同時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核和抗丙型肝炎治療一例

李雙初 郭玉霞 程芝 王俊 陳紅璋 李珊

·病例報(bào)告·

同時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核和抗丙型肝炎治療一例

李雙初 郭玉霞 程芝 王俊 陳紅璋 李珊

我國人群丙型肝炎(簡稱“丙肝”)病毒感染率為1%～3%，感染者約3000萬例[1]。臨床上，肺結(jié)核并發(fā)丙肝比較常見，考慮到二者同時(shí)治療可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般需要先單獨(dú)治療結(jié)核病。丙肝是藥物性肝損傷的重要危險(xiǎn)因素[2]，為減輕藥物性肝損傷，單獨(dú)治療結(jié)核病時(shí)多以Sm-INH-EMB-Lfx方案(Sm：鏈霉素，INH：異煙肼，EMB：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星)進(jìn)行化療[3]。對(duì)于抗結(jié)核和抗丙肝病毒同時(shí)治療是否可行，是否可以減輕丙肝病毒對(duì)肝功能的影響，能否應(yīng)用抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案，以及會(huì)出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)與如何處理，一直是結(jié)核科醫(yī)生關(guān)心的重要問題。湖北省孝感市結(jié)核病防治所2015年采取抗結(jié)核和抗丙肝病毒同時(shí)治療的方案，治療了1例肺結(jié)核并發(fā)丙肝患者，取得了良好效果?，F(xiàn)予以報(bào)告，并對(duì)上述問題進(jìn)行探討。

臨床資料

患者，女，50歲，教師。年度體檢肝功能異常10余年，檢查未患乙型肝炎(簡稱“乙肝”)，因患有慢性淺表性胃炎，長期服用三九胃泰、雷尼替丁等，認(rèn)為肝功能異常系胃藥所致，故未進(jìn)一步檢查和治療。2015年1月8日因再一次體檢肝功能仍然異常，就診于孝感市中心醫(yī)院，查丙肝病毒核糖核酸(HCV-RNA)陽性，診斷為丙肝。1月10日開始，患者以聚乙二醇化干擾素α-2a(PEG-IFN-α-2a)，1支/次(180 μg)，1次/周，進(jìn)行皮下注射，聯(lián)合口服利巴韋林0.3 g/次，3次/d，進(jìn)行抗病毒治療；口服肌苷0.4 g/次和葡醛內(nèi)酯0.2 g/次，均3次/d，進(jìn)行保肝治療。2月14日復(fù)診于孝感市中心醫(yī)院，血常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白均明顯降低，血小板正常?？紤]藥物性貧血和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，停用利巴韋林，以重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)進(jìn)行對(duì)癥治療。2月15日開始出現(xiàn)痰中帶血，伴有低熱、盜汗，于2月20日來孝感市結(jié)核病防治所就診。

既往史：否認(rèn)心臟病、高血壓、糖尿病、結(jié)核病病史。配偶曾罹患肺結(jié)核。患者1991年因十二指腸球部潰瘍輸血，后經(jīng)治療十二指腸球部潰瘍愈合。目前，患有慢性淺表性胃炎?；颊邔?duì)青霉素過敏，服Lfx會(huì)出現(xiàn)失眠。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，體質(zhì)量45 kg，神志清醒，貧血容貌，皮膚及鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心、肺、腹部、四肢無異常。

2015年1月3—10日，患者在孝感市中心醫(yī)院進(jìn)行檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞3.88×109/L、紅細(xì)胞4.89×1012/L、血紅蛋白103 g/L、血小板163×109/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)114 U/L(正常值0～45 U/L)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)77 U/L(正常值0～45 U/L)、血清總膽紅素30.6 μmol/L(正常值1.7～28.0 μmol/L)、結(jié)合膽紅素13.7 μmol/L(正常值0～10.0 μmol/L)、非結(jié)合膽紅素16.9 μmol/L(正常值1～18.0 μmol/L)。乙肝三抗：HBsAb陽性，HBsAg、HBeAb、HBeAg、HBcAb均為陰性；甲型肝炎、戊型肝炎抗體均為陰性。抗-HCV IgG陽性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml(正常值<2.5×102IU/ml)。彩色超聲檢查顯示，肝臟實(shí)質(zhì)光點(diǎn)稍增多，脾厚3.9 cm(正常值3～4 cm)。

2015年1月24日孝感市中心醫(yī)院復(fù)查：患者抗病毒和保肝治療2周后，肝功能恢復(fù)正常。2月14日血常規(guī)：白細(xì)胞2.54×109/L、紅細(xì)胞3.33×1012/L、血紅蛋白69 g/L、血小板125×109/L。

