的AA基因型是2型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核(T2DM-PTB)的易感基因型[15]，對易感基因的研究不僅有助于發(fā)現(xiàn)5%～10%的易感人群，而且可以進(jìn)行藥物基因組學(xué)研究，有助于開展個性化、精準(zhǔn)化治療。

2.研究糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者的免疫功能：一些病原體微生物有結(jié)構(gòu)恒定而且進(jìn)化保守的分子結(jié)構(gòu)，被稱之為病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁屬于結(jié)構(gòu)相對恒定而且進(jìn)化保守的分子結(jié)構(gòu)，是病原體相關(guān)分子模式[16]。Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)是模式識別受體之一[17]，TLRs識別病原體PAMPs來啟動天然免疫防御系統(tǒng)。當(dāng)結(jié)核分枝桿菌入侵機(jī)體后是TLRs與外界病原體PAMPs結(jié)構(gòu)相互作用后，信號通路激活了髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)，隨后一系列的反應(yīng)使轉(zhuǎn)錄因子如核因子(nuclear factor κB，NF-κB)的激活和核轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致了基因的轉(zhuǎn)錄，并產(chǎn)生更多的炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞子因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、IL-12和IL-6等，大多數(shù)炎癥因子又可以參與正反饋激活更多的炎癥因子，在其通路相關(guān)因子協(xié)助下，最終可以促使巨噬細(xì)胞吞噬和殺滅結(jié)核分枝桿菌及其他病原體[18-19]。

2型糖尿病被公認(rèn)為臨床慢性炎癥狀態(tài)TLR可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胰島素抵抗，同時通路下游炎癥細(xì)胞因子失衡可以導(dǎo)致炎癥狀態(tài)加重，使得胰島素分泌失衡，導(dǎo)致葡萄糖耐量受損[20]，同時也加速了2型糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[21-22]。在單純糖尿病時期炎癥細(xì)胞因子的嚴(yán)重失衡，使得機(jī)體更易感染結(jié)核分枝桿菌。炎癥細(xì)胞因子，如IL-12、CCL1、TLR4及CD14等水平的改變已經(jīng)證實和單獨患糖尿病有關(guān)[23]。2型糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者血清中TLR4和CD14水平明顯低于單純2型糖尿病患者[8]。特別是糖尿病患者血糖增高有利于結(jié)核分枝桿菌的生長、繁殖并使巨噬細(xì)胞吞噬功能下降，使淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生變化(CD4+減少、CD8+增加、CD4+/CD8+降低)，輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)l/Th2比例失衡、白細(xì)胞功能降低(中性粒細(xì)胞趨化性和氧化殺菌力降低)、免疫細(xì)胞因子的變化[早期分泌性抗原靶-6(ESAT-6)、IL12和干擾素(interferon，IFN)-7減少]等[9]。糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者肺泡巨噬細(xì)胞活性降低且過氧化氫生成減少，粒細(xì)胞的黏附能力降低，與此同時，糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者外周血和支氣管灌洗液中自然殺傷性T淋巴細(xì)胞顯著低于單純肺結(jié)核患者[10]。

3.開發(fā)新型診斷技術(shù)并應(yīng)用于臨床：近幾年陸續(xù)開發(fā)研制了一些快速分子診斷技術(shù)并得到WHO的推薦，有望替代傳統(tǒng)診斷方法。GeneXpert MTB/RIF可在105 min內(nèi)診斷結(jié)核病和RFP耐藥結(jié)核病，第一代分子線性探針可在24～48 h內(nèi)檢測診斷耐多藥結(jié)核病，第二代分子線性探針可診斷廣泛耐藥結(jié)核病，環(huán)介導(dǎo)等溫擴(kuò)增技術(shù)可特異診斷結(jié)核病，尿液側(cè)向?qū)游鲋⒗事毒厶菣z測可用于HIV陽性患者結(jié)核病的輔助診斷。此外，介入診斷技術(shù)與分子病理相結(jié)合也取得較大進(jìn)展。未來，隨著新型診斷技術(shù)的進(jìn)一步研究與開發(fā)，并轉(zhuǎn)化到臨床進(jìn)行廣泛應(yīng)用，定會取代傳統(tǒng)診斷技術(shù)，進(jìn)一步提高結(jié)核病的診斷率與準(zhǔn)確率。

4.信息化與大數(shù)據(jù)助力臨床管理與預(yù)防：目前結(jié)核病的診斷中，僅30%通過檢測確診，其余70%患者是臨床醫(yī)生根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果結(jié)合臨床經(jīng)驗診斷的。影像學(xué)檢查是診斷結(jié)核病的重要工具，但在基層醫(yī)院，臨床經(jīng)驗的缺乏也會影響診斷的正確率。研制以大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的智能化工具，可自動識別患者的影像學(xué)檢查資料，提供輔助診斷供臨床醫(yī)生參考。隨著電子病歷等信息化技術(shù)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)得到有效的利用，可助力臨床管理和預(yù)防結(jié)核病。

綜上所述，糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者的血糖難以控制，病程發(fā)展迅速，治療周期長，耐藥發(fā)生率高。我們一方面要重視糖尿病并發(fā)結(jié)核病的診斷治療及相關(guān)問題處理，另一方面更應(yīng)重視糖尿病并發(fā)結(jié)核病的預(yù)防與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。及時準(zhǔn)確的診斷、合理有效的治療是有效控制糖尿病并發(fā)結(jié)核病的關(guān)鍵；早期發(fā)現(xiàn)傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)易感人群是預(yù)防糖尿病并發(fā)結(jié)核病的關(guān)鍵。深入開展基礎(chǔ)研究，包括糖尿病并發(fā)結(jié)核病發(fā)病機(jī)制的探討、易感人群的篩選，研究開發(fā)新型診斷技術(shù)、新型藥物并轉(zhuǎn)化至臨床應(yīng)用，借助信息化及大數(shù)據(jù)，將有助于遏制糖尿病并發(fā)結(jié)核病的蔓延與傳播，并最終得以完全控制。

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2017-11-12)

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.002

150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院糖尿病醫(yī)院(李強(qiáng))；黑龍江省傳染病防治院[劉玉琴、李雨澤(為哈爾濱醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)博士后科研流動站在研博士后)]

李強(qiáng)，Email：qiangli26@126.com；劉玉琴，Email：liuyuqin_ssy@163.com