2015年2月20—23日，孝感市結(jié)核病防治所檢查：CT掃描顯示左肺上葉尖后段斑片狀、小結(jié)節(jié)狀邊緣模糊影。PPD皮膚試驗(yàn)硬結(jié)平均直徑21 mm，痰涂片抗酸桿菌(+)3次。痰標(biāo)本基因芯片菌種鑒定為：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群。痰標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌耐藥性基因檢測(cè)為：利福平(RFP)rpoB野生型，被檢者標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)與RFP耐藥相關(guān)的基因突變；INHkatG野生型和inhA野生型，被檢者標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)與INH耐藥相關(guān)的基因突變，提示該菌株極可能對(duì)RFP和INH均敏感。

診斷為：(1)丙肝；(2)藥物性貧血；(3)藥物性白細(xì)胞減少；(4)繼發(fā)性肺結(jié)核，左上，涂陽，初治，痰血；(5)慢性淺表性胃炎。

2015年2月23日開始在孝感市結(jié)核病防治所門診治療：(1)安絡(luò)血10 mg/次，3次/d，口服止血。(2)以2 EMB-INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化療(Rft：利福噴??；PZA：吡嗪酰胺)。EMB：0.75 g/次，1次/d；INH：0.3 g/次，1次/d；Rft：0.45 g/次，2次/周；PZA：0.5 g/次，2次/d，1～2周后復(fù)查肝功能若正常，加至0.5 g/次，3次/d。均為口服。(3)繼續(xù)采用肌苷和葡醛內(nèi)酯保肝治療。(4)繼續(xù)進(jìn)行PEG-IFN-α-2a抗病毒治療，總療程為48周。(5)用rhG-CSF升白細(xì)胞治療，100 μg，1次/周，皮下注射，酌情增減。(6)用rHuEPO升紅細(xì)胞治療，3000 IU，1次/d，每隔2周連續(xù)7 d皮下注射，酌情增減。

2015年3月9日，因患者對(duì)EMB過敏，本所將化療方案調(diào)整為Sm-INH-Rft-PZA。Sm 0.75 g/次，1次/d，肌內(nèi)注射；PZA加至0.5 g/次，3次/d。4月9日訴出現(xiàn)頭發(fā)、腋毛和陰毛脫落。4月18日，查血小板為55×109/L，以重組人白細(xì)胞介素11(rhIL-11)升血小板治療，1.5 mg/次，1次/d，皮下注射7 d。4月25日查血小板升高至73×109/L，痰涂片抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)。5月8日，因患者對(duì)Sm過敏，方案調(diào)整為INH-Rft-PZA。6月10日停用PZA。10月18日，痰涂片抗酸桿菌陰性；CT掃描示肺部病灶大部分吸收，邊緣清晰，停用INH、Rft和保肝藥。累計(jì)化療7個(gè)月，其中，EMB服用6 d，Sm注射53 d，PZA服用92 d，INH和Rft服用215 d，實(shí)際化療方案可歸納為2 EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft，肺結(jié)核治愈?；熯^程中，復(fù)查肝功能始終正常。

2015年10月29日患者復(fù)診于我所，訴雙下肢皮膚散在出血點(diǎn)。血常規(guī)：白細(xì)胞1.78×109/L、紅細(xì)胞4.16×1012/L、血紅蛋白79 g/L、血小板25×109/L?？紤]血小板減少性紫癜，給予安絡(luò)血7 d、rhG-CSF 3 d、rhIL-11 7 d治療，10月 31日暫停1支PEG-IFN-α-2a(180 μg)。11月6日患者來我所復(fù)查，血常規(guī)：白細(xì)胞1.98×109/L、紅細(xì)胞3.86×1012/L、血紅蛋白73 g/L、血小板76×109/L，彩色超聲示脾厚4.5 cm?？紤]溶血性脾臟腫大，脾亢可能。請(qǐng)孝感市中心醫(yī)院專家會(huì)診：建議行脾臟切除術(shù)。因患者拒絕手術(shù)，11月7日恢復(fù)抗病毒治療。12月12日注射第48支PEG-IFN-α-2a后，完成了預(yù)定抗病毒療程。療程中每3個(gè)月復(fù)查1次HCV-RNA，均為陰性。至此，丙肝治愈，依照患者要求停用所有藥物。

2016年3月21日患者來我所復(fù)查，血常規(guī)恢復(fù)正常。6月22日復(fù)查，毛發(fā)恢復(fù)正常。8月6日彩色超聲檢查顯示脾厚4.0 cm。2017年3月16日復(fù)查，HCV-RNA和痰涂片抗酸桿菌持續(xù)陰性，CT掃描顯示肺部病灶無復(fù)發(fā)。

討 論

肺結(jié)核并發(fā)丙肝，以Sm-INH-EMB-Lfx方案單獨(dú)治療肺結(jié)核時(shí)，存在2個(gè)問題：(1)仍然有部分患者因肝功能異常而不能堅(jiān)持化療。石宏偉[4]報(bào)告了1例肺結(jié)核并發(fā)丙肝患者，因?yàn)閾?dān)心干擾素可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)而未進(jìn)行抗病毒治療，以INH-EMB-Lfx方案化療，ALT波動(dòng)在80～220 U/L之間，最終患者未能堅(jiān)持化療，肺結(jié)核未治愈。這種情況在臨床上比較常見。(2)一線標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案中的INH+RFP+PZA是保證治療療效的核心藥物，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)殺滅結(jié)核分枝桿菌能起到關(guān)鍵性的作用[5]，缺少RFP和PZA將會(huì)影響化療效果。

抗-HCV IgM和(或)IgG陽性，HCV-RNA陽性，可診斷為丙肝；丙肝抗病毒治療適應(yīng)證為HCV-RNA陽性，符合適應(yīng)證者應(yīng)盡可能進(jìn)行抗病毒治療；治療方案：PEG-IFN-α-2a每次180 μg，1次/周，聯(lián)合利巴韋林可提高療效，基本療程為48周[6]。本例患者治療前抗-HCV IgG為陽性，HCV-RNA 5 440 000 IU/ml，符合丙肝診斷和抗病毒治療原則?；颊呖共《静⒈８沃委?周后肝功能恢復(fù)正常，抗病毒治療1個(gè)月后診斷為涂陽肺結(jié)核，筆者得以對(duì)兩病同時(shí)治療，并進(jìn)行持續(xù)觀察。

考慮到Rft是利福霉素類藥物的衍生物，其抗結(jié)核分枝桿菌活性比RFP強(qiáng)[7]，而對(duì)肝功能影響比RFP小[8]，故決定用Rft替換RFP?；颊咭? EMB(Sm)-INH-Rft-PZA/1INH-Rft-PZA/4 INH-Rft方案化療，肺結(jié)核治愈；服用利巴韋林 35 d，注射PEG-IFN-α-2a 48支，丙肝治愈。觀察至2017年3月，兩病均未復(fù)發(fā)。從中獲得的經(jīng)驗(yàn)是：(1)結(jié)核病并發(fā)丙肝，同時(shí)抗結(jié)核和抗病毒治療是可行的。(2)具體做法是：以PEG-IFN-α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒，并行保肝治療，待肝功能恢復(fù)后再使用含INH-Rft-PZA的化療方案。(3)有效抑制丙肝病毒復(fù)制能減輕或者消除丙肝病毒對(duì)肝功能的影響，因而用含INH-Rft-PZA化療方案時(shí)全療程肝功能保持正常，保證了化療效果。(4)主要不良反應(yīng)有溶血、過敏、骨髓抑制、毛發(fā)脫落、脾臟腫大。(5)溶血和骨髓抑制表現(xiàn)為血紅蛋白降低和紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)減少，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生血小板減少性紫癜，停用利巴韋林，以rHuEPO、rhG-CSF、rhIL-11對(duì)癥處理可維持抗結(jié)核和抗病毒治療。(6)停PEG-IFN-α-2a后，血常規(guī)、毛發(fā)、脾臟分別于3個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月恢復(fù)到治療前的水平。(7)須做好患者及家屬宣傳教育工作，加強(qiáng)患者用藥管理，密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)處理藥物不良反應(yīng)。

通過對(duì)本例患者的治療，筆者認(rèn)為，對(duì)于結(jié)核病并發(fā)丙肝的患者，單獨(dú)治療結(jié)核病時(shí)，從服用抗結(jié)核藥物開始，就要不斷地對(duì)化療方案、肝功能和化療效果進(jìn)行綜合評(píng)估。若肝功能不影響有效化療方案的使用，則可先治愈結(jié)核病，再治療丙肝；若因肝功能異常影響有效化療方案的使用，進(jìn)而可能影響化療效果，則應(yīng)同時(shí)進(jìn)行抗丙肝病毒治療。通過抗丙肝病毒和保肝治療，待肝功能恢復(fù)正常后，可采用含INH-Rft-PZA的方案進(jìn)行抗結(jié)核治療。

由于藥物不良反應(yīng)因人而異，抗結(jié)核與抗丙肝病毒同時(shí)治療時(shí)，肝損傷發(fā)生率是否會(huì)增加，以及是否還會(huì)出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，尚有待積累資料進(jìn)一步研究。

[1] 李蘭娟，任紅.傳染病學(xué). 8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013: 21.

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(本文編輯：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.024

432000 湖北省孝感市結(jié)核病防治所結(jié)核科(李雙初、郭玉霞、程芝、王俊、陳紅璋)；湖北省孝感市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科(李珊)

李雙初，Email：lishuangchu@126.com

2017-05-31)

注：李雙初和郭玉霞對(duì)本文有同等貢獻(xiàn)，為并列第一作